具有抗癌活性的卟啉类化合物作用机制及其研究进展

1、具有抗癌活性的卟啉类化合物作用机制及其研究进展*侯长军1* 郝燕1 霍丹群2（1 重庆大学化学化工学院，光电技术系统教育部重点实验室 2 重庆大学生物工程学院，重庆400044）摘要： 目的 就卟啉、金属卟啉及其衍生物在肿瘤细胞中的积聚机理、抗癌活性机理及各类型具有抗癌活性的卟啉类化合物作用机制研究进展进行评述，并分析该类化合物的研究和应用前景。 方法 参阅文献，归纳，分析。 结果与结论 将卟啉及其衍生物与抗癌药物或抗癌药效团等结合形成新的具有抗癌活性的卟啉类化合物成为近年来新药开发的最新研究热点之一，具有巨大的开发与应用前景。ABSTRACT: OBJECTIVE The selective

2、 accumulation mechanism of porphyrins in tumor cell, anticancer activity mechanism of porphyrins and all kinds of porhyrins and derivants with anticancer activity are presented and evaluated, moreover, the development and the applying prospects of these porhoyrin and derivants with anticancer activi

3、ty are analyzed. METHOD Consult the related literature, induce and analysis it. RESULTS&CONCLUSION New approaches of developing porphyrin and derivants with anticancer activity were studied recently by porphyrin and derivants combining with anticancer drug or pharmacore based on anticancer mechanism

4、, and became one of the newest and most important research fields in developing new drugs. It also has huge development value and applying prospects.关键词： 卟啉，肿瘤细胞，积聚机理，抗癌活性机理Key words: porphyrins and derivants, tumor cell, accumulation mechanism, anticancer activity mechanism卟啉（Porphyrins）及其衍生物（如血卟啉衍

5、生物、金属卟啉等）作为一系列生物活性分子广泛存在于自然界的生命体中。1924年Policard首次发现血卟啉（Hematophyrin，HP）在肿瘤组织中的优先积聚及其对肿瘤组织较强的选择性和亲和力；1955年Rassmussen Taxdal首次将HP的光动力反应用于人体癌症的光动力诊断。此后，许多学者利用卟啉的荧光性质进行癌症诊断、治疗方面的研究14。目前，卟啉类化合物已经作为光动力疗法（Photoradiation therapy，PDT）的光敏剂广泛应用于医学领域。正是由于卟啉在癌症诊断和治疗方面所具有的独特性能，人们开始尝试把卟啉与抗癌剂或其他基团相结合形成新的具有抗癌活性的卟啉类化

6、合物，以卟啉作为肿瘤靶向剂，增加抗癌活性或减轻抗癌剂的毒副作用。此外，随着对药物抗癌活性机理的深入了解，以抗癌活性机理为基础所设计的具有抗癌活性的卟啉类化合物研究也已成为当今抗癌药物研究的前沿。这类化合物正在成为新药研发领域一个崭新的亮点，并在癌症的治疗方面展示出诱人的应用前景。本文就近年来具有抗癌活性的新型卟啉化合物的研究进展作一评述。1 卟啉在肿瘤组织中的积聚机理（Selective accumulation mechanism in tumor）卟啉化合物对肿瘤组织有特殊的亲和力，但肿瘤组织中与正常组织中卟啉聚集量的多少取决于卟啉和肿瘤系统。究其成因受制于多种因素，卟啉的疏水性、配合物的

7、构型、对细胞*重庆市自然科学基金资助项目（8418）*作者简介：侯长军，男，副教授，博士 Tel：02365111022 Fax:Email：houcj的选择性结合以及肿瘤组织较正常组织高的渗透性。目前，对于卟啉在肿瘤组织中的积聚机理还尚无定论，较为合理的解释有以下两种：1.1 LDL受体理论（Low-Density Lipoprotein receptor theory）单克隆抗体（monoclonal antibodies）、脂质体（liposome）、微球体（microsphere）、生长因素（growth factor）、荷尔蒙（hormone）及低密度脂蛋

