超滤和活性炭在注射剂生产工艺中的应用比较

1、超滤和活性炭在注射剂生产工艺中的应用比较李印秋,马玉奎1(山东新华制药股份有限公司,山东淄博255005;21山东省医药工业研究所,山东济南250033摘要:目的比较超滤工艺和活性炭工艺在普通注射剂生产中去除热原的优缺点以及对产品质量的影响。方法配制浓度为1000EU mL -1的内毒素指示剂水溶液,分别考察超滤工艺和活性炭工艺去除内毒素指示剂的效果;分别考察超滤工艺和活性炭工艺在10%的维生素C 药液、3%的曲克芦丁药液、0104%的法莫替丁药液中去除热原的效果及对产品质量的影响。结果截留分子量为10000的超滤能有效的去除药液中的热原、微粒、病毒等异物,对产品的色泽和澄清度均有一定的改善作

2、用,但对不同产品标示量的均一性会产生影响;活性炭对产品的色泽有一定的改善,但去除热原的效果不明显,对药品主成分会产生一定的吸附作用。结论超滤去除热原的作用1和对产品质量的影响均要优于活性炭。关键词:注射剂超滤活性炭热原质量中图分类号:TQ46016文献标识码:A 文章编号:1672-7738(200811-0690-02 A comparison on the application of ultraf iltration and activecarbon to injection production L I Y in 2qiu ,MA Yu 2kui 1(Shandong Xinhua P

3、harmaceutical Co 1,L td 1,Zibo 255005;11Shandong Instituteof Pharmaceutical Industry ,Ji nan 250033ABSTRACT :OB JECTIVE To compare the advantage and disadvantage of eliminating pyrogen as well as the influence to the production quality of general injection production by ultrafiltration and active ca

4、rbon technologies 1METH ODS Study the effect on eliminating the endotoxin indicator by ultrafiltration and active carbon technologies ,respectively ,during compounding the aqueous solution with concentration of 1000EU/mL 1Study the effect on eliminating the pyrogen as well as the influence to the pr

5、oduction quality of vitamin C (10%,troxerutin (3%and famotidine (0104%chemicals by ultrafiltration and active carbon technologies ,respectively 1RESU LTS The ultrafiltration with a trapping molecular weight of 10000could eliminate the pyrogen ,particle and virus effectively 1Meanwhile ,it can improv

6、e the colour and luster as well as the clarity of the produc 2tion 1However ,it will affect the equality of the signs of different production 1The active carbon technology could improve the colour and luster of the production ,while the effect on eliminating pyrogen is not obviously ,and it will ads

7、orb some essential component of the medicine 1CONC L USION The ultrafiltration is better than active carbon in eliminating pyrogen as well as in the influence to the quality of the production 1KE Y WOR DS :Injection ultrafiltration ;active carbon ;pyrogen ;quality在注射剂的生产过程中,配好的药液常常含有热原、微生物、微粒等异物。热原是

8、微生物的代谢产物,是微生物的一种内毒素,其主要成分是脂多糖,分子量一般在100万左右2;常见的微生物种类及其直径3分别为:酵母菌:25m ;霉菌:210m ;细菌:约015m ;病毒:0101011m ;立克次体:012015m ;衣原体:012013m ;支原体:0120125m 。对于热原在注射剂工艺生产中常采用活性炭吸附去除,活性炭对药物均有一定的吸附作用,特别对小剂量的药物其含量影响较大。另外,活性炭在酸性药物中吸附作用较强,在碱性药物中有时出现胶溶或脱吸附作用,反使溶液的杂质增加4。近期发展起来一种超滤工艺用于去除热原,也收到良好效果。超过滤(简称超滤是以压力差为推动力的膜分离过程,

9、此项技术广泛用于微粒的脱除,包括细菌、病毒、热原和其它异物的去除。尤其部分对热敏感的药物,可采用超滤配合无菌操作工艺去除热原和微生物,从而达到保证产品质量的目的。1设备及试验用材料超滤:采用Millipore 公司生产的Helicon -U F 聚醚砜滤柱,分子截留量10000以上。针用活性炭:上海活性炭有限公司(批号0751188,法 莫替丁:郑州瑞康制药有限公司(批号20070302,维生素C:石药集团维生素药业(石家庄有限公司(批号07117157,曲克芦丁:四川亚宝光泰有限公司(批号071001,内毒素指示剂:湛江安度斯生物有限公司(批号0705250。2实验方法及结果211去除热原实

