固体脂质纳米粒的制备与应用研究进展

1、366综述固体脂质纳米粒的制备与应用研究进展李厚丽, 翟光喜(山东大学药学院, 济南250012关键词:固体脂质纳米粒; 制备; 应用中图分类号:R943文献标识码:A 文章编号:16722981(2006 05036604固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles , SL N 是20世纪90年代发展起来的一种性能优异的新型纳米粒给药系统。其以固态类脂化合物(天然或合成 为载体, 将药物包裹于类脂核中制成固态胶粒, 既具有传统载体系统的优点, 同时也改善了不足之处。SL N 有多种制备方法, 可经多种途径给药, 有其特殊的优越性, 在新药开发中极具发展前景1。本文就国

2、内外关于SL N 的制备方法及应用方面的最新研究作一综述。1S L N 的制备方法111薄膜接触器法SL N 的方法。, 的模孔形成微小的液滴, 将脂质液滴从出孔带出, 室温下冷却即得SL N 。Charcosset 等2建立了该方法, 对影响制备的因素如水相与油相的温度、水相的错流速度、油相所受压力、模孔孔径等进行了研究, 并制备了维生素E 2SL N 。将300g G elucire 44/14与3g 维生素E 在65熔融构成油相, 将112L 水与2104g 吐温20构成水相, 油相与水相保持恒温65和60, 以氮气对油相施压, 使其透过012m 的附有活化ZrO 2层Al 2O 32T

3、iO 2载体的陶瓷薄膜进入薄膜舱, 在泵的作用下通过水相的错流带入搅拌的水相中, 冷却至室温即得到粒径为175nm 、包封率接近100%的SL N 。112熔融2超声法将药物和脂质等在脂质熔点温度以上形成熔融体, 作为油相, 以含乳化剂等物质的水溶液作为水相, 水相与油相在机械搅拌下混合形成初乳, 用带有探头的超声仪进行超声分散即可。翁婷等3将硬脂酸甘油酯、大豆卵磷脂与雷公藤提取物溶于乙酸乙酯中, 70下减压蒸除溶剂得共熔体, 再将2%雷公藤甲素胆酸钠水溶液搅拌下加入共熔体中形成初乳, 55超声分散, 冷却即得平均粒径为17815nm 的SL N 。胆酸钠可增加粒子的表面电荷量, 使zeta

4、电位绝对值增大, 提高了体系的稳定性。韩静等4也认为熔融2超声法可操作性更强, 质量影响因素相对较少, 适合工业化生产。113高剪切乳化超声法将药物、脂质和表面活性剂等混合物形成熔融状态构成油相, 加入含有表面活性剂的同温水相, 利用高剪切法进行乳化, 将所得体系超声得到SL N 。Venkateswarlu 等5Z 2SL N 。将氯氮平、甘油、, 挥尽有机溶剂, 。将同温、含有泊洛沙姆的水, 超声处理后冷却至室温得到60380nm 的SL N 。Hou 等6也以此法制备了米非司酮2SL N , 并对其理化性质进行了考察, 证明应用此法可以使粒子得到相对较高的包封率和较好的分散度。114高压

5、乳匀法将脂质、磷脂和表面活性剂与药物相混, 在脂质熔点以上的温度熔融, 将熔融物制成初乳, 再用高压乳匀机循环乳化冷却后制得。本法首先制得的是纳米乳或亚微乳, 冷却固化得SL N 。Lim 等7以此法制备了全反式维甲酸(A T 2RA 2SL N 混悬液, 并以5%的蔗糖为冻干保护剂制备了A TRA 2SL N 冻干粉末。研究表明利用A TRA 2SL N 的水溶性比A TRA 大的特性, 可以将纳米粒与游离药物进行分离; 将A TRA 2SL N 制成冻干粉末, 不仅其抗癌活性未受影响, 而且还有效地降低了光敏性, 达到了抗氧化的目的, 提高了药物的稳定性, 同时由于A TRA 位于SL N