8、白（Low-Density Lipoprotein receptor，LDL）被认为是可能提高抗肿瘤药物对肿瘤细胞选择性的抗肿瘤药物运输系统5。而大量体外、体内实验证明快速增殖的肿瘤细胞表面含有较多具有较强活性的LDL受体6，7。许多亲脂性药物分子与LDL中心结合，再通过与LDL脱辅基蛋白B相互作用的特异性膜受体进入细胞。多数情况下，进入到LDL的大脂质囊泡药物能与LDL受体结合，所形成的各种药物-LDL复合物能有效地杀伤肿瘤细胞8。因此，可以推断卟啉是通过与LDL细胞内噬作用所产生的受体相结合从而与肿瘤细胞结合，完成向肿瘤组织的积聚。根据LDL受体理论，肿瘤组织中有较多数量的LDL受体促成卟

9、啉与肿瘤组织更多的结合。以细胞流式方法（Flow cytometric）分析该机理，发现卟啉与LDL存在竞争性受体，而这些受体与LDL受体不尽相同，故卟啉与肿瘤细胞的结合受周围的LDL浓度影响较大9。寻求控制目标肿瘤细胞LDL浓度或者增加LDL受体数量的有效方法以提高卟啉与肿瘤细胞的结合将成为新的癌症治疗策略之一。1.2 pH值理论（pH value theory）正常组织与肿瘤组织具有不同的pH值，且肿瘤组织随代谢加速其胞外pH值比正常组织更低。通常，正常组织的pH值为7.08.0，而肿瘤组织的pH值为5.857.68；细胞外pH值较细胞内低0.5U；大肿瘤的pH值比小肿瘤的更低10。而卟啉

10、向细胞中扩散的被动扩散效率与细胞外pH值有关，pH值越低扩散越多。因此卟啉可更多地进入肿瘤细胞，从而完成在肿瘤组织中的优先积聚。分析卟啉结构，如原卟啉（Protoporphyrin）、血卟啉（HP）或次卟啉（Deuteroporphyrin）等其卟啉环内含四个吡咯氮、外围有两个羧基，它们之间存在质子化/去质子化平衡。正常组织和肿瘤组织典型pH值下卟啉的酸/碱平衡如图1所示10。图1显示，在肿瘤组织pH值6.5下，44%的卟啉呈中性；而正常组织pH值7.4下，仅3%的卟啉呈中性。由于中性分子比带电离子更容易透过生物膜，由此可以解释卟啉能在肿瘤组织优先积聚的原因。而细胞内外pH值的差异可以使得肿瘤

11、组织中卟啉酸碱平衡的移动正好Healthy tissue，pH=7.4Malignant tissue，pH=6.5HP+(CO2H)(CO2-) （3%）HP+(CO2H)2 （3%）HP+(CO2-)2 （32%）HP+(CO2H)(CO2-) （44%）HP+(CO2-)2 （44%）P(CO2-)2 （65%）P(CO2-)2 （9%）Fig. 1 正常组织和肿瘤组织典型pH值下卟啉的酸/碱平衡减小卟啉离开细胞的可能性。Pavel Kubat等所进行的磷酸酯卟啉与牛血清蛋白（BSA）的亲和力试验，证明细胞pH值的差异是卟啉与细胞内蛋白质所形成的结合体在细胞内保留的决定性因素，这也是对卟

12、啉在肿瘤组织中的积聚pH值理论的有力佐证11。根据pH值理论，以重点调控细胞pH值差异为设计思想将促进以卟啉为靶向剂的抗癌新药的研究开发。2 卟啉类化合物抗癌活性机理（Anticancer activity mechanism）2.1 卟啉类化合物抗癌活性作用靶点（Anticancer activity targeting）基因水平上关于抗癌药物活性机理的研究结果表明，临床上使用的许多抗癌药物都是以DNA为活性作用的主要靶点。抗癌药物与癌细胞DNA相互作用进而破坏其结构，导致基因调控与表达的变化，从而达到抑制和杀伤癌细胞的目的。同样，卟啉类化合物的抗癌活性也与DNA相互作用有关。某些卟啉衍生物

