β-内酰胺类抗生素

1、长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室1第三十六章第三十六章-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素化学治疗药物化学治疗药物长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室2 2讲授内容：讲授内容：青霉素类抗生素青霉素类抗生素头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素其他类其他类-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素【内容提要【内容提要】长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室3 掌握掌握 青霉素类的抗菌作用、作用机制、临床应用和不良反应。青霉素类的抗菌作用、作用机制、临床应用和不良反应。 掌握掌握 第第1 1、2 2、3 3、4 4代头孢菌素的分类、作用、用途和不良反应。代头孢菌素的分类、作用、用途和不良反应。 了解了解 半

2、合成青霉素类药物抗菌作用和临床应用特点。半合成青霉素类药物抗菌作用和临床应用特点。 了解了解 其他其他-内酰胺类药物作用特点。内酰胺类药物作用特点。【学习要求【学习要求】长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室4-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 是指化学结构中含有是指化学结构中含有-内酰胺环的一内酰胺环的一类抗生素。包括：类抗生素。包括： 青霉素类抗生素青霉素类抗生素 头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素 非典型非典型-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 -内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂NSCH3CH3ONHCOOHCOR1NSCOONHOR2R1-CO37青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类 【前瞻知识【

3、前瞻知识】长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室5 -内酰胺类抗生素分类内酰胺类抗生素分类（一）青霉素类（一）青霉素类1.1.窄谱青霉素类窄谱青霉素类 以注射用青霉素以注射用青霉素G G和口服用青霉素和口服用青霉素V V为代表。为代表。2.2.耐酶青霉素类耐酶青霉素类 甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林。甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林。3.3.广谱青霉素类广谱青霉素类 氨苄西林、阿莫西林。氨苄西林、阿莫西林。4.4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 羧苄西林、哌拉西林。羧苄西林、哌拉西林。5.5.抗革兰阴性菌青霉素类抗革兰阴性菌青霉素类 美西林和匹美西林美西林和匹美西林长沙医学院

4、药理教研室长沙医学院药理教研室6( (二二) )头孢菌素类头孢菌素类按抗菌谱、耐药性和肾毒性分为一、二、三、四代。按抗菌谱、耐药性和肾毒性分为一、二、三、四代。1.1.第一代头孢菌素第一代头孢菌素 头孢氨苄、头孢拉定。头孢氨苄、头孢拉定。2.2.第二代头孢菌素第二代头孢菌素 头孢呋辛、头孢克洛。头孢呋辛、头孢克洛。3.3.第三代头孢菌素第三代头孢菌素 头孢哌酮、头孢噻肟、头孢克肟。头孢哌酮、头孢噻肟、头孢克肟。4.4.第四代头孢菌素第四代头孢菌素 头孢匹罗。头孢匹罗。长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室7（三）其他（三）其他- -内酰胺类内酰胺类 包括碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环

5、包括碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环-内酰胺类。内酰胺类。（四）（四）- -内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 棒酸和舒巴坦。棒酸和舒巴坦。（五）（五）- -内酰胺类抗生素的复方制剂内酰胺类抗生素的复方制剂长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室8-内酰胺类抗生素的结构内酰胺类抗生素的结构长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室91 1、抑制胞壁青霉素结合蛋白、抑制胞壁青霉素结合蛋白（PBPsPBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合，从而阻碍细胞壁粘肽合 成，使细胞壁缺损，菌体膨胀裂解；成，使细胞壁缺损，菌体膨胀裂解；2 2、触发细菌的自溶酶活性，导致细菌死亡。、触发细菌的自溶酶活性，导致细菌死亡。抗

6、菌机制（共同）抗菌机制（共同）长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室10N-乙酰胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸 消旋酶消旋酶 合成酶合成酶N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸（五肽复合物）（五肽复合物）胞浆胞浆胞浆膜胞浆膜胞浆膜外胞浆膜外直链双糖直链双糖 粘粘 肽肽（十肽复合物）（十肽复合物） 转肽酶转肽酶-内酰胺类内酰胺类【抑制细菌细胞壁合成过程【抑制细菌细胞壁合成过程】 长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室11抗菌特点抗菌特点对已合成的细胞壁无影响，属繁殖期杀菌剂。对已合成的细胞壁无影响，属繁殖期杀菌剂。G G+ +菌黏肽含量多，作用强。对菌黏肽含量多，作用强。对G G- -菌