6、 的内核, 抑制了其与红细胞的相互作用, 使溶血的发生率也大大降低。115乳化2溶剂挥发法先将药物或药物与类脂的混合物在与水不相混溶的有机溶剂(如氯仿等 中溶解, 再加入到含有乳化剂的水相中形成O/W 型纳米乳, 挥发溶剂, 脂质就会从水相中沉淀而形成SL N 。汪作良等8将甘油三酯与环孢素A (CyA 置丙酮、乙醇和作为修饰剂的PEG2000混合溶媒中, 搅拌下注入含PL A 的水溶液中, 调节zeta 电位, 高速离心分离出SL N , 再将其于蒸馏水中超声分散即得体均粒径为(14215±12012 nm 的CyA 2SL N 。Hu 等9以单硬脂酸甘油酯为脂质载体用此方法制备了

7、高那瑞林(肽类药物 2SL N 并达到了缓释的目的。基金项目:山东省优秀中青年科学家奖励基金课题(编号:2004BS03019作者简介:李厚丽, 女, 在读硕士研究生, 主要从事纳米制剂研究Tel :(0531 88383074E 2mail :lili2002120021631com 3通讯作者:翟光喜, 男, 副教授, 博士, 硕士研究生导师, 主要从事药物新剂型新技术研究Tel :(0531 86820872E 2mail :zkyjd sdu1edu 1cnCentral Sout h Pharmacy. October 2006, Vol 14No 15中南药学2006年10月第4卷

8、第5期367116微乳法先将脂质与药物加热熔融, 再加入乳化剂、助乳化剂, 将热的水溶液加入熔融脂质中, 制成温热的O/W 型微乳, 然后在搅拌条件下将微乳分散于冷水中, 即得SL N 。Ugazio 等10以此法分别制备了CyA 含量不同的2种SL N , 即SL N1(含CyA 610%, 平均粒径250nm 与SL N2(含CyA 1310%, 平均粒径290nm 。实验证明, 处方中药物含量增加时, 药物结合在SL N 中的量增加, SL N2中CyA 显示出缓慢释放的特性。毛世瑞等11以硬脂酸为油相、卵磷脂为乳化剂、乙醇为助乳化剂、蒸馏水为水相制备SL N 。以伪三元相图, 分析出各

9、因素对微乳形成区域的影响, 以正交设计实验得到SL N 的最优制备条件。经考察, 微乳各组分的配比、微乳与水相的比例、水相温度、微乳温度、微乳注入速度均可影响SL N 的制备, 高温条件尤其不利于SL N 的制备。117乳化蒸发2低温固化法将药物与脂质溶于有机溶剂中构成油相, 将表面活性剂溶于水中构成水相, 加热至相同温度, 在机械搅拌下将油相倾入水相中, 继续搅拌将有机溶剂蒸发, 外的低温水相中, 搅拌即得。杜志永等12A (T A 2S LN 。将药物、再加, 油相注入由泊洛沙姆(30mL 构成的水相中恒温旋转蒸发得20, 迅速混于30mL 低温水相中, 继续搅拌即得。陈汝福等13以此法制

10、备了硬脂酸聚乙二醇阿霉素纳米微粒(DOX 2S LN 2PEG , 体内抑瘤实验表明:控释制剂间隔给药的疗效优于未包载药物每日给药的疗效, 此纳米粒可有效抑制肝癌细胞的生长。以上几种制备方法各有优缺点, 见表1。表1固体脂质纳米粒不同制备方法比较制备方法优点缺点薄膜接触器法装置简单, 粒径可控, 载药量大, 适于工业化生产制备的SLN 质量分数较低, 影响制备的因素较多熔融2超声法避免采用对人体有害的添加剂, 操作简便粒子粒径较大, 不适于热敏性药物, 易发生金属离子污染高剪切乳化超声法操作简单, 易于控制粒度分布不均, 易出现微米级粒子, 易发生金属离子污染高压乳匀法粒径小且分布窄, 避免采

