第十章 免疫调节

1、第十章 免疫调节免疫调节（immunologic regulation）是指在免疫应答过程中，免疫系统内部各种免疫细胞和免疫分子通过相互促进、相互制约而使机体对抗原刺激产生最适当应答的复杂生理过程。该过程是在遗传基因控制和神经内分泌系统参与下完成的。免疫调节作用的正常发挥对维持机体内环境稳定具有重要意义。免疫功能失调或异常，将会导致机体发生自身免疫性疾病或超敏反应、严重感染等有害的病理反应。免疫调节是近年来免疫学研究中非常活跃的一个领域，其作用机制非常复杂，目前还在十分清楚。本章主要介绍免疫应答的负反馈调节作用。第一节 抗体的负反馈调节作用抗体是免疫应答的产物，也是体液免疫应答的效应分子。它既

2、可发挥正调节作用，也可发挥负调节作用。一、高浓度抗体产生的负反馈调节作用动物实验表明，在抗原接种之前、抗原接种的同时或抗原接种24小时之后注射相应高浓度抗体，可抑制动物产生针对该抗原的物异性抗体。此项研究成果应用于临床已成功地预防了由Rh抗原引起的新生儿溶血症。这种新生儿溶血症是由母子间Rh血型不符引起的。将高浓度抗Rh抗体及时注入Rh-产妇体内，使之与分娩时少量进入母体内的新生儿Rh+红细胞结合，封闭其表Rh抗原决定簇，在补体、吞噬细胞和NK细胞参与作用下，使新生儿Rh+红细胞溶解破坏，及时从母体内清除，从而解除Rh抗原对母体的免疫作用，避免再次妊娠时新生儿溶血症的发生。目前认为，抗体能与B

3、细胞表面相应抗原受体（SmIg）况争结合抗原是高浓度抗体产生负调节作用的主要原因（图9-1）。高浓度抗体与少量抗原结合，可将B细胞表面相应抗原决定簇（表位，epitope）全面封闭，从而阴断抗原与B细胞表面相应抗原受体的结合，使B细胞不被激活而处于静止状态。鉴于高浓度抗体F（ab）2片段也能抑制实验动物产生相应抗体，认为抗体的这种反馈调节作用主要与抗体的浓度和抗体原的亲和性有关，而与抗体的Fc段无关。图101 高浓度抗体或抗体F（ab）2，片段封闭抗原对B细胞活化的抑制作用二、低浓度IgG抗体介导的负反馈调节作用研究表明，低浓度IgG抗体与相应抗原结合形成的小分子免疫复合物对抗体生成具有抑制作

4、用。这种抑制作用是由于B细胞表面抗原受体（SmIg）与同一B细胞表面IgGFc受体（FcR）经上述免疫复合物介导发生交联而产生。如图9-2所示，小分子免疫复合物可通过其多价抗原表位与B细胞表面相应抗原受体（SmIg）特异性结合，同时又可通过其IgG抗体的Fc段与同一B细胞表面IgGFc受体（FcR）结合，而使B细胞SmIg与FcR发生交联。这种交联作用可刺激B细胞产生抑制信号，使之不被活化即处于抑制状态。但IL-2能够解除上述抑制信号对B细胞的抑制作用。图102 低浓度IgG与相应抗原结合形成的小分子免疫复合物对B细胞活化的反馈抑制示意三、高浓度抗独特型抗体的负反馈调节作用独特型（idioty

5、pe,Id）是存在于抗体分子可变区和T、B细胞表面抗原受体可变区的抗原决定簇。抗体独特型具有免疫原性，可被体内具有相应抗原受体的淋巴细胞克隆识别而产生抗独特型抗体。实验表明，高浓度抗独特型抗体对抗体生成具有反馈抑制作用。首先用抗原A免疫小鼠，使之产生A抗体，然后用该种抗体免疫同系小鼠，获得抗A独特型抗体。正式实验如图10-3所示，将同系小鼠分为两组：第一组为实验组，该组小鼠在出生后第16周被动输注大剂量抗A独特型抗体；第二组为对照组，为没有被动输注抗A独特型抗体的小鼠。两组小鼠在第17周分别免疫注射抗原A，1周后检测小鼠对抗原A的免疫应答情况。结果发现：第一组（实验组）小鼠对抗原A的免疫应答能

6、力低下，A抗体产量不高；第二组（对照组）小鼠与之不同，A抗体产量显著高于实验组小鼠。这表明高浓度抗A独特型抗体对抗原A的抗体应答具有负反馈调节作用。图103 抗独特型抗体反馈抑制抗体生成实验示意图104 高浓度抗独特型抗体对抗体生成的反馈抑制作用机制示意其作用机制可能与高浓度抗A独特型抗体A抗原特异性B细胞表面抗原受体的封闭作用有关。如前所述，B细胞表面抗原受体（SmIg）与其分泌的抗体（Ig）具有相同的V区肽链，两者抗原结合特性和独特完全相同。因此，抗A独特型抗体不仅能与A抗体V区独特异性结合，而且能与产生A抗体B细胞表面抗原受体V区独特型特异性结合。当抗A独特型抗体浓度过高时，即可通过对相

7、应B细胞表面抗原受体（SmIg）的全面封闭，阻断抗原A对该种B细胞的刺激作用，从而影响A抗体的产生。（图10-4）第二节 独特型网络的调节作用Jerne（1974）根据现代免疫学对抗体分子和淋巴细胞表面抗原受体分子独特型的认识提出了免疫网络学说（immune network thyory）。该学说认为体内有四组淋巴细胞以抗原受体独特型为中心构成免疫网络（图10-5）。图105 免疫网络学说示意第一组细胞是抗原反应细胞（antigen reactive cell,ARC）。该组细