13、能插入到DNA中（intercalate into DNA），其他的卟啉化合物则是以与DNA的外部结合模式（external binding mode）或与DNA上的沟槽结合模式（groove binding mode）完成与DNA的结合12。卟啉DNA结合方式的选择不只是由DNA链的序列决定，而且还取决于卟啉外围上取代基的类型。如Cationic meso-tetrakis (N-methyl-4-pyridiniumyl) porphyrin（TMPy）不带轴向配体的Cu()、Ni()、Pd()等金属配合物能插入到核酸链的富GC碱基对区域；而其带轴向配体的Fe()、Mn()、Co()等金属

14、配合物与核酸的富AT碱基区域则进行沟槽结合13。用小牛胸腺DNA滴定Cationic meso-5,10,15-tris(N-methyl- 4-pyridiniumyl)-20-(4-alkylamidophenyl) porphyrin（TMPy Derivatives）溶液，其U.V.Vis.吸收光谱显示卟啉Soret带发生红移（14nm）和减色效应（55%），证实卟啉分子插入到DNA中；同时，532nm绿色激光辐射下，DNA由超螺旋形式转化成带切口环状质粒13。又如，水溶性正电卟啉(ethoxycarbonyl)methoxy-orcarboxylmethoxy-tris(methyl

15、pyridinyl) por-phyrin及其金属（Cu、Ni等）配合物与单核苷酸的相互作用非插入作用模式，而只是DNA的外部结合模式14。卟啉分子正是在与DNA结合的基础上，经过光活化、电化学活化或氧及其他化学活化剂如超氧化物离子存在下，选择性地断裂DNA、杀伤癌细胞。2.2 卟啉类化合物抗癌活性机理（Anticancer activity mechanism）内源性和外源性活性氧（Reactive oxygen species, ROS）对于癌症的产生起到至关重要的作用。正常机体中，各种浓度的抗氧化剂如维生素C/E、-胡萝卜素、番茄红素或谷胱甘肽会抑制ROS。然而，当机体暴露在某些物理化学

16、条件下时，则有可能增强ROS的产生或耗尽抗氧化剂，如光敏作用、离子化辐射、抗坏血酸亚铁（Ascorbate-Fe2+）、化学致癌物质和促癌物质等15。当氧化剂-抗氧化剂平衡遭到破坏，氧自由基超逾抗氧化系統，就会破毁细胞，对机体造成伤害，而氧化损伤的积累超过一定阈值，细胞便开始死亡。亚细胞膜由于含高浓度的多不饱和脂肪酸，是氧化性损伤的主要靶点，而亚细胞器官线粒体被认为是ROS引起的细胞杀伤的关键靶点。研究证实，ROS的基因毒性是表现在通过单链插入或碱基对缺失使DNA发生突变或脂质的过氧化。ROS对正常细胞的氧化性DNA损伤、改变基因表达和细胞生长及分化、诱导机体突变，这些行为都将直接影响到癌变的

17、四个阶段即始发、促癌、演进、恶变，尤其是始发和促癌两个阶段15，16。许多结构各异的抗癌剂都是通过减少ROS的产生和氧化性DNA损伤来抑制慢性炎症及肿瘤的促成。卟啉类化合物具有抗氧化活性，能通过与各种致癌物质和诱变剂形成复合物而干扰它们的活动。如具有多重抗氧化特性、可细胞渗透的锰卟啉Mn(III)tetrakis(4-benzoic acid)porphyrin（MnTBAP）能显著减少由*OH引起的细胞死亡，这可能是由于MnTBAP清除掉组织中的H2O2，从而阻断*OH的形成，且清除掉下游的活性物质17。除ROS外，有效的Myc致癌蛋白（Myc oncoprotein）对于人类多种肿瘤的形成