7、作用弱。菌作用弱。哺乳动物的细胞没有细胞壁，对人的毒性很小。哺乳动物的细胞没有细胞壁，对人的毒性很小。长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室121.1.产生水解酶产生水解酶 产生产生-内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶、超广谱酶），水内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶、超广谱酶），水解解-内酰胺环内酰胺环，药物丧失抗菌活性。，药物丧失抗菌活性。细菌细菌细胞壁细胞壁PBPs - -内酰胺酶内酰胺酶（主要青霉素酶）（主要青霉素酶）青霉素青霉素 - -内酰胺环内酰胺环耐药机制（共同）耐药机制（共同）长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室132.2.牵制机制牵制机制- -内酰胺酶可与某些耐酶的内酰胺酶可与

8、某些耐酶的- -内酰胺类抗生素迅速结内酰胺类抗生素迅速结合，产生合，产生非水解性屏障作用非水解性屏障作用，使抗生素滞留于细胞膜外间隙，使抗生素滞留于细胞膜外间隙，不能到达靶蛋白不能到达靶蛋白- - PBPsPBPs发挥抗菌作用。发挥抗菌作用。长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室143.3.改变改变PBPsPBPs 可发生结构改变或合成量增加。可发生结构改变或合成量增加。4.4.改变细菌膜通透性改变细菌膜通透性 降低细胞壁外膜通透性，导致降低细胞壁外膜通透性，导致- -内酰胺类抗生素无法达到靶位。内酰胺类抗生素无法达到靶位。5.5.增强药物外排增强药物外排6.6.细菌自溶酶减少细菌自溶酶减少

9、 长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室15第一节第一节 青霉素类抗生素青霉素类抗生素青霉素发现的历史青霉素发现的历史长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室16 青霉素发明者、英国科学家青霉素发明者、英国科学家弗莱明。弗莱明。澳大利亚病理学家澳大利亚病理学家弗罗里弗罗里因进因进行青霉素化学制剂的研究，而行青霉素化学制剂的研究，而与与弗莱明、钱恩弗莱明、钱恩同获同获19451945年诺年诺贝尔生理学和医学奖。贝尔生理学和医学奖。长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室17中国微生物学家中国微生物学家樊庆笙樊庆笙教授（教授（1911-19981911-1998） 中国青霉素之父中国青霉素之父长

10、沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室18基本化学结构基本化学结构母核：母核：6-6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸 （6-APA6-APA）侧链母核母核长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室19结构：侧链中含有苄基结构：侧链中含有苄基 性质：性质：干粉干粉稳定，水溶液室温放置稳定，水溶液室温放置24h24h失效并产生致敏物，失效并产生致敏物，用前配制；用前配制；易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用。易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用。剂量用国际单位剂量用国际单位“U”U”表示。表示。一、窄谱青霉素类（天然青霉素）一、窄谱青霉素类（天然青霉素） 青霉素青霉素G (pencilinG (p

11、encilin G G，苄青霉素，苄青霉素) ) 第一个用于临床的抗生素。第一个用于临床的抗生素。长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室20【体内过程【体内过程】吸收：吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴；不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴；分布：分布：脂溶性低，主要分布于细胞外液，不易透过血脑屏障，但脂溶性低，主要分布于细胞外液，不易透过血脑屏障，但脑膜脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度；发炎时脑脊液可达有效浓度；消除：消除：几乎全部以原形从肾脏排泄，几乎全部以原形从肾脏排泄，90%90%经肾小管分泌。经肾小管分泌。 合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌，减慢青霉素的消除，延合用丙磺舒可竞争青霉素

12、的肾小管分泌，减慢青霉素的消除，延长作用时间。长作用时间。与磺胺嘧啶一起用与磺胺嘧啶一起用于脑膜炎的治疗于脑膜炎的治疗长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室21【抗菌作用与抗菌谱【抗菌作用与抗菌谱】繁殖期杀菌药繁殖期杀菌药特点：特点： 繁殖期细菌有作用；繁殖期细菌有作用； 对对G+G+作用强，作用强，G-G-作用弱，作用弱，属窄谱抗生素属窄谱抗生素； 敏感菌有杀灭作用，人体细胞无损。敏感菌有杀灭作用，人体细胞无损。长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室221.G+1.G+球菌：球菌： 链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌（耐药金葡菌除外）等链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌（耐药金葡菌除外）等2

