制药企业新厂头孢仓库设计参考意见分享

1、真诚为您提供优质参考资料，若有不当之处，请指正。新厂头孢仓库设计建议1. CGMP是否要求头孢类生产厂房独立？（1） CGMP规定独立的厂房是什么意思？厂房必须完全独立吗？在安装有独立的空气过滤系统的情况下，楼层之间采取物理隔离可以吗？CGMP 法规 21 CFR 211.42(d) and 211.46(d)要求青霉素与非青霉素产品在加工中独立。 相关的讨论观点“青霉素产品操作的隔离可以通过将两个操作完全分开而达到”，“并不需要独立的厂房”。这样，可以设计成“建筑物中之建筑物”，也就是说，两个建筑是没有必要的。然而，操作上必须完全隔离，也就是说，每一个方面都应完全隔离。充足的隔离应当包括：物

2、理上的屏障及通风系统的隔离。青霉素厂房的人员及设备不应进入非青霉素的厂房。这些需要建立良好的书面程序并进行控制。这种隔离应进行审计，程序应经验证，如果需要还应进行监测。然而，即使在隔离状态下，如果存在任何被污染的可能，非青霉素产品应该经过检验。一个可能污染的例子可能是人员及设备的不充分控制。Section 211.176要求如果存在青霉素产品暴露的可能，非青霉素产品应经检查，以追踪是否存在青霉素，如果检测到青霉素产品的残留，产品不应销售。（2） 在同一个厂房里生产青霉素和非青霉素产品，在有足够清洁的前提下，可接受吗？不，不可接受。涉及到的法规条款是“很重要的一点需要指明：青霉素与非青霉素之间的

3、隔离，绝对需要完全独立的空调系统”。类比以上CGMP对青霉素类药品生产厂房要求我们建议：头孢类药品生产厂房与非头孢药品厂房的独立，可以设计为“建筑物中的建筑物”，但通过足够的物理隔绝，必须采用独立的空调系统，操作上必须完全隔离，包括涉及到的所有人流、物流、设备，才能达到CGMP要求。2. 头孢原料药的过敏性与其它物料造成的交叉污染如何处理？头孢成品仓库是否也要独立？CGMP只对头孢与非头孢类药品得生产、加工、包装需隔离有明确规定，而对头孢原料仓库和成品仓库是否隔离没有明确书面文件，我们希望通过分析以往FDA对头孢类药品生产企业的监管来获取一些头孢仓库建设的指导性建议。以下是FDA对个别药企不符

4、合CGMP规定而发出的警告信中涉及到头孢（或青霉素）类药品生产的相关内容：警告信一：你们对因可能存在青霉素、头孢菌素或青霉烯类残留而引起的非青霉素类药品（APIs和成品制剂）的交叉污染的预防措施和监控程序不够充分，详细说明如下：1.预防监控程序没有包括非青霉烯类药品生产区的青霉烯类（亚胺培南）-内酰胺残留监控（表面取样、检验）。2.在注射用无菌青霉烯类生产区和多数头孢类成品生产区没有执行青霉素类-内酰胺表面残留监控（取样、检验）。3.在生产各种非-内酰胺类成品药物的一般生产区和注射用无菌青霉烯类药物生产区没有监控头孢类成分的表面残留。4.没有用来反映青霉素或头孢类生产区的物料、文件和样品容器搬

5、运到其他区域前清洁的文件记录。5.没有建立专用于清洁净化的书面规程。6.预防控制程序没有包含发现-内酰胺残留偶然超过设定的干预水平时应采取的校正措施警告信二：-内酰胺（残留）预防控制系统如要预防像青霉素、头孢菌素类和青霉烯类这些-内酰胺类抗生素的残留，只是中间控制是不够的，详细说明如下：1不能为非青霉素-内酰胺类产品的生产和加工充分地建立分开或确定地区，以防止产品防止污染或混淆。与青霉素的制造，加工，包装的相关运营不能完全与非青霉素产品分开。A. 考察期间，我们的调查人员观察到了预防方法关于人员、设备和材料的操作和移动方面的不足，如下：1QC人员在-内酰胺类（青霉素、头孢菌素类和青霉烯类）和非

6、青霉素-内酰胺类产品制造块之间，自由移动收集样本和从事其他活动（例如：记录）2-内酰胺类（青霉素、头孢菌素类和青霉烯类）的批成品和控制记录，是从他们各自的制造块移动，穿过园区到达仓库。3在-内酰胺类API仓库（青霉素、头孢菌素类），调度和工作人员在制造区自由移动。4发现在头孢菌素类API发药区的工作人员的工作服上有粉末，这是他们与散装物料袋的外表面直接接触的缘故，之后这些粉末可被带到进入非青霉素类区域的运输设备上。5在制造园区，用来转运青霉素类和非青霉素类物料到各自制造块的操作员和运输设备（叉车），与在园区自由移动的其他人员交际甚密。在其他有关文件中FDA曾指出，由于在交叉污染方面取样及检测方

7、法验证的困难性，且目前对青霉素或头孢残留的检测限没有明确规定，除非有足够的隔离，至今为止不知道在同一个厂房内怎么做才能更充分。CGMP 21 CFR 211.176指明：依据特定的检测被污染产品中的程序检测，如果在非青霉素产品中发现任何水平的青霉素污染，则此产品不能销售。也就是说任何可检查水平都是不可接受的。总结以上案例，我们建议头孢原料仓和成品仓应保证充分的隔离以将产生交叉污染的机率降到最低。（1） 头孢原料药由于其过敏性，存在与其他非头孢类物料交叉污染的可能，故头孢原料接收和运输的人流、物流、设备应独立，头孢原料仓库应独立设置。（2） 头孢成品表面由于可能残留有药粉，所以成品仓也应做到独立，以保证足够的隔离，防止交叉污染的发生。（3） 以上两条中的“独立”指CGMP对于厂房独立的要求，即“并不需要独立的厂房”，可以在总仓库中设置独立专区，但经过充分物理隔离实现的独立，必须经审计和充分的程序验证，并进行监测。3. 新建的头孢车间收发物料与仓库的建设如何衔接更方便？仓库如何设计会与车间的收发物料比较通畅？建议：在考虑衔接方便、通畅的设计同时，应侧重考虑设计如何达到前面提及的头孢