18、也起到关键性作用，Myc转录因子被认为是最有效的致癌蛋白控制剂1820。G-quadruplexes是促成c-Myc基因的重要因素，而阳离子卟啉(Cationic Porphyrins)之所以具有一定的抗癌活性正是由于它能与各种类型的G-quadruplexes结合并使之稳定，抑制Myc的体外转录，降低肿瘤生长速率1821。如阳离子卟啉TMPyP4、卟啉硒取代物Se2SAP对c-Myc G-quadruplex具有高选择性，能与其紧密结合，并保持较高的稳定性22。现在，新型Myc特异性卟啉化合物研究已初具成效，预示着利用Myc思想来进行抗癌药物开发的广阔前景。根据以上作用机制，可针对不同分子结

19、构，进行有效治疗药物的卟啉化合物分子设计,获得癌症特异性摄入率高、低毒性的具有抗癌活性的卟啉类药物。3 具有抗癌活性的金属卟啉化合物（Metalloporphyrin）3.1铂卟啉化合物(Porphyrin platinum conjugate)铂类化合物如顺铂、卡铂、奥沙利铂等目前已经在世界范围内被用作治疗卵巢癌、头颈部鳞癌、食管癌、睾丸癌、精原细胞瘤、膀胱癌等癌症疾病的一线用药。然而，铂类化合物广泛临床使用的同时也引发了诸多毒副作用。例如顺铂无选择性地渗入所有快速生长的组织，给受药者带来恶心、呕吐、骨髓抑制、肾毒性、耳毒性等严重的不良反应。因此，结合卟啉的特性设计铂和卟啉的复合物，以由卟啉

20、作为载体来完成铂向肿瘤组织的选择性转运为设计思想的新药开发成为近来铂类抗肿瘤药物的研究方向之一。Rita Song等利用水溶性TPPS在癌肉瘤中的高度积聚合成了水溶性铂（）卟啉化合物PyTPPS，并通过与鼠类白血病细胞株L1210的体外、体内实验分别考察了其抗癌活性23。实验中，注射给药24小时后药物在肿瘤组织中的积聚是肌肉组织中积聚的7倍，证明了药物在肿瘤组织中的明显积聚，同时，卟啉外环上的Pt（）没有影响卟啉的积聚特性。为了提高内化效率（internalization efficiency）、防止蛋白质吸附并延长循环时间，将不同长度的聚乙二醇（PEG）侧链以共价键连接到血卟啉衍生物上，再将

21、二胺铂（）螯和到卟啉的羧基上，所得到的PEG铂（）血卟啉复合物对白血病细胞株L1210的体内活性高于顺铂和卡铂，且在水和有机溶剂中的溶解性都较好，作参比的卟啉配体在体外具细胞毒性而在体内失活24。近来，一类新的亲水性血卟啉衍生物与谷氨酸铂（glutamatoplatinum）结合的抗肿瘤复合物被合成出来25。与白血病细胞株L1210的抗癌活性体外、体内实验研究表明其抗癌活性及在水和有机溶剂中的溶解性较卡铂高（化合物T/C%=192、顺铂T/C%=184、卡铂T/C%=168）；而不带Pt（）的卟啉配体在体外具细胞毒性（可能与血卟啉的光毒性有关）而在体内失活。L2PtX2型具有抗癌活性的铂化合物

22、分子中含配位体L（非离去基团）和配位体X（离去基团）。典型离去基团如氯或羧酸在细胞中首先是被水配位体取代，最后被DNA的亲核部分（或生物分子）取代；典型非离去基团是氨或胺。H. Brunner等利用1,2-二氨基乙烷衍生物作为非离去基团合成一系列铂卟啉化合物，光照和无光照下的MDA-MB-231乳腺癌细胞株实验（同时测定顺铂和光敏素Photofrin的T/C值作为对比）显示，顺铂无光毒性、光敏素无抑制细胞生长活性、而其中3个铂卟啉化合物具有较顺铂和光敏素高的生物活性，此外，有一个化合物的脂质体剂型仍然保持了抑制细胞生长和光动力活性26；以血卟啉、次卟啉为起始原料合成(diamine)PtCl2

