原创持续工艺确认报告

1、固体制剂车间新非青非头生产区域复方磺胺甲噁唑片持续工艺确认文件编号： VR-GT-2021-3006新亚药业闵行目 录1产品概述22生产工艺分析22.1关键工艺参数确实认22.2关键工艺参数数据统计趋势分析33产品放行分析53.1关键质量属性确实认53.2关键质量属性据统计趋势分析64结论与建议101产品概述复方磺胺甲噁唑片是固体制剂非青非头车间生产的口服片剂，其规格为磺胺 甲噁唑0.40g、甲氧苄啶80mg包装规格为100片/瓶*1瓶/盒*10盒/热缩*30热 缩/纸箱，批准文号为国药准字H31020387贮存条件为遮光,密封保存。有效期： 36个月。复方磺胺甲噁唑片为磺胺类抗菌药，是磺胺甲

2、恶唑SMZ与甲氧苄啶TMP的复方制剂，主要适应症为敏感菌株所致的以下感染。1大肠埃希杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、奇异变形杆菌、普通变形杆菌 和莫根菌属敏感菌株所致的尿路感染。2肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致 2岁以上小儿急性中耳炎。3肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致的成人慢性支气管炎急性发作。4由福氏或宋氏志贺菌敏感菌株所致的肠道感染、志贺菌感染。5治疗卡氏肺抱子虫肺炎，本品系首选。6卡氏肺抱子虫肺炎的预防，可用已有卡氏肺抱子虫病至少一次发作史的 患者，或HIV成人感染者,其CD4淋巴细胞计数w 200/mm3或少于总淋巴细胞数的 20%7由产肠毒素大肠埃希杆菌ETEC所致旅游者腹泻2生产工艺分析2

3、.1关键工艺参数确实认关键工序关键设备关键工艺参数参数围制粒咼效湿法制粒机12-02-04-08搅拌慢档转速110-150rpm搅拌快档转速150-190rpm制粒刀1400-1600rpm搅拌桨10-30rpm整粒刀150-300rpm干混时间1min枯燥沸腾枯燥机12-02-03-02进风温度120± 5°C冷却温度：45土 2C:整粒整粒机12-02-04-09转速300-1000rpm总混混合机12-02-09-01混合时间r1200s:混合转速8rpm压片咼速压片机12-02-05-15主压力3-30K n转速20-60rpm包数片机12-04-02-05运行速度

4、20-100rpm数进行持续的工艺确认2.2 关键工艺 参数数 据统计 趋势分 析目的对关键 工艺参程序对关键工艺参数进行统计分析汇总，填写“附件 T对关键工序物料平衡与成品率进行统计汇总，填写“附件2对关键工序统计分析2.2.3.可承受标准关键工艺参数单值符合设定的标准要求关键工序工艺参数稳定可控，工序能力满足要求结论关键工艺参数单值符合设定的标准要求，详见附件1关键工序的物料平衡统计分析如下：2.2.4.1 压片工序的I-MR 控制图UCL=100.601X =99.215LCL=97.829压片物料平衡78910UCL=1.703MR=0.521LCL=0结果分析：所有批次的压片物料平衡

5、呈随机分布，单值在控制围说明该过程 稳定可控。上限为100.6%,下限为97.8%,因此根据生产误差情况压片工序的物 料平衡限度为97.0-100.0% 。2.2.4.2 数片工序结果分析：所有批次的数片物料平衡呈随机分布， 单值在控制围说明该过程稳 定可控。上限为102.8%,下限为98.6%,因此根据生产误差的情况数片工序的物 料平衡限度为98.0-102.0% 。2.243成品率成品率的单值控制图100.099.599.098.598.097.597.0批号UCL=99.858X =98.283LCL=96.708结果分析：所有批次的成品率呈随机分布，单值在控制围上限为99.9%,下限为