13、.G+2.G+杆菌：杆菌： 白喉、破伤风、炭疽杆菌、厌氧破伤风杆菌、难辨梭菌、产气夹膜杆菌、白喉、破伤风、炭疽杆菌、厌氧破伤风杆菌、难辨梭菌、产气夹膜杆菌、丙酸杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等丙酸杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等3.G-3.G-球菌：球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等脑膜炎双球菌、淋球菌等4.4.螺旋体螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体等梅毒、钩端、回归热螺旋体等但对但对大多数的大多数的G-G-杆菌杆菌无效，对金葡菌产生的无效，对金葡菌产生的- -内酰胺酶不稳定。内酰胺酶不稳定。 【抗菌谱【抗菌谱】 长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室231 1、G+G+球菌感染：球菌感染： 溶血性链球菌、肺炎链

14、球菌、敏感葡萄球菌等感染首选；溶血性链球菌、肺炎链球菌、敏感葡萄球菌等感染首选； 草绿色链球菌引起的心内膜炎首选草绿色链球菌引起的心内膜炎首选：与庆大霉素合用。：与庆大霉素合用。 【临床应用【临床应用】 溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎；溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎； 肺炎链球菌引起的大叶性肺炎、支气管肺炎等。肺炎链球菌引起的大叶性肺炎、支气管肺炎等。长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室242 2、G+G+杆菌感染：杆菌感染： 气性坏疽、白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清以气性坏疽、白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清以中和外毒素；中和外毒素；3 3、 G-G-球菌感染：球菌感染： 脑膜

15、炎球菌引起的脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎首选流行性脑脊髓膜炎首选；4 4、钩端螺旋体感染：、钩端螺旋体感染：梅毒、钩端螺旋体感染首选；梅毒、钩端螺旋体感染首选；长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室25【不良反应【不良反应】 毒性很低毒性很低1.1.变态反应变态反应 （主要不良反应）（主要不良反应） 最常见最常见 3%3%10%10%轻：轻：皮肤过敏：荨麻疹、药疹。皮肤过敏：荨麻疹、药疹。重：重：过敏性休克。发生率过敏性休克。发生率0.40.41.5/1.5/万，死亡率万，死亡率1/101/10万。万。荨麻疹、药疹的临床症状荨麻疹、药疹的临床症状长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室2

16、6长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室27过敏性休克的发生原因过敏性休克的发生原因: :青霉素溶液中青霉素溶液中的降解产物的降解产物青霉噻唑蛋白青霉噻唑蛋白青霉烯酸青霉烯酸6-APA6-APA高分子聚合物高分子聚合物原原+ +半抗原半抗原+ +蛋白蛋白全抗原全抗原机体机体抗体抗体过敏原：过敏原：速发型变态反应速发型变态反应可发生可发生：任何给药途径任何给药途径任何年龄任何年龄男女无差异男女无差异与剂量无关与剂量无关长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室28过敏性休克的临床表现：过敏性休克的临床表现：呼吸衰竭：喉头水肿，肺水肿呼吸衰竭：喉头水肿，肺水肿支气管痉挛支气管痉挛-呼吸道阻塞呼吸道

17、阻塞-呼吸困难。呼吸困难。中枢抑制导致意识丧失、昏迷、抽搐、中枢抑制导致意识丧失、昏迷、抽搐、大小便失禁等。大小便失禁等。循环衰竭：血压下降，脉博细弱。循环衰竭：血压下降，脉博细弱。长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室29主要防治措施：主要防治措施：仔细询问过敏史，对青霉素过敏者禁用；仔细询问过敏史，对青霉素过敏者禁用；避免滥用和局部用药；避免滥用和局部用药；避免饥饿时用药；避免饥饿时用药；不在没有急救药物不在没有急救药物和抢救设备的条件下使用；和抢救设备的条件下使用；初次使用、用药间隔初次使用、用药间隔24h24h以上、更换批号者必须作皮肤过敏试以上、更换批号者必须作皮肤过敏试验，反应阳

18、性者禁用。验，反应阳性者禁用。方法：方法：皮内注射青霉素皮内注射青霉素0.1ml0.1ml（含（含50U50U），），20min20min后观察：后观察：局部红肿，直径局部红肿，直径1cm1cm，痒，痒- -阳性。阳性。现配现用现配现用，皮试和注射时所用青霉素应为同一厂家，同一，皮试和注射时所用青霉素应为同一厂家，同一批号批号注射注射后观察后观察 30min30min抢救药物（抢救药物（AdrAdr、糖皮质激素、抗、糖皮质激素、抗H H1 1药）药）你记住了吗？你记住了吗？长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室30肾上腺素肾上腺素( (adrenaline) )激动激动、-R-R, ,产生较