23、、(diamine)Pt(phthalate)、(NH3)2Pt(dicarboxylato)、(diamine)Pt(dicarboxylato)四种类型共40个铂（）卟啉化合物都兼具光动力活性和细胞毒害性，其中，含苯-1,2,4-三羧酸和含1,2,4,5-四羧酸的两个化合物在无光照下显示出抗癌活性，光照下抗癌活性增强，这可能是富余羧基的存在使得酸碱平衡与HPD相似，从而提高了化合物在肿瘤组织中的积聚10。将活性铂联接到DNA结合剂（如吖啶、蒽醌等嵌入剂）也可提高铂（）类抗癌药物的药效。如具有适合的分子大小、平面发色团的阳离子卟啉5,10,15,20-tetra(N-methyl-4-pyr

24、idiniumyl)porphyrin（TMPyP），易于插入到DNA中或形成堆垛，且其本身具有多种生物活性。考虑DNA结合剂（吡啶）和TMPyP的特性，合成水溶性阳离子卟啉-铂（）化合物5,10,15-tri(N-methyl-4-pyridiniumyl)porphyrin (TMPyP)-platinum（II），细胞实验证实该化合物对白血病细胞株L1210的体内抗癌活性较顺铂高（其T/C%分别为294、184）27。3.2锡卟啉化合物14锡卟啉是血红素加氧酶的抑制剂，加之卟啉潜在的药用价值，因此对锡卟啉的研究很有意义，国内外研究者对有机锡卟啉化合物作为潜在抗癌药物进行了相关研究。Mir

25、isola和Mansueto等人选用鼠胚胎纤维原细胞NIH-313和Anilocra physodes的早期胚胎，测试了有机锡-中位-4-(羧基苯基)卟啉化合物和二有机锡()氯原卟啉衍生物的生物活性，发现它们具有很好的活性，且有机锡基团的细胞毒性可通过适当的配体进行调节。Gaoyi Han经过对有机锡()化合物的系统研究，发现二丁基锡()类化合物有很好的抗癌性能，并合成了以三（吡啶基）卟啉、三（吡啶嗡基）卟啉、三（苯基）卟啉和四（羧基四氧基苯基）卟啉为母体的水溶和非水溶的二丁基锡卟啉化合物，同时测定了它们在体外对P388小鼠白血病和人肺腺癌细胞A-549两种癌细胞的活性。结果表明，当卟啉环中心

26、无金属离子时，非水溶性的二丁基锡化合物对两种癌细胞均无明显的抑制作用；而中心离子为铜、镍时，对所测的两种癌细胞均有很强的抑制性；当把非水溶的二丁基锡卟啉化合物周边的卟啉基团甲基化，增强其水溶性后，无论卟啉中心有无中心离子，对所测的两种癌细胞都有很强的抑制性。这说明对于卟啉类的二丁基锡化合物，卟啉环内的金属离子与化合物的抗癌活性有相关性，增强它们的水溶性有利于提高化合物的抗肿瘤活性。同时，研究还表明，二丁基锡卟啉化合物对P388和A-549的活性来源于它们与DNA的强的亲和力而不是来源于对DNA的损伤。3.3铁卟啉化合物28肿瘤细胞由于代谢加快通常有较正常细胞多的ROS和较低的过氧歧化酶（SOD

27、）活性。Nobuyoshi Kasugai等先后合成具有良好SOD活性的铁卟啉化合物（FeMPy P、cis-FeMPy PP、trans-FeMPy P P），细胞实验证明cis-FeMPy PP能选择性杀死Walker 256 cell、H-4-II-E肿瘤细胞。这是因为cis-FeMPy PP作为模拟SOD，将细胞内O2*-转化成能导致DNA损伤的H2O2进而杀死肿瘤细胞。这也预示具有SOD活性的金属卟啉化合物可以作为一类新的抗癌药物进行开发。3.4其它金属卟啉化合物水溶性带正电的锰卟啉是一种有效的DNA切割剂，最典型的Mn-TrisMPyP对癌细胞和HIV都有很强的抑制能力。当用聚乙二

