心血管药大样本临床试验的质量控制

1、    心血管药大样本临床试验的质量控制         大样本随机临床试验是循证医学(求证医学)的良好实践。近30年来, 国际上完成了数百项大样本心血管药物临床试验, 近十几年来, 我国也陆续开展了这方面的工作。八十年代以来, 我们先后完成了老年收缩期高血压临床试验(4 000例); 小卒中降压试验(2 000例); 急性脑卒中阿司匹林试验(20 000例); 中国心脏研究-I试验(15 000例)等大样本临床试验。在实践中我们体会到大样本临床试验质量控制的重要性

2、, 同时也积累了一些经验。心血管药物大样本随机试验要求入选病人多、参加协作单位多、投资大，其影响也大。为评估某种治疗措施的临床效果及安全性，常需要数十家、数百家协作医院共同完成成千上万例病人的临床试验，除了有高水平的设计方案外，还必须有一套科学而完整的质量保证制度。为提高大样本临床试验的质量，保证试验结果的客观性，本文简要论述心血管药大样本随机双盲对照临床试验的质量控制。质量控制是一个复杂的系统工程，本文仅从质控要点、保证盲法、资料监测、监测员职责，不合格资料处理等方面予以简述。一、质控要点1. 设计高水平的研究方案，目的明确，方法科学，指标过硬（死亡、心肌梗塞、脑卒中事件等）。不宜过多的实验

3、室次要指标检查。2. 编制工作手册，详细说明试验步骤、方法要求；印制易被广大基层医生掌握和填写的研究表格。3. 制造形状、外观、包装、味道相似的试验药品及对照物（双盲法时），由协作中心统一进行药物编号。4. 协作中心要控制随机，采用电话或传真，也可用密闭信封系统或其它科学的随机方法。5. 召开协作会，培训主要研究者和协调员，宣讲方案、明确要求、签订协议、落实任务。6. 健全协作组织，协作中心要专人负责，组织协调整体试验。各协作医院建立由主管领导、科室负责人和协调员组成的协作小组。7. 独立的资料监测委员会定期监测分析资料；独立的终点事件委员会对终点事件再评估。8. 协调员定期到各协作医院检查指

4、导工作。监测员（监视员）定期监测、检查有关研究资料。9. 协作中心专人处理资料，发现疑问，及时反馈、及时解决。10. 定期公布试验进度及主要存在问题，提出解决问题办法。二、保证盲法采取措施保证试验盲法是质控的主要环节。以双盲对照试验为例，双盲法即试验药品及其对照药品采取严格的保密措施，使临床研究人员和受试者都不知道或无法识别试验药品或对照药品。具体做法是，由临床药理人员或另一组研究人员按随机号码从事药物编号，把试验药品（真药）放在甲号房，对照药品（常用安慰剂）放在乙号房，这两种药品的形状、外观、包装、味道均一样或相似。分别进行药物编号，然后按序号把试验药（甲号房间）与对照药品（乙号房间）的编号

5、药品排列成组，一般每10例（份）为一组，每几十例为一箱。随机号码（或药物号码）由临床药理人员或专人保存。为了工作需要，独立的资料监测委员会和临床试验安全人员（紧急处理不良反应事件）可以获得随机号码。为保证试验的公正性，试验领导委员会、伦理委员会、资料监测委员会、终点事件评估委员会均各自独立，委员会主任分别由4人担任，相互配合、相互制约。资料监测委员会要定期监测资料，不参与试验的随机、治疗等工作；终点评估委员会也不参与随机和治疗等工作，仅对终点事件进行再评估。三、定期监测分析资料大样本临床试验应定期监测分析资料，监测间期以试验期长短而定，或以终点事件累积数而定。监测分析主要内容有：(1)总体数据

6、分析：了解试验中的共性问题，如事件频率、某些数据的变化趋势、试验进度、病人基础临床特征等。(2)不良反应事件：了解试验药可能发生的不良事件，尤其是严重不良事件（如死亡率有增加趋势，则报告领导委员会，领导委员会决定是否中止试验）。(3)局部数据分析：如抗高血压试验中发现某协作单位治疗组与安慰剂组间血压差别较前一次明显减少，未达到预期值，则需帮助该协作单位查明原因（病人顺从性差等），及时采取有效措施。又如心肌梗塞试验，发现某单位心源性休克发生率高于总体均值数倍，则要找出原因：是否与诊断标准不严、用了大量影响血压或心功能的药物、入选病人病情较重等因素有关。(4)其它。四、监测员职责履行监测员（监视员