19、强的产生较强的、作用：作用：-肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂(+)(+) ，小动脉、毛细血管收缩小动脉、毛细血管收缩- -血管通透性降低；血管通透性降低；(+)(+) 1 1，心脏收缩功能增加；心脏收缩功能增加；(+)(+) 2 2，解除支气管平滑肌痉挛；解除支气管平滑肌痉挛；减少过敏介质释放。减少过敏介质释放。Why？长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室312. 2. 赫氏反应：赫氏反应： 应用青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体等疾病时，可有症状加应用青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体等疾病时，可有症状加剧现象，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心率剧现象，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、

20、肌痛、心率加快等症状，严重者可危及生命。加快等症状，严重者可危及生命。 原因：原因：可能与螺旋体抗原与相应抗体形成免疫复合物或可能与螺旋体抗原与相应抗体形成免疫复合物或 螺旋体被杀灭裂解后释放内毒素有关。螺旋体被杀灭裂解后释放内毒素有关。长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室32 肌肉注射青霉素钾盐可产生局部疼痛、硬结或周围神经炎；肌肉注射青霉素钾盐可产生局部疼痛、硬结或周围神经炎； 大剂量青霉素钾盐或钠盐静脉给药易致高血钾、高血钠症；大剂量青霉素钾盐或钠盐静脉给药易致高血钾、高血钠症； 鞘内注射可产生肌肉痉挛性抽搐、昏迷等症状。鞘内注射可产生肌肉痉挛性抽搐、昏迷等症状。 3.3.其他不良反

21、应其他不良反应长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室33【药物相互作用【药物相互作用】 与丙磺舒、乙酰水杨酸、吲哚美辛、保泰松等合用与丙磺舒、乙酰水杨酸、吲哚美辛、保泰松等合用青霉素青霉素G G 与氨基糖苷类抗生素合用与氨基糖苷类抗生素合用协同，但不能混合静注。协同，但不能混合静注。 与抑菌药合用与抑菌药合用青霉素青霉素G G 。 不能与重金属，尤其是铜、锌、汞配伍，以免影响其活性。不能与重金属，尤其是铜、锌、汞配伍，以免影响其活性。 氨基酸营养液可增强氨基酸营养液可增强-内酰胺类抗生素的抗原性，属配伍禁忌。内酰胺类抗生素的抗原性，属配伍禁忌。长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室34 青

22、霉素青霉素G G评价评价 优点：优点：杀菌作用强（高效）杀菌作用强（高效）毒性低（低毒）毒性低（低毒）价格便宜（价廉）价格便宜（价廉） 缺点：缺点：不耐酸（口服无效）不耐酸（口服无效）不耐酶（耐药现象普遍，耐药金葡菌高达不耐酶（耐药现象普遍，耐药金葡菌高达90%90%） 抗菌谱窄（窄谱）抗菌谱窄（窄谱）过敏反应（过敏性休克发生率高）过敏反应（过敏性休克发生率高）长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室35二、半合成青霉素二、半合成青霉素 由于天然青霉素存在有抗菌谱窄、不耐胃酸口服无效及不由于天然青霉素存在有抗菌谱窄、不耐胃酸口服无效及不耐酶易被水解等缺点。耐酶易被水解等缺点。 改变天然青霉素改

23、变天然青霉素G G的侧链可获得耐酸、耐酶、广谱、抗铜的侧链可获得耐酸、耐酶、广谱、抗铜绿假单胞菌及主要作用于绿假单胞菌及主要作用于G-G-菌等等。菌等等。注：注：半合成青霉素的抗菌活性均不及天然青霉素半合成青霉素的抗菌活性均不及天然青霉素G G。长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室36（一）耐酸青霉素类（一）耐酸青霉素类（二）耐酶青霉素类（二）耐酶青霉素类（三）广谱青霉素类（三）广谱青霉素类（四）抗铜绿假单孢菌青霉素类（四）抗铜绿假单孢菌青霉素类 （五）抗革兰氏阴性菌青霉素类（五）抗革兰氏阴性菌青霉素类半合成青霉素半合成青霉素长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室37青霉素青霉素V V甲