28、醇(PEG)分别修饰锰原卟啉和铁原卟啉后能显著抑制鼠皮肤癌高转移性细胞株B16F10的生长，且其浓度超过20mol/L时抑制率几乎达100%；向PP(Fe)-PEG中仅加入微量聚乙烯吡咯烷酮保护的铂超微粒子Pt-PVP后，其对癌细胞的毒性提高了25倍。甲氨蝶呤是一种通过抑制二氢叶酸还原酶作用于细胞蛋白质合成的抗肿瘤药。卟啉与其进行化学偶联后得到四-对羟基苯卟啉(Zn)键合甲氨蝶呤抗癌物质，抗EAC活性实验表明，该化合物与甲氨蝶呤相比，在抑制率保持60%以上的前提下，动物死亡率下降了50%。分析原因可能是锌卟啉中锌的空价电子轨道，在特定条件下，接受细胞膜上配体的孤电子对或成键电子，形成轴向配位化

29、学建，使得卟啉环易于吸附并透过细胞膜，锌卟啉甲氨蝶啉衍生物在卟啉的介导下产生靶向分布，从而减少了不良反应，并保留其抗癌活性。硼中子捕获疗法（BNCT）是目前一种新的肿瘤治疗方法，利用硼化卟啉进入肿瘤细胞，再用无毒中子束照射可以达到很好的肿瘤细胞杀伤效果。Olshevskaya等以5,10,15,20-tetraphenylporphyrin为母体化合物合成一系列碳硼卟啉（Carboranylporphyrin），细胞实验发现单碳硼铜(II)卟啉化合物对乳腺癌细胞MCF-7具有较高活性、能有效杀死恶性肿瘤细胞CaOv、且72小时内浓度达100mM时对非恶性皮肤纤维原细胞仍显惰性29。Haitao

30、 Wu等合成含40个和80个硼原子的含铜碳硼四苯基卟啉（carboranyltetraphenyl-porphyrins），向体内含乳腺癌细胞EMT-6的BALB/c鼠注射化合物后发现硼在肿瘤细胞-血液和肿瘤细胞-大脑中的积聚比值均超过801，且具有低细胞毒性、高血浆清除率和向肿瘤细胞运输硼的良好能力30。这些都为以硼化卟啉化合物为抗癌药物的继续研究提供了有力证据。此外，钴卟啉化合物钴四-(4-三甲铵基)苯基卟啉(Co()-TAPP)对肝癌细胞Hept和艾氏腹水癌细胞Ac具有一定的抗癌活性，MTT染色法评价其IC50均小于50gmL-1。4 其它形式的卟啉化合物事实上，大多数具有抗癌活性的金属

31、卟啉化合物并不只是卟啉与金属的直接结合，而是在卟啉上联结抗癌药效团、增加水溶性或有其他功效的基团，使此类化合物最终具有抗癌活性。因此，除设计含金属离子的抗癌卟啉化合物外，现已对其它形式的卟啉类化合物进行了相关研究。4.1卟啉与抗癌有效成分的联结68%的药物分子有杂环结构，其中大部分又为氮杂环结构。已临床使用的一些吡咯烷或哌嗪取代的化合物由于不能在肿瘤组织有效地积聚，致使目前临床使用的所有氮杂环抗癌药物都有不可避免的副作用。结合卟啉与肿瘤细胞较好的亲合力，Can-Cheng Guo等合成了TEPPH2等7个含吡咯烷或哌嗪的新氮杂环化合物，分别与人肝癌细胞Bel-7404、胃癌细胞MCG、鼻咽癌细