11、用对人体有害的添加剂, 操作简便, 易于控制, 适于工业化生产不适用于热敏性药物, 高温会增加药物和载体的降解速率, 且易析出晶体乳化2溶剂挥发法可避免高温加热, 粒径比较小有机溶剂难于除尽, 使药物具有潜在的毒性微乳法制备简单, 粒径足够小, 分散过程不需要额外的能量稀释步骤使制备的SLN分散液中固体含量较低, 且需使用大量的乳化剂和助乳化剂乳化蒸发2低温固化法装置简单, 操作简便有机溶剂难于除尽, 使药物具潜在的毒性, 易析出晶体2S L N 作为药物载体的应用211作为口服给药系统的载体将难溶性药物或易被胃酸破坏的如抗生素、多肽类、酶类药物等制成S LN 口服制剂后, 具有独特的药物保护

12、作用及控释特性, 还可利用S LN 的黏着性提高药物的生物利用度, 减少不规则吸收。张继明等14将胰岛素2SLN 进行大鼠灌胃研究, 发现这种SLN 由口服途径给药, 具有明显的纳米粒整体淋巴吸收特性。Pinto 等15制备了氢化泼尼松2SLN 混悬液, 并加入到微晶纤维素2乳糖的混合物中加工成小丸, 研究表明, 小丸遇水5min 内完全崩解, 释放出大量纳米粒。212作为注射给药系统的载体一般将SL N 制成胶体溶液或冻干粉针后即可用于静脉注射, 达到缓释、延长药物在循环系统或靶部位的停留时间等目的。Seki 等16将脂溶性前体药物地塞米松棕榈酸酯制成SL N , :; N , 而在肝、脾的

13、浓度不高; 。王九平、十六酸等为载体材料, 将拉米夫定制成SL N , 经小鼠尾静脉注入小鼠体内后, 具有明显的肝靶向性, 能快速有效地抑制HBV 抗原表达和DNA 的复制。213作为经皮给药系统的载体SLN 可以在皮肤上形成黏附性能的薄膜, 使包裹于SLN 中的药物免受化学分解, 同时还可以调控药物的释放, 保护皮肤, 防止多次用药造成的皮肤萎缩。据Sivaramakrishnan 等18报道, 倍他米松2172苯甲酸酯(betamethasone 172valerate 1BMV 2SLN 具有良好的稳定性, 且与微乳系统和传统的药物乳剂相比, 皮肤吸收量明显提高, 回收实验中, 皮肤的含

14、药量达75%以上。将BMV 制成SL N 后可以明显促进其皮肤吸收, 减少用药次数, 可有效防止真皮的萎缩。214作为眼部给药系统的载体用生物黏附性材料制备药物SL N 用于眼部后, 其粒子滞留于眼穹隆处, 被包封的药物可以适宜的速度释放, 极大提高了药物在眼内的滞留时间。Cavalli 等19研究了妥布霉素(TOB 2SL N 制剂用于家兔眼部给药, 与市售的妥布霉素滴眼液相比, TOB 2SL N 使得C max 增加了115倍, t max 增加了8倍, AUC 增加了4倍, 其药效的维持时间也从1h 增加到6h 。215作为肺部给药系统的载体A549细胞可作为肺部给药的细胞模型。丁建潮

15、等20制备了单硬脂酸甘油酯固体脂质纳米粒(MSL N , 以罗丹明B (Rhodamine B 为荧光标记物研究了A549细胞对MSL N 的摄取作用和J774A1细胞对MSL N 的吞噬作用。实验表明, 制备的MSL N 细胞毒性低, 具有较好的生理相容性, A549细胞对其的摄取可快速接近饱和。用PEG 2000对MSL N 进行修饰后, 可显著抑制J 774A1细胞对其的吞噬, 并可大大增加A549细胞对其的摄取。216作为防晒品的载体系统近年来的研究表明, SL N 可以反射与散射紫外线, 本中南药学2006年10月第4卷第5期Central Sout h Pharmacy. Octo