24、氧西林甲氧西林苯唑西林苯唑西林氯唑西林氯唑西林双氯西林双氯西林氟氯西林氟氯西林氨苄西林氨苄西林阿莫西林阿莫西林羧基羧基羧苄西林羧苄西林替卡西林替卡西林磺基磺基磺苄西林磺苄西林脲基脲基呋布西林呋布西林美洛西林美洛西林阿洛西林阿洛西林哌拉西林哌拉西林阿帕西林阿帕西林耐酸耐酸耐酶耐酶抗铜绿假单胞菌抗铜绿假单胞菌广谱广谱氨基氨基( (广谱广谱) )长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室38可口服可口服耐酸耐酸不耐酶不耐酶甲氧西林甲氧西林口服吸收差口服吸收差苯唑西林苯唑西林氯唑西林氯唑西林双氯西林双氯西林氟氯西林氟氯西林可口服，可口服，耐酸耐酸 耐酶耐酶 不耐酶不耐酶药动特点及对酶活性药动特点及对酶活

25、性可口服可口服耐酸耐酸不耐酶不耐酶氨苄西林氨苄西林阿莫西林阿莫西林耐酸耐酸耐酶耐酶抗铜绿假单胞菌抗铜绿假单胞菌广谱广谱氨基氨基( (广谱广谱) )长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室39 对对耐甲氧西林金葡菌耐甲氧西林金葡菌（MRSAMRSA）无效。无效。 宜选用宜选用 万古霉素或万古霉素万古霉素或万古霉素+ +利福平。利福平。（二）（二）耐酶青霉素类耐酶青霉素类细菌细菌( (产生青霉素酶产生青霉素酶) )细胞壁细胞壁PBPsPBPs耐酶青霉素耐酶青霉素 - -内酰胺环内酰胺环 - -内酰胺酶内酰胺酶（主要青霉素酶）（主要青霉素酶）产生产生PBPPBP2 2 完成细胞壁合成完成细胞壁合成(

26、 (耐甲氧西林金葡菌耐甲氧西林金葡菌) )长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室40 与青霉素有相同的抗菌作用，对与青霉素有相同的抗菌作用，对G G- -杆菌杆菌也有效。也有效。 对青霉素敏感的金葡菌和链球菌效力不及青霉素。对青霉素敏感的金葡菌和链球菌效力不及青霉素。 对粪链球菌的效力高于青霉素。对粪链球菌的效力高于青霉素。 目前几乎对所有的目前几乎对所有的肠杆菌肠杆菌都耐药，与都耐药，与- -内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂（克拉维酸或舒巴坦）合用，显著扩大其抗菌谱。（克拉维酸或舒巴坦）合用，显著扩大其抗菌谱。（三）（三）氨基青霉素类（广谱青霉素类）氨基青霉素类（广谱青霉素类）长沙医学院药理教

27、研室长沙医学院药理教研室41 该类药物皆为广谱青霉素，对该类药物皆为广谱青霉素，对G+G+菌和大多数菌和大多数G-G-杆菌特别是杆菌特别是对铜绿假单胞菌具有显著的抗菌活性；对铜绿假单胞菌具有显著的抗菌活性； 常用药物有：常用药物有：羧苄西林、哌拉西林、替卡西林、磺苄西林羧苄西林、哌拉西林、替卡西林、磺苄西林、呋苄西林、以及阿洛西林和美洛西林等酰脲类青霉素呋苄西林、以及阿洛西林和美洛西林等酰脲类青霉素。 （四）（四）抗铜绿假单胞菌广谱青霉素抗铜绿假单胞菌广谱青霉素长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室42 美西林、匹美西林和替莫西林美西林、匹美西林和替莫西林特点：特点： 对对G+G+菌的作用差

28、；对铜绿假单孢菌无效；菌的作用差；对铜绿假单孢菌无效； 对对G-G-菌的作用强，对菌的作用强，对G-G-菌产生的菌产生的- -内酰胺酶稳定；内酰胺酶稳定； 主要用于主要用于G-G-杆菌所致的泌尿生殖系感染、伤寒及胆道感染。杆菌所致的泌尿生殖系感染、伤寒及胆道感染。 （五）（五）抗抗G G- -杆菌青霉素杆菌青霉素长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室43第二节第二节 头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素1.1.母核母核7-7-氨基头孢烷酸（氨基头孢烷酸（7-ACA7-ACA） -内酰胺环。内酰胺环。2.2.具有抗菌谱广，杀菌力强，对具有抗菌谱广，杀菌力强，对-内酰胺酶稳定，过敏反应少。内酰胺酶稳