6、96.7%，因此根据生产情况成品率的限度为 96.0-100.0%。3产品放行分析3.1关键质量属性确实认产品名称关键质量属性标准中间产品性状应为白色颗粒枯燥失重0.5%-3.0%含量每片含磺胺甲噁唑应为标示量的95.0% 105.0%,含甲氧苄啶应为标示量的95.0% 105.0%。成品性状应为白色片化学反响应呈正反响液相色谱供试品溶液两主峰的保存时间应与对照品溶液 相应的两主峰的保存时间一致芳香第一胺应显芳香第一胺类的鉴别反响重量差异4.5%溶出度磺胺甲噁唑和甲氧苄啶的限度均为标示量的 70%应符合规定脆碎度减失重量不得过1%且不得检出断裂、龟裂与 粉碎的片微生物限度需氧困总数w 10 c

7、fu/g霉困和酵母困总数w 10 cfu/g 大肠埃希困不得检出/g含量测定每片含磺胺甲噁唑(C10HNQS)与甲氧苄啶(CwHwMQ)均应为标示量的93.0%-107.0%3.2关键质量属性据统计趋势分析目的对关键质量属性进行持续的工艺确认程序对关键质量属性进行统计分析汇总，填写“附件3，“附件4对关键质量属性统计分析3.2.3.可承受标关键质量属性稳定可控，工序能力满足要求结论关键质量属性统计分析如下：3.2.4.1 中间产品枯燥失重0.81.61.41.21.0iii1 2批号枯燥失重的I-MR 控制图LCL=0.8167X =1.26UCL=1.70334II56i7i89值独单0.6

8、0UCL=0.54450.45-10987432MR=0.1667LCL=O极 0.300.150.00结果分析：所有批次的枯燥失重呈随机分布，单值在控制围说明该过程稳定可控上限为1.7%,下限为0.8%,因此根据产品控制情况限度为 0.5-3.0% 。SMZ含量结果分析：所有批次的SMZ含量呈随机分布，单值在控制围，说明该过程稳定 可控，上限为103.0%,下限为97.6%,工序能力CPK为1.72 > 1.67，说明工序能 力过剩，因此可以根据生产情况调整控制围，故SMZ含量限度围为95.0-105.0%。TMP含量TMP含量的过程 Capability SixpackI控制图UCL

9、=102.634差极动移12345678910移动极差控制图3.00.01.5nw®12345678910最后10 个观测值X =100.27LCL=97.906能力直方图LSL规格上限0505050尹97.田.1。0 1岸e 1护正态概率图规格LSL95规格上限105UCL=2.904AD:0.319，P: 0.472!_MR=0.889_ J11LLCL=0"7/1.J98100102104能力图整体标准差0.8731Pp1.91Ppk1.81Cpm*PPM0.0310099I246810观测值结果分析：所有批次的TMP含量呈随机分布，单值在控制围，说明该过程稳定可控，

10、上限为102.7%,下限为97.9%,工序能力CPK为2.00 > 1.67，说明工序能力过剩，因此可以根据生产情况调整控制围，故TMP含量限度围为95.0-105.0%。3.2.4.2 成品脆碎度的I-MR 控制图值独单0.40.30.20.10.0UCL=0.3673X =0.19LCL=0.0127i123456789100.200.15动 0.100.050.0012345678910UCL=0.2178MR=0.0667LCL=0批号批号结果分析：所有批次的脆碎度呈随机分布，单值在控制围，说明该过程稳定 可控，上限为0.34%,下限为0.01%，因此该产品放行脆碎度控标准为w

11、1%SMZ含量结果分析：所有批次的 SMZ含量呈随机分布，单值在控制围，说明该过程稳定可控，上限为100.7%,下限为96.6%,工序能力CPK为1.33 V 1.61 V 1.67,说 明工序能力理想，因此确定 TMP含量限度围为95.0-102.0%。TMP含量TMP含量的过程 Capability Sixpacki控制图102值 独 100单98差极动移UCL=102.28212345678910X =99.8LCL=97.318移动极差控制图炉 97100 i? 03 芒能力直方图LSL规格上限0505050规格LSL95规格上限105正态概率图AD:0.465, P: 0.19710

