通心络稳定易损斑块

1、以岭医药集团以岭医药集团 市场部市场部主要内容主要内容斑块与心脑血管事件斑块与心脑血管事件斑块结构及易损斑块的特点斑块结构及易损斑块的特点易损斑块的防治现状及策略易损斑块的防治现状及策略通心络稳定易损斑块的研究通心络稳定易损斑块的研究动脉粥样硬化血栓形成动脉粥样硬化血栓形成* * 是全世界的主导死因是全世界的主导死因The World Heath Rrport 2001. Geneva: WHO; 2001.522419141250102030405060动脉粥样硬化血栓形成癌症感染性疾病意外死亡AIDS肺疾病死亡率死亡率 (%)*心血管疾病、缺血性心脏病和脑血管疾病心血管疾病、缺血性心脏病和

2、脑血管疾病全世界的定义是全世界的定义是WHO成员国的各区域成员国的各区域 (非洲、美洲、中东、欧洲、东南亚和西太平洋非洲、美洲、中东、欧洲、东南亚和西太平洋)动脉粥样硬化血栓形成显著缩短寿命动脉粥样硬化血栓形成显著缩短寿命数据自数据自 Framingham 心血管病研究心血管病研究AMI = 急性心肌梗塞急性心肌梗塞Peeters et al. Eur Heart J.2002,23: 458466在在60岁以上的病人，动脉粥样硬化血栓形成岁以上的病人，动脉粥样硬化血栓形成约缩短预期寿命约缩短预期寿命812年年健康健康心血管疾病史心血管疾病史AMI病史病史卒中史卒中史按平均剩余寿命按平均剩余寿

3、命60年统计年统计 (男男)02468101214161820Years-7.4 年年-8.6年年-12年年动脉粥样硬化是一个慢长形成的过程动脉粥样硬化是一个慢长形成的过程斑块破裂斑块破裂低密度脂蛋白低密度脂蛋白不稳定斑块破裂不稳定斑块破裂和血栓形成和血栓形成斑块形成斑块形成炎症炎症/氧化氧化内皮功能失调内皮功能失调不稳定斑块破裂不稳定斑块破裂和血栓形成和血栓形成第一个十年第一个十年第二个十年第二个十年第三个十年第三个十年第四个十年第四个十年Modified from Pepine, CJ, Am J Card, 1998心血管事件的时间表心血管事件的时间表斑块破裂在斑块破裂在23小时内发生小

4、时内发生血脂异常血脂异常动脉粥样硬化动脉粥样硬化斑块形成斑块形成冠心病冠心病心肌梗死心肌梗死心力衰竭心力衰竭 左室功能异常左室功能异常 左室重构左室重构Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.Everybody has athero-sclerosis, the question is who has vulnerable plaque易损斑块是易损斑块是ASAS急性心血管事件发生的急性心血管事件发生的众多链条中最薄弱的一环众多链条中最薄弱的一环Zhang C, et al. Arterioscler Thromb Vasc Bi

5、ol. 2007,27:1760-1767每个人都有动脉粥样每个人都有动脉粥样硬化，问题是谁有易硬化，问题是谁有易损斑块损斑块易损斑块易损斑块稳定斑块稳定斑块/ /易损斑块的生物学特征易损斑块的生物学特征Libby P. Circulation. 1995,91:2844-2850脂质核脂质核外膜外膜稳定斑块稳定斑块易损斑块易损斑块外膜外膜脂质核脂质核纤维帽纤维帽 脂质核脂质核 炎症凝血反应炎症凝血反应 薄薄厚厚大大小小弱弱强强心脑血管事件由多个斑块破裂引起心脑血管事件由多个斑块破裂引起1.Falk E BHJ.1983,50:127 2.Davies Thomas NEJM,1984,310