29、定，过敏反应少。长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室44长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室45【体内过程【体内过程】吸收吸收 多数药物要多数药物要imim、iviv，少数药物可，少数药物可popo（头孢氨苄，头孢克洛）（头孢氨苄，头孢克洛） 分布分布 广泛，广泛，第三代药物在前列腺、脑脊液、房水的浓度能达到第三代药物在前列腺、脑脊液、房水的浓度能达到 有效浓度，胆汁浓度以头孢哌酮为最高。有效浓度，胆汁浓度以头孢哌酮为最高。 长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室46与青霉素相比与青霉素相比 抗菌作用机制相似；抗菌作用机制相似； 抗菌谱广，杀菌力强；抗菌谱广，杀菌力强； 对对-内酰胺

30、酶较稳定；内酰胺酶较稳定； 过敏反应发生率低；过敏反应发生率低；长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室47第第1 1代代头孢噻吩头孢噻吩头孢唑林头孢唑林头孢氨苄头孢氨苄头孢羟氨苄头孢羟氨苄头孢拉定头孢拉定头孢孟多头孢孟多头孢西丁头孢西丁头孢克洛头孢克洛头孢呋辛头孢呋辛头孢丙烯头孢丙烯头孢噻肟头孢噻肟头孢他啶头孢他啶头孢曲松头孢曲松头孢克肟头孢克肟头孢甲肟头孢甲肟头孢哌酮头孢哌酮头孢吡肟头孢吡肟头孢克定头孢克定第第2 2代代第第3 3代代第第4 4代代分类分类 头孢菌素已发展有四代头孢菌素已发展有四代长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室48主要特点：主要特点：1 1、对、对G+G+菌作用强

31、，菌作用强，G-G-菌作用弱；对铜绿假单胞菌、厌氧菌无效；菌作用弱；对铜绿假单胞菌、厌氧菌无效；2 2、对各种、对各种- -内酰胺酶稳定性差；内酰胺酶稳定性差；3 3、对肾脏有一定的毒性。、对肾脏有一定的毒性。4 4、组织穿透力差，脑脊液浓度低；、组织穿透力差，脑脊液浓度低； 主要用于耐药金葡菌及敏感菌所致的轻、中度感染，如呼吸道、主要用于耐药金葡菌及敏感菌所致的轻、中度感染，如呼吸道、尿路感染及皮肤、软组织感染等。尿路感染及皮肤、软组织感染等。长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室49主要特点：主要特点：1 1、对、对G+G+菌作用比第一代稍差；对菌作用比第一代稍差；对G-G-菌作用比第一

32、代强；对铜菌作用比第一代强；对铜绿假单胞菌无效，但头孢孟多对厌氧菌有效；绿假单胞菌无效，但头孢孟多对厌氧菌有效；2 2、对多种、对多种- -内酰胺酶比较稳定；内酰胺酶比较稳定；3 3、肾脏毒性降低。、肾脏毒性降低。 主要用于敏感菌所致的各种感染。主要用于敏感菌所致的各种感染。长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室50主要特点：主要特点：1 1、对、对G+G+菌抗菌作用不及菌抗菌作用不及1 12 2代；对代；对G-G-菌抗菌作用明显超过菌抗菌作用明显超过1-21-2代，铜绿假单胞菌及厌氧菌均有较强作用；代，铜绿假单胞菌及厌氧菌均有较强作用；2 2、对、对G-G-杆菌产生的广谱杆菌产生的广谱-

33、-内酰胺酶高度稳定；内酰胺酶高度稳定；3 3、对肾脏基本无毒性；、对肾脏基本无毒性； 主要用于重症耐药主要用于重症耐药G-G-杆菌感染。杆菌感染。长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室51对对G G+ +菌、菌、G G- -菌作用均高效，铜绿假单胞菌高度敏感。菌作用均高效，铜绿假单胞菌高度敏感。对对-内酰胺酶高度稳定，对第三代头孢菌素耐药的细菌仍有效。内酰胺酶高度稳定，对第三代头孢菌素耐药的细菌仍有效。几乎无肾毒性。几乎无肾毒性。【临床应用临床应用】主要用于治疗对第三代头孢菌素耐药的细菌感染。主要用于治疗对第三代头孢菌素耐药的细菌感染。长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室52四代头孢类的

34、抗生素比较四代头孢类的抗生素比较抗抗G+抗抗G-抗铜绿假抗铜绿假单孢菌单孢菌对酶的稳对酶的稳定性定性肾毒肾毒性性应用应用第一代第一代+-+耐药金葡菌耐药金葡菌感染感染第二代第二代+-+各类敏感菌各类敏感菌感染感染第三代第三代+-严重感染严重感染第四代第四代+-各种严重感各种严重感染染长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室53【不良反应【不良反应】过敏反应过敏反应F皮疹（斑丘疹）皮疹（斑丘疹）最常见。最常见。F速发性过敏反应：过敏性休克、哮喘及荨麻疹。过敏性休克与速发性过敏反应：过敏性休克、哮喘及荨麻疹。过敏性休克与青霉素类相似，青霉素类相似，对头孢菌素过敏者，绝大多数对青霉素过敏对头孢菌素过