32、胞HNE1进行体外抗癌活性实验，发现TEPPH2对应的肿瘤细胞死亡速率较顺铂和5-氟脲嘧啶高，且肿瘤细胞对TEPPH2的敏感性更强31。氮芥在人体内的生物转化产物可与蛋白质发生作用、抑制肿瘤细胞的细胞核分裂、影响细胞代谢，但其毒性反应较大。将氮芥与卟啉联结得到新化合物氮芥卟啉和氯烷基哌嗪卟啉，MTT分析方法证实其在无光照下对人肝癌细胞bel-7404的损伤效果，同时还发现本身不是抗癌剂的四苯基卟啉能作为优良载体运载毒性分子到达改良抗癌剂，可能是由于四苯基卟啉与抗癌剂共同作用能插入DNA的碱基对32。将氮芥与光动力学效应基团四苯基卟吩结合得到四苯基卟吩氮芥单体化合物，避光条件下用MTT法进行化学

33、抑制作用试验和用结晶紫染法进行光动力学损伤试验，研究表明受试化合物具有对人肝癌细胞株SMMC-7721的化学损伤功能和光动力效应双重活性。5-氟脲嘧啶(5-Fu)由于能阻碍肿瘤细胞DNA的合成可抑制多种肿瘤细胞的增殖，但对正常细胞也造成不小的损伤。将5-Fu与卟啉化合物结合成一系列卟啉-5-氟尿嘧啶化合物，MTT法抗癌活性测试结果显示其对Hela宫颈癌细胞有明显的抑制作用；卟啉-氟尿嘧啶对动物癌细胞及人癌细胞均有明显的杀伤作用（P45%，效力明显大于HPD，且毒性较小，显示出增强抗癌效果、降低毒性、定位导向的优越性。4.2卟啉与其它基团的联结由于绝大多数药物都是手性分子，Cornia等认为手性

34、卟啉分子可能具有相应的抗肿瘤活性，合成了meso-C上分别有四条和两条侧链，每一条链C-2为手性中心、C-5有双键的两种手性卟啉，经体外实验证实了它们对白血病细胞株U937显著的增殖抑制和诱导凋亡作用33。膘呤和嘧啶都是生物体核酸的重要组成，含尿嘧啶、腺膘呤、胞嘧啶等核苷的卟啉化合物对人恶性黑素瘤细胞有很好的抑制能力；此外，用PEG修饰原卟啉无光照下能显著抑制鼠皮肤癌高转移性细胞株B16F10的生长，且对细胞增殖显示出抑制效果的最小浓度仅为0.8mol/L。近年来，许多研究者结合卟啉类化合物进行药物运输系统（drug delivery system）研究。如Kepczynski等将PEG与四芳

35、基卟啉结合形成PEG-Po再与脂质双膜包封得到具有较好水溶性的药物运输系统，其有效包封率Kb大大提高；Sortino等所研究的含阳离子两性环糊精、SC6CDNH2和TPPS的异位胶质纳米粒子（直径1001000nm），可见光下能产生更多的单线态氧、有效杀死肿瘤细胞Hela；Nishiyama等研发出离子型DP（ionic dendritic porphyrin）的聚合胶束（Polymeric micelle），经实验证明是用于PDT光敏剂运输颇有前景的载体系统3437。药物运输系统的改善将极大地推动具有抗癌活性的卟啉类化合物的研究以及抗癌新药的研发。5 结束语迄今，世界各国正着力于研发可作为抗

36、癌药物的卟啉类化合物。人们对发展卟啉类抗癌药物充满了信心，而卟啉类抗癌药物的开发也已经成为新药发展方向之一。尽管目前对卟啉类抗癌药物的研究多数还处于基础研究阶段，但我们有理由相信，随着对癌症发生机理、抗癌药物作用机理、抗病毒药物作用机理及卟啉类化合物在肿瘤诊治方面的深入研究，研制出对肿瘤组织选择性高、抗癌药效强、毒副作用低、有独特诊断与治疗效果的卟啉类抗癌药物具巨大潜力，将促进人类尽早完成癌症攻克这一最具挑战性的课题。【参考文献】1 Karen Kar Lye Yee, Khee Chee Soo, Boon Huat Bay, et al. A Comparison of Protoporp

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