6、:137 3.Frink RJ.J Inv Card,1994,6:17350100150200471037411583211Falk(1)Davies(2)Frink(3)死亡病人死亡病人破裂斑块破裂斑块2.21.552.5稳定型心绞痛患者冠脉内常存在多个不稳定斑块Int J Cardiol. 2005 Jul 10;102(2):201-6 结论：在稳定型心绞痛患者中，约结论：在稳定型心绞痛患者中，约1/3的患者冠脉中的患者冠脉中存在存在多个易损斑块多个易损斑块。易损斑块的出现具有累积。易损斑块的出现具有累积效应，一个易损斑块的出现意味着可能会出现更效应，一个易损斑块的出现意味着可能会出现

7、更多的易损斑块。多的易损斑块。 Circulation 2004;110:928-9331/3 的稳定型心绞痛患者会发生斑块破裂235名患者：急性心梗名患者：急性心梗(AMI, n=122)和稳定型心绞痛和稳定型心绞痛(SAP, n=113)检测手段：检测手段：IVUS用用IVUS检测，稳定型心绞检测，稳定型心绞痛患者冠脉中至少一个斑痛患者冠脉中至少一个斑块破裂的发生率块破裂的发生率31Circulation 2004;110:928-933大部分大部分时间时间在在门诊门诊管理管理均均为为冠冠状动状动脉粥脉粥样样硬化性心硬化性心脏脏病病阶阶段表段表现为现为炎症的炎症的急性急性与与慢性慢性状态状

8、态慢慢性性CHDACSPC I围围 术术 期期 由于不稳定斑块的存在慢性稳定型冠心病与急性冠脉综合征经常互相转换门诊门诊病房病房易损斑块的防治策略易损斑块的防治策略要进行局部、区域以及全身治疗要进行局部、区域以及全身治疗局部部治疗可以降低短期的风险局部部治疗可以降低短期的风险全身治疗则可以延缓疾病进展及新全身治疗则可以延缓疾病进展及新发易损斑块的形成发易损斑块的形成中医中药：整体调节中医中药：整体调节易损斑块的治疗现状易损斑块的治疗现状调脂治疗：他汀类药物调脂治疗：他汀类药物抗血小板治疗：阿司匹林抗血小板治疗：阿司匹林抗炎治疗：抗炎治疗：抗氧化治疗：普罗布考抗氧化治疗：普罗布考只是针对斑块形成

9、的某一个方面只是针对斑块形成的某一个方面通心络对斑块的系统效应通心络对斑块的系统效应预防预防抑制抑制稳定稳定内皮依赖性血管舒张反应 *注：通心络干预组与高脂饮食组比较：#P0.01; 氟伐他汀组与高脂饮食组比较：*P0.05#内皮功能是临床动脉粥样硬化疾病预后的独立预测因素内皮功能是临床动脉粥样硬化疾病预后的独立预测因素 Independent predictors of coronary events by noninvasive FMDJ Am Coll Cardiol. 2003 Sep 17;42(6):1037-43. Independent predictor of cerebro

10、vascular events in thosse without CHD.Circulation. 2003 Jun 10;107(22):2805-9. 内皮功能异常的临床意义内皮功能异常的临床意义研究成果发表于研究成果发表于美国生理学杂志美国生理学杂志中药通心络剂量依赖性增强易中药通心络剂量依赖性增强易损斑块稳定性：与大剂量辛伐损斑块稳定性：与大剂量辛伐他汀治疗比较研究通心络他汀治疗比较研究通心络增强斑块稳定性增强斑块稳定性 通心络具有显著调脂作用通心络具有显著调脂作用 通心络能够降底甘油三脂、总胆固醇、低密度脂蛋白，升高高密通心络能够降底甘油三脂、总胆固醇、低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋

11、白，具有确切的调脂作用。度脂蛋白，具有确切的调脂作用。Lei zhang et al Am J Physiol,2009,12胆固醇胆固醇甘油三脂甘油三脂低密度脂蛋白低密度脂蛋白高密度脂蛋白高密度脂蛋白通心络减少斑块内巨噬细胞含量通心络减少斑块内巨噬细胞含量各组实验组腹主动脉斑块内巨噬细胞含量各组实验组腹主动脉斑块内巨噬细胞含量自然消退组自然消退组辛伐他汀组辛伐他汀组通心络组通心络组Lei zhang et al Am J Physiol,2009,12巨噬细胞巨噬细胞是导致动脉粥样硬化斑块不稳定的关键因素，斑块中巨是导致动脉粥样硬化斑块不稳定的关键因素，斑块中巨噬细胞的活化可使纤维帽崩解、软

12、化，从而使斑块趋于破裂。研噬细胞的活化可使纤维帽崩解、软化，从而使斑块趋于破裂。研究证实，通心络能够降低斑块内巨噬细胞的含量。究证实，通心络能够降低斑块内巨噬细胞的含量。注：图中褐色部分为斑块内巨噬细胞注：图中褐色部分为斑块内巨噬细胞通心络降低斑块内脂质沉积通心络降低斑块内脂质沉积通心络组通心络组自然消退组自然消退组辛伐他汀组辛伐他汀组各实验组斑块内脂质的含量各实验组斑块内脂质的含量Lei zhang et al Am J Physiol,2009,12斑块斑块主要是由大量的主要是由大量的脂质脂质沉积于动脉内膜下，逐渐增大突入管腔沉积于动脉内膜下，逐渐增大突入管腔而成。通心络能够通心降低斑块内

13、脂质的质量，从而起到稳定和而成。通心络能够通心降低斑块内脂质的质量，从而起到稳定和逆转斑块的作用。逆转斑块的作用。注：图中红色部分为斑块内的脂质成份注：图中红色部分为斑块内的脂质成份通心络降低斑面积和斑块负荷通心络降低斑面积和斑块负荷各实验组兔血管内超声各实验组兔血管内超声(IVUS)检测检测斑块负荷斑块负荷，又称，又称斑块的狭窄率斑块的狭窄率，指斑块横截面积与内弹力膜面，指斑块横截面积与内弹力膜面积的比值。积的比值。斑块负荷越少，斑块越稳定斑块负荷越少，斑块越稳定。Lei zhang et al Am J Physiol,2009,12与自然消退组相比，与自然消退组相比，* p0.01与自然

14、消退组相比，与自然消退组相比，* p0.01012345*自然消退组自然消退组通心络组通心络组 辛伐他汀组辛伐他汀组斑块面积斑块面积(mm2)00.10.20.30.40.5*自然消退组自然消退组通心络组通心络组 辛伐他汀组辛伐他汀组斑块负荷斑块负荷()通心络增加斑块纤维帽厚度通心络增加斑块纤维帽厚度各实验组腹主动脉斑块纤维帽厚度检测各实验组腹主动脉斑块纤维帽厚度检测Lei zhang et al Am J Physiol,2009,1200.10.20.30.4*自然消退组自然消退组通心络组通心络组 辛伐他汀组辛伐他汀组与自然消退组相比，与自然消退组相比，* p0.01纤维帽厚度纤维帽厚度通

15、心络通过增大纤维帽的厚度，从而增强斑块的稳定性。通心络通过增大纤维帽的厚度，从而增强斑块的稳定性。牛津斑块研究牛津斑块研究(TOPS)证实，纤维帽的厚度证实，纤维帽的厚度与与斑块的易损性呈与与斑块的易损性呈负相关，即负相关，即纤维帽越纤维帽越厚，斑块越稳定厚，斑块越稳定。通心络增加斑块内胶原含量通心络增加斑块内胶原含量各实验组斑块内胶原的含量各实验组斑块内胶原的含量通心络组通心络组自然消退组自然消退组辛伐他汀组辛伐他汀组Lei zhang et al Am J Physiol,2009,12斑块由一纤维帽所覆盖，纤维帽的抗机械强度能力越强，斑块就斑块由一纤维帽所覆盖，纤维帽的抗机械强度能力越强