35、敏者，绝大多数对青霉素过敏。注意：注意： 对青霉素类过敏或过敏体质者慎用，如需皮试，应严格执对青霉素类过敏或过敏体质者慎用，如需皮试，应严格执行。如发生过敏性休克，参照青霉素休克处理方法进行抢救。行。如发生过敏性休克，参照青霉素休克处理方法进行抢救。长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室54肾脏毒性肾脏毒性 F经肾排泄，第二、三代对肾脏很少或基本无毒性，但仍偶经肾排泄，第二、三代对肾脏很少或基本无毒性，但仍偶见肾损害。见肾损害。F与高效利尿药、氨基苷类抗生素合用，可相互间显著增强与高效利尿药、氨基苷类抗生素合用，可相互间显著增强肾毒性，肾毒性，禁止合用！禁止合用！F 第一代头孢噻吩第一代头孢

36、噻吩( (先锋霉素先锋霉素I)I)、头孢噻啶、头孢噻啶 ( (先锋霉素先锋霉素II)II)等等可引起急性肾功能不全、肾小管坏死、肾坏死。可引起急性肾功能不全、肾小管坏死、肾坏死。 长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室55胃肠道反应及菌群失调胃肠道反应及菌群失调 大剂量长期应用可致菌群失调，引起二重感染，如伪膜大剂量长期应用可致菌群失调，引起二重感染，如伪膜性肠炎、念珠菌感染等。性肠炎、念珠菌感染等。凝血功能障碍凝血功能障碍 因菌群失调致因菌群失调致Vit K缺乏，造血功能损害，使血小板减缺乏，造血功能损害，使血小板减少，凝血功能障碍，可导致严重出血。少，凝血功能障碍，可导致严重出血。其它：

37、其它： 肝脏毒性，造血系统毒性。肝脏毒性，造血系统毒性。长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室56双硫仑（双硫仑（disulfiramdisulfiram）样反应）样反应 应用某些应用某些含硫甲基四氮唑基团含硫甲基四氮唑基团的头孢菌素（头孢孟多，的头孢菌素（头孢孟多，头孢甲肟）或头霉素类（头孢美唑）期间饮酒（即使量很头孢甲肟）或头霉素类（头孢美唑）期间饮酒（即使量很少），因该基团可抑制乙醛（乙醇）脱氢酶，使体内乙醛少），因该基团可抑制乙醛（乙醇）脱氢酶，使体内乙醛蓄积而产生难受的蓄积而产生难受的“宿醉样宿醉样”现象现象。与戒酒的药物与戒酒的药物“戒酒硫戒酒硫”产生的反应相似，又名戒酒硫样反产

38、生的反应相似，又名戒酒硫样反应。应。长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室57优点：优点： 高效高效低毒、过敏反应少低毒、过敏反应少耐酸耐酸耐酶耐酶广谱广谱缺点缺点 ：不能兼顾不能兼顾G G+ +、G G- -菌。菌。 口服品种少口服品种少 与青霉素与青霉素G G有交叉耐药和过敏反应。有交叉耐药和过敏反应。头孢菌素评价头孢菌素评价长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室58一、一、 -内酰胺酶抑制剂及其复方制剂内酰胺酶抑制剂及其复方制剂 克拉维酸（棒酸）舒巴坦他唑巴坦克拉维酸（棒酸）舒巴坦他唑巴坦作用特点：作用特点：1.1.自身抗菌作用微弱；自身抗菌作用微弱；2.2.与与 - -内酰胺酶形成

39、稳定复合物，抑制其活性；内酰胺酶形成稳定复合物，抑制其活性；3.3.与与 - -内酰胺类产生协同作用，扩大其抗菌谱，增强其抗菌作用；内酰胺类产生协同作用，扩大其抗菌谱，增强其抗菌作用；（程度取决于配伍的（程度取决于配伍的 - -内酰胺类）内酰胺类）4.4.复方中含青霉素类者需做皮试。复方中含青霉素类者需做皮试。“抑酶增效抑酶增效”第三节第三节 其它其它- -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室59复方制剂复方制剂奥格门汀奥格门汀（augmentinaugmentin） 克拉维酸钾克拉维酸钾+ +阿莫西林（阿莫西林（1:21:2）泰门丁（泰门丁（timentint