12、0102n I tI 7 I 1-I .11.50.0UCL=3.049LCL=0最后10 个观测值能力图组内整体规格100 99V98248106观测值MR=0.933组内标准差0.8274Cp2.01Cpkt.93PPMo.oo-整体标准差0.8287Pp2.。1ppk Cpm*PPM0.00结果分析：所有批次的TMP含量呈随机分布，单值在控制围，说明该过程稳 定可控，上限为102.2%,下限为97.5%,工序能力CPK为1.95 > 1.67，说明工序 能力过剩，因此可以根据生产情况调整控制围，故TMP含量限度围为95.0-105.0%。4 结论与建议对复方磺胺甲噁唑片进行持续工艺

13、确认，可以看出新非青非头车间复方磺胺甲 噁唑片生产关键工艺参数处于可控状态， 产品关键质量属性符合该产品放行标准复方磺胺甲噁唑片可以按该工艺规程制定的参数进行正常生产，产品可以按产 品关键质量属性进行放行。附件1关键工艺参数统计批号制粒枯燥总混压片数片搅拌慢档110-150rpm搅拌快档150-190rpm制粒刀1400-1600rpm搅拌桨10-30rpm干混时间1min整粒刀150-300rpm进风温度120 ± 5C冷却温度45 ± 2C整粒转速300-1000rpm转速8rpm时间1200s主压力3-30kn转速20-60rpm运行速度20-100bpm160301

14、150190160010115012045800812001932251603021501901600101150120458008120019322516030315019016001011501204580081200193225160304150190160010115012045800812001932251603051501901600101150120458008120019322516030615019016001011501204580081200193225160307150190160010115012045800812001932251603081501901600101

15、15012045800812001932251603091501901600101150120458008120019322516031015019016001011501204580081200193225结论合格不合格备注11 / 14附件2物料平衡与收率统计与趋势分析批号压片数片成品率%物料平衡%物料平衡%16030199.07101.5399.0016030299.13100.3697.6716030399.1299.9497.0816030498.29101.6097.5816030599.16100.3397.6716030698.45101.5698.3316030799.741

16、00.7399.2516030899.85100.6399.0016030999.46100.4398.4216031099.88100.2398.83附件3关键质量属性统计 中间产品批号枯燥失重0.5-3.0%磺胺甲噁唑含量 95.0-105.0%甲氧苄啶含量95.0-105.0%理论装量(g)1603011.299.1101.60.57821603021.4101.099.10.5781160303：1.399.199.40.57811603041.2100.2100.40.5786160305：1.0100.4：100.50.5786160306：0.999.1M01.00.578616

17、03071.1100.0100.60.5786160308p.499.899.30.57861603091.4101.199.60.57861603101.7101.8101.20.5786附件4成品批号鉴别123溶岀度(SMZ)%溶岀度(TMP)%最咼片重g最低片重g平均片重g脆碎度%SMZ(%)TMP(%)160301合格8789.884.588.287.488.2100101.197.599.4100.0100.00.58750.57670.58140.299.5100.5160302合格81.584.784.78584.882.79597.297.397.696.996.00.5859

18、0.56450.57410.397.197.9160303合格85.786.5877987.380.79797.898.398.897.896.00.58500.57010.57690.298.999.1160304合格87.686.687.590.489.688.79997.298.699.5100.499.20.58320.56990.57230.298.2100160305合格91.69291.492.391.892101100.4100.2100100.2100.60.58000.56550.57400.198.1100.6160306合格91.391.687.287.99191101100.4101.6100100.9101.20.58510.70000.57440.298.4100.2160307合格90.895.491.296.391.296.1100103.4100104100.0104.00.582