16、，斑块就越稳定，而胶原是纤维帽的最主要成分，因此，越稳定，而胶原是纤维帽的最主要成分，因此，胶原是维持斑块胶原是维持斑块稳定性非常重要的因素稳定性非常重要的因素。由图可见，通心络能够增加斑块内胶原。由图可见，通心络能够增加斑块内胶原的含含。的含含。注：图中黄色部分为斑块内胶原成份注：图中黄色部分为斑块内胶原成份通心络增加斑块的声学密度通心络增加斑块的声学密度各实验组体表超声检测各实验组体表超声检测Lei zhang et al Am J Physiol,2009,12通心络能够增大斑块声学密度，起到稳定易损斑块的作用通心络能够增大斑块声学密度，起到稳定易损斑块的作用与自然消退组相比，与自然消退

17、组相比，* p0.01020406080100*自然消退组自然消退组通心络组通心络组 辛伐他汀组辛伐他汀组声学密度声学密度声学密度声学密度：一种利用物质：一种利用物质的声波性质的声波性质 (如声压、声速如声压、声速等等) 与密度变化关系来测量与密度变化关系来测量物质密度大小。物质密度大小。 声学密度的大小是反映声学密度的大小是反映斑斑块稳定与否的重要指标块稳定与否的重要指标。 通心络具有显著的抗氧化作用通心络具有显著的抗氧化作用实验组斑块内氧化低密度脂蛋白受体实验组斑块内氧化低密度脂蛋白受体(LOX-1)水平水平Lei zhang et al Am J Physiol,2009,1201020

18、30*自然消退组自然消退组 通心络组通心络组 辛伐他汀组辛伐他汀组与自然消退组相比，与自然消退组相比，* p0.01LOX-1含量含量通心络通过显著的抗氧化作用，增强斑块的稳定性。通心络通过显著的抗氧化作用，增强斑块的稳定性。LOX-1是低密度脂蛋白被是低密度脂蛋白被氧化为有害的氧化低密度脂氧化为有害的氧化低密度脂蛋白蛋白(Ox-LDL)过程当中的过程当中的重要受体。重要受体。 LOX-1含量减少，能防止含量减少，能防止低密度脂蛋白的过度氧化，低密度脂蛋白的过度氧化，保证对斑块具有稳定作用的保证对斑块具有稳定作用的低密度脂蛋白的含量。低密度脂蛋白的含量。 通心络增加斑块内通心络增加斑块内-ac

19、tin含量含量各实验组腹主动脉斑块内各实验组腹主动脉斑块内平滑肌肌动蛋白平滑肌肌动蛋白(-actin)含量含量自然消退组自然消退组辛伐他汀组辛伐他汀组通心络组通心络组Lei zhang et al Am J Physiol,2009,12注：图中褐色部分为斑块内平滑肌肌动蛋白注：图中褐色部分为斑块内平滑肌肌动蛋白平滑肌肌动蛋白平滑肌肌动蛋白(actin )是两种细胞骨架蛋白中最重要的的一种，是两种细胞骨架蛋白中最重要的的一种，actin 含量多少决定着斑块的稳定与否含量多少决定着斑块的稳定与否。由由可见，通心络明显。由由可见，通心络明显能够增加斑块内能够增加斑块内actin 的含量。的含量。通

20、心络显著抑制斑块内炎症反应通心络显著抑制斑块内炎症反应与第与第1010周相比周相比, ,* *P P0.05,0.05,* * *P P0.01.0.01.与与1616周相比周相比,#,# P P0.05,#0.05,# P P0.01.0.01.与与A A组相比组相比, ,P P0.05,0.05,P P0.01.0.01.与与E E组相比组相比,$,$ P P0.05,$0.05,$ P P0.010.01通心络抑制高敏通心络抑制高敏C C反应蛋白、单核细胞趋化因子、氧化低密度脂蛋白、可溶性细胞间粘附反应蛋白、单核细胞趋化因子、氧化低密度脂蛋白、可溶性细胞间粘附分子和血管细胞粘附分子等多种