40、imentin） 克拉维酸钾克拉维酸钾+ +替卡西林（替卡西林（1:151:15）优立新（优立新（unasynunasyn） 舒巴坦舒巴坦+ +氨苄西林（氨苄西林（1:21:2复方制剂复方制剂 1:11:1分子化）分子化） 长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室60 二、头霉素类二、头霉素类化学结构与头孢菌素相似，故也可将其列为第二代头孢菌素；化学结构与头孢菌素相似，故也可将其列为第二代头孢菌素； 头孢西丁和头孢美唑头孢西丁和头孢美唑特点特点: :1.1.菌谱广，对菌谱广，对G-G-杆菌作用强，对厌氧菌高敏，对耐甲氧西林金杆菌作用强，对厌氧菌高敏，对耐甲氧西林金葡菌敏感性差，对铜绿假单孢菌无

41、效；葡菌敏感性差，对铜绿假单孢菌无效；2.2.用于用于G-G-菌和厌氧菌所致的感染。菌和厌氧菌所致的感染。长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室61 三、碳青霉烯类：三、碳青霉烯类： 硫霉素：硫霉素：抗菌谱广，抗菌活性强，毒性低，但稳定性极差，临床无实用意义。抗菌谱广，抗菌活性强，毒性低，但稳定性极差，临床无实用意义。 亚胺培南亚胺培南：广谱、高效、耐酶。：广谱、高效、耐酶。但在体内易被脱氢肽酶水解失活。但在体内易被脱氢肽酶水解失活。 亚胺培南亚胺培南+ +西司他丁（西司他丁（1:11:1）泰能泰能长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室62亚胺培南亚胺培南西司他丁西司他丁 泰能（泰能（i.

42、vi.v. .）+ += =无活性无活性肾脱氢肽酶抑制剂肾脱氢肽酶抑制剂等量混合等量混合增加亚胺培南在泌尿道增加亚胺培南在泌尿道浓度浓度高效广谱耐酶高效广谱耐酶易被肾脱氢肽易被肾脱氢肽酶水解失活酶水解失活长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室63特点：特点：1.1.抗菌谱广，作用强：抗菌谱广，作用强：多数多数G G+ +和和G G- -需氧菌和厌氧菌，以及需氧菌和厌氧菌，以及MRSAMRSA所致的各种严重感染。所致的各种严重感染。2.2.对厌氧菌是对厌氧菌是-内酰胺类中作用最强者。内酰胺类中作用最强者。3.3.不耐酸，不能口服。不耐酸，不能口服。长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室64四

43、、氧头孢烯类四、氧头孢烯类 拉氧头孢拉氧头孢（latamoxef）抗菌谱广，与第三代头孢菌素相似；抗菌谱广，与第三代头孢菌素相似；对对 - -内酰胺酶稳定性高；内酰胺酶稳定性高；用于用于呼吸道、皮肤、软组织、骨关节感染，败血症，菌血症；呼吸道、皮肤、软组织、骨关节感染，败血症，菌血症；不良反应：不良反应：出血倾向出血倾向补充维生素补充维生素K K 双硫仑样反应双硫仑样反应 肾毒性肾毒性避免与利尿药合用避免与利尿药合用长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室65五、单环五、单环-内酰胺类内酰胺类 氨曲南（氨曲南（aztronamaztronam）对对G G- -菌作用强，对菌作用强，对G G+

44、+菌耐药，对肠杆菌，流感杆菌，淋球菌非常敏感。菌耐药，对肠杆菌，流感杆菌，淋球菌非常敏感。对对 - -内酰胺酶稳定，与氨基苷类有协同作用。内酰胺酶稳定，与氨基苷类有协同作用。替代第三代头孢菌素、氨基苷类用于替代第三代头孢菌素、氨基苷类用于G G- -菌所致的下呼吸道、腹腔、盆菌所致的下呼吸道、腹腔、盆腔感染，淋病，败血症。腔感染，淋病，败血症。临床疗效好，不良反应少。临床疗效好，不良反应少。长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室66皮试的药物皮试的药物必须做皮试的药物：必须做皮试的药物： 一种是常规皮试药物。一种是常规皮试药物。 包括青霉素类（注射和口服剂型）、链霉素、结核菌素、皮伤包括青霉素类（