7、、监察员、monitor）职责，也是临床试验质控的重要部分。监测的目的有二个: 第一是保证试验按照方案的要求执行和获得高质量的资料；第二保证试验的科学性和道德性。监测员应是受过训练的有一定临床试验经验的医生担任，可以是心血管专家、临床药理人员，也可是药厂聘任的医药人员。监测员定期到各协作单位检查临床试验。检查（监视、考察）的主要内容如下：1.填写监测总表：要了解并在监测总表中记录该协作单位主要研究人员和工作人员的科研能力和业务水平；工作人员对设计方案理解和掌握程度；诊室面积、必要的仪器及设备条件；试验病例记录夹；试验药物的保存。2.实地考查：亲眼考察研究用诊室、仪器、资料柜、药品柜。亲自计数病

8、例夹数、试验药品包装数、剩余药片数。亲眼看到病人知情同意书。3.抽查填写病例表：每次抽查5%10%，总抽查率不少于20%。抽查内容包括病人姓名、中心号、治疗号、诊断依据、检查化验数据、随访记录等。诊断依据指入选某种疾病病人的原始诊断资料。4.填写终点事件核查表：对试验中发生的终点事件（如死亡、心肌梗塞、脑卒中）均应填写终点事件核查表，内容包括病人姓名、中心号、治疗号、事件发生日期、事件诊断的依据等。要亲眼看到事件的证据资料或复印件。如死亡者应有死亡证明书、死亡记录（抢救记录、现场死亡记录）；脑卒中病人应看到临床记录（出院小结）和CT或MRI报告；急性心肌梗塞患者应看到临床记录（出院小结）、心电

9、及心肌酶报告。5.填写病人确认表：对全部入选病人均须确认，一般以原始病历（多用住院病历）的病历号为据，对未住院的受试者可用门诊病历及其它有效证据为凭。6.了解不良反应：认真了解试验药品可能的不良反应，尤其是严重事件应作详细调查，并向协作中心及监测委员会如实报告。7.了解试验情况: 了解是否按方案要求进行试验, 病人来源, 试验进度, 存在问题, 提出改进建议。五、不合格资料的处理不合格资料可分为三大类：第一类是资料不完整（漏填项目），第二类是资料填写错误，第三类是虚假资料。1.对填写不完整的资料，应及时将漏填项目注明、复印件返回原单位，请研究人员补充填写。补充后资料完整或次要项目无法补充的资料

10、可以录用，对重要项目无法补填的资料（如病人存活与死亡不详）应予以剔除。2.对填写错误的资料，复印件及时返回原单位，请研究人员核实，确实填写错误的，予以改正。如男误写为女，出生日期误写为随访日期，血钾4.2 mmol/L误写为42 mmol/L等，改正后资料可录用。3.虚假（fraud）资料的表现形式及处理：随意修改研究数据；删除资料,如隐瞒不良反应；假造资料，如虚填研究数据。虚假资料的主要表现形式：虚构病例资料，或从一组移到另一组；入选病人的病史与入选标准不符；严重事件没有证据材料；无化验报告单，或虽有化验报告单但与病例记录不符；涂改数据；隐瞒不良事件，不上报；研究材料或药品未按规定使用或消耗

11、；研究记录数值“特别”一致；某项数据重复性“特别”高，如数十人的第一次与第二次血压重复值“特别”高，第一次数120/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，第二次也是120/80 mm Hg;找不到临床医疗记录等。对由于责任心不强而造成虚假资料程度较轻者，予以批评教育，提高科研职业道德，限期改正。研究资料是否录用，由试验领导委员会和伦理委员会讨论决定。对蓄意造假者，宣布其研究资料作废，并通报有关部门。欧洲国家对造假者要列入“黑名单”，停止从事临床试验工作。循证医学要求医生对病人的诊断与治疗应以科学研究的证据为指导原则, 而科学研究的证据则来源于大样本随机化的临床试验及同类研究的

12、合理的汇总分析。因此, 加强大样本临床试验的质量控制是十分重要的。为了提高临床试验的质量和水平，国际组织WHO及许多发达国家如美国、欧共体均在推行GCP（Good Clinical Practice）即临床试验规范标准。中国也开始试行药品临床试验管理规范,为开展大样本临床试验奠定了基础。大样本随机化的临床试验应执行合理的科学的规范，这样才能真正保证大样本临床试验的质量。 作者单位：100037 中国医学科学院阜外心血管病医院、心血管病研究所参考文献1Jadad AR, Moore RA, Carroll D, et al. Assessing the quality of report of

13、randomized clinical trial: Is blinding necessary? Control Clin Trials, 1996,17:1-5.2Begg C, Cho M, Eastwood S, et al. Improving the quality of reporting of randomized controlled trials. JAMA, 1996,276:637-642.3Schwarz JA. Detection, handling and prevention of fraud in clinical studies in Europe. Drug Made Germany, 1997,40:8-11.4PROGRESS Management Committee, Blood Pressure lowering for secondary prevention,of stroke rationale and designate and de