21、炎性因子表达，通心络能够抑制斑块内炎症反应，具有明分子和血管细胞粘附分子等多种炎性因子表达，通心络能够抑制斑块内炎症反应，具有明确的抗炎作用。确的抗炎作用。Lei zhang et al Am J Physiol,2009,12通心络降低易损斑块易损指数通心络降低易损斑块易损指数各实验组腹主动脉斑块易损指数各实验组腹主动脉斑块易损指数与自然消退组相比，与自然消退组相比，*P0.01Lei zhang et al Am J Physiol,2009,1201234*自然消退自然消退组组通心络组通心络组辛伐他汀组辛伐他汀组斑块易损指斑块易损指数数通心络能够降低斑块易损指数，说明对斑块有稳定作用通心

22、络能够降低斑块易损指数，说明对斑块有稳定作用易损易损指数指数(脂质巨噬细胞脂质巨噬细胞)面积面积(平滑肌细胞胶原纤维平滑肌细胞胶原纤维)面积面积脂质、巨噬细胞脂质、巨噬细胞含量越少，斑块含量越少，斑块越稳定越稳定平滑肌细胞、胶平滑肌细胞、胶原纤维含量越多，原纤维含量越多，斑块越稳定斑块越稳定通心络降低易损斑块破裂率通心络降低易损斑块破裂率各组实验兔腹主动脉斑块破裂率各组实验兔腹主动脉斑块破裂率A A组组HEHE染色显示斑块肩部纤维帽断裂，血染色显示斑块肩部纤维帽断裂，血栓形成并突出管腔（栓形成并突出管腔（Bars=20mBars=20m）自然消退组自然消退组14.3% (11/15)辛伐他汀组

23、辛伐他汀组 7.1% (1/14)通心络组通心络组 7.7%(1/13)Lei zhang et al Am J Physiol,2009,12稳定斑块的量效关系和分子机制稳定斑块的量效关系和分子机制血清学检测血清学检测影像学检测影像学检测免疫组化免疫组化RT-PCR易损程度易损程度TC、TG LDL 、HDL 声学密度声学密度、斑块面积、斑块面积 斑块负荷斑块负荷、纤维帽厚度、纤维帽厚度 炎性因子炎性因子、 LOX-1 巨噬细胞巨噬细胞脂质沉积脂质沉积胶原含量胶原含量平滑肌肌动蛋白平滑肌肌动蛋白易损指数易损指数 、斑块破裂率、斑块破裂率调脂作用调脂作用形态结构形态结构组织构成组织构成抗炎抗氧

24、化抗炎抗氧化稳定程度稳定程度Lei zhang et al Am J Physiol,2009,12通心络稳定斑块的主要作用机制通心络稳定斑块的主要作用机制不稳定斑块不稳定斑块稳定斑块稳定斑块调脂调脂抗氧化抗氧化抗炎抗炎Lei zhang et al Am J Physiol,2009,12美国生理学杂志发表的编辑部评论美国生理学杂志发表的编辑部评论题目：传统中医药对题目：传统中医药对 现代医学的挑战！现代医学的挑战！通心络增大斑块密度稳定易损斑块通心络增大斑块密度稳定易损斑块声学密度声学密度颈动脉粥样硬化患者治疗颈动脉粥样硬化患者治疗8个月后，各型斑块的声学密度均有增大的个月后，各型斑块的声