16、ber 2006, Vol 14No 15368身具有物理防晒作用, 加上其粒子的特性, 使得其与分子遮光剂产生协同作用, 可减少遮光剂的使用量, 增加皮肤的水合作用, 延长作用时间, 特别适合作为防晒品的载体系统。Song 等21以壳多糖与传统的化学防晒剂3, 4, 52三甲氧基苯甲酰氯反应生成3, 4, 52三甲氧基苯基壳多糖(TMBC , 并制备了TMBC 2SL N 。实验证明, TMBC 2SL N 降低了传统防晒剂的毒性, 显示出良好的反射紫外线的能力。在系统中加入维生素E 后, 可以明显地改善UVB 的吸收, 并具有延缓衰老的作用。Souto 等22制备了载有新型防晒剂n 2十二

17、烷基2阿魏酸盐的SL N 水分散体。水分散体具有较小的平均粒径和很高的光照稳定性, 将其制成凝胶剂或膏剂可进一步增加其稳定性。217作为基因转染的载体转运基因的载体一般分为2类:病毒载体和非病毒载体。病毒载体可高效转运基因, 但其局限性如载体免疫源性、致瘤性、转运DNA 量有限以及花费高等限制了其的应用。SL N 属于非病毒载体, 它不仅能够克服病毒载体的以上缺点, 且稳定性高, 可以进行灭菌及冻干操作。Tabatt 23224等通过优化阳离子脂质与基质, 制SL N 2DNA 复合物。以复合物对COX 21Applied Biosystems 测定细胞中的2效率。结果表明, 体外SL N 的

18、阳离子脂质, 。转染活性。以SL N 为载体进行体外转染具有良好的细胞耐受性与较高的转染效率。3S L N 存在的问题311亲水性药物的包封率低SL N 对亲水性药物的包封率比较低, 这已经成为制约其应用的瓶颈。包封率受多种因素的影响, 可以通过对药物进行衍生化修饰提高其脂溶性, 也可以通过加入离子对试剂, 制成2环糊精包合物等方法来提高SL N 对水溶性药物的包封率25。312缓释性能与载药量间存在矛盾缓释性能与载药量之间存在矛盾:具有良好缓释性能的处方其载药量往往不令人满意, 而使用混合脂质提高载药量后, 缓释性能又受到限制。解决这一矛盾的关键是要寻找一种性能更为优异的载体材料。313突释

19、现象与包封率药物在SLN 中的分布形态主要有3种:固溶型, 药物以分子形式分散于脂质材料中; 脂质核心型, 药物富集于外层; 药物核心型, 药物富集于核心。由于药物分布在外层, 脂质核心型易表现出突释现象和低包封率。与之相反, 药物核心型易表现出缓释现象和高包封率。相对来说, 亲脂性越强的药物包封率越高, 亲水性越强的药物包封率越低。4展望固体脂质纳米粒(SL N 是一种性能优异的新型给药系统, 因其独特的优点和广泛的应用范围在新药开发中极具发展前景。随着对SL N 类脂材料、释药机制、分子结构、体内动力学和药效学等方面研究的逐渐深入, 载药SL N 技术必将不断完善, 将为SL N 的工业生

20、产和临床应用创造良好的条件。参考文献1Muller RH , Mader K , G ohla S 1S olid lipid nanoparticles (SLN forcontrolled drug delivery 2a review of the state of the art J.Eur J Pharm Biopharm , 2000, 50(1 :1612177.2Charcosset C , El 2Harati A , Fessi H 1Preparation of solid lipidnanoparticles using a membrane contactor J .

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