10、验配制含内毒素指示剂为1000EUmL-1的水溶液31000mL,30000mL用于超滤实验,启动超滤循环30min,取透过液测细菌内毒素。另1000mL加012%的针用活性炭,搅拌放置30min,用4号垂熔玻璃漏斗脱炭,取滤过液测细菌内毒素。测试方法按CP2005附录E,结果如下表。表1细菌内毒素实验结果工艺类型超滤工艺活性炭工艺结果-+注:“-”表示阴性,“+”表示阳性212对产品的质量影响实验各配制10%维生素C5药液、3%的曲克芦丁6药液、0104%的法莫替丁7药液52000mL, 50000mL用于超滤实验,启动超滤循环30min,未超滤药液和透过液前、中、后取样检测标示量、p H、

11、可见异物、色泽、无菌和热原。另2000mL加入012%的活性炭搅拌放置30min 脱炭,取脱炭前后药液检测标示量、p H、可见异物、色泽、无菌和热原,结果见表2,3,4。表210%维生素C药液检测结果项目结果标示量%p H色泽无菌热原可见异物超滤加炭前1001361031/2+轻微混浊超滤后前991261051/2-澄清中991561081/2-澄清后991861061/2-澄清脱炭后991661761/2+-轻微混浊表33%曲克芦丁药液检测结果项目结果标示量%p H色泽无菌热原可见异物超滤加炭前102156161金黄色+轻微混浊超滤后前98126162金黄色-澄清中104116168金黄色-

12、澄清后107186166金黄色-澄清脱炭后93175175金黄色+轻微混浊表40104%法莫替丁药液检测结果项目结果标示量%p H色泽无菌热原可见异物超滤加炭前991361011/2+轻微混浊超滤后前99126105-澄清中99186103-澄清后99186108-澄清脱炭后331251821/2+-轻微混浊注:“-”表示阴性,“+”表示阳性3分析讨论311本实验中我们选用的超滤膜截留分子量为10000,经试验该孔径能使热原浓度降低三个对数单位,证明该孔径超滤能有效去除热原。而活性炭不能使热原浓度降低三个对数单位,因此去除热原的效果不如超滤。312从试验结果可以看出超滤对10%维生素C药液、3

13、%曲克芦丁药液、0104%法莫替丁药液的p H、色泽均无影响,对产品的澄清度有明显的改善作用,使用超滤完全能够达到去除微粒的目的,在无菌操作条件下,使用超滤能够达到除菌的目的。而活性炭虽对产品的色泽有改善作用,能吸附有机物、胶体等杂质,但脱炭后的药液并不澄清,需要进一步过滤。另外活性炭对10%维生素C药液和3%曲克芦丁药液的p H有明显影响。313超滤对维生素C药液、法莫替丁药液的标示量无影响,但对曲克芦丁药液的标示量影响较大,超滤后透过液前、中、后的标示量呈上升趋势,且随超滤膜的使用时间越长这种趋势越明显。原因是超滤膜是由一种很薄的半渗透聚醚砜材料构成的,它能截留大分子,并且允许溶解的小分子物质通过;除了分子大小以外,分子的结构形状,刚性等对截留性能也有影响,当分子量一定,刚性分子较之易变形的分子,球形和有侧链的分子较之线性分子有更大的截留率;另外与药液的粘度也有一定的关系,粘度越大,对标示量的影响也越大。同样活性炭对产品的成分都有不同程度的吸附,尤其是像法莫替丁药液含量低的成分,吸附相对量较大,不适宜用活性炭吸附热原。4结论超滤去除热原的作用和对产品质量的影响均要优于活性炭。参考文献1庄越,凌沛学,庄健1新编药物制剂技术1北京:人民卫生出版社,2008:30712邱丽娟1生化药物生产