25、学密度均有增大的趋势，说明通心络能在一定程度上改变斑块的组织学构成，增大斑块趋势，说明通心络能在一定程度上改变斑块的组织学构成，增大斑块的密度，起到稳定斑块的作用。的密度，起到稳定斑块的作用。张运张运,等等.中西医结合心脑血管病杂志中西医结合心脑血管病杂志,2005,5:269-271通心络有效抑制动脉粥样硬化斑块的发展通心络有效抑制动脉粥样硬化斑块的发展杨期东杨期东. .疑难病杂志，疑难病杂志，2007.6(5):261-263百分比百分比(%)各组疗程各组疗程6个月，随访至个月，随访至1年，通心络治疗组软斑块消退、软斑转为硬斑、年，通心络治疗组软斑块消退、软斑转为硬斑、软斑块体积减少、无变

26、化和恶化等方面显著优于常规西药治疗组，治疗软斑块体积减少、无变化和恶化等方面显著优于常规西药治疗组，治疗6个月个月1年心脑血管事件发生率，通心络较西药对照组明显降低。年心脑血管事件发生率，通心络较西药对照组明显降低。通心络的处方建议通心络的处方建议高血压、高脂血、高血糖等的高危人群的预高血压、高脂血、高血糖等的高危人群的预防，一次防，一次2粒，一日粒，一日3次次心绞痛、心梗；脑缺血、脑梗的治疗，一次心绞痛、心梗；脑缺血、脑梗的治疗，一次4粒，一日粒，一日3次，至少连用次，至少连用6个月以上个月以上心梗、脑梗出院后恢复期的治疗，一次心梗、脑梗出院后恢复期的治疗，一次3粒，粒，一日一日3次，长期坚

27、持，防止复发次，长期坚持，防止复发通心络的有效成分通心络的有效成分人参总皂甙能显著减慢心率人参总皂甙能显著减慢心率 ,提高室性心动过速阈值提高室性心动过速阈值 ,具有增强心肌耐缺氧能力的作用。具有增强心肌耐缺氧能力的作用。水蛭可治疗高脂血症水蛭可治疗高脂血症 ,有抗血栓形成和溶栓作用。有抗血栓形成和溶栓作用。蝎毒可使心肌收缩力增强蝎毒可使心肌收缩力增强 ,心率减慢。心率减慢。蜈蚣提取液加强心房肌收缩力蜈蚣提取液加强心房肌收缩力 ,有明显的降压作用。可直接扩张血管有明显的降压作用。可直接扩张血管 ,增加血管灌流量。增加血管灌流量。蝉蜕有明显的镇静作用蝉蜕有明显的镇静作用 ,有心肌有心肌 受体阻滞

28、作用受体阻滞作用 ,可减慢心率而对血压、呼吸无显著影响。可减慢心率而对血压、呼吸无显著影响。土鳖虫总生物碱有直接扩张血管作用土鳖虫总生物碱有直接扩张血管作用 ,降低左室舒张末期压力、减低心肌耗氧量降低左室舒张末期压力、减低心肌耗氧量 ,增加心脏增加心脏存活时间。抑制外源性的诱聚作用存活时间。抑制外源性的诱聚作用 ,又可抑制血小板的释放功能又可抑制血小板的释放功能 ,降低血小板的聚集降低血小板的聚集性和粘附率性和粘附率 ,可显著增加兔体内的纤溶活性可显著增加兔体内的纤溶活性 ;并有降低胆固醇并有降低胆固醇 ,升高升高作用。作用。赤芍具有抗血栓形成、抑制凝血酶和激活纤溶酶原、改变血液流变性、抗血小板聚集作赤芍具有抗血栓形成、抑制凝血酶和激活纤溶酶原、改变血液流变性、抗血小板聚集作用用 ,可能与干扰血小板能量代谢、抑制可能与干扰血小板能量代谢、抑制2的生物合成及提高血小板内含量等的生物合成及提高血小板内含量等有关。有关。小小 结结动脉粥样硬化血栓形成是全世界的主导死因动脉粥样硬化血栓形成是全世界的主导死因易损斑块是心脑血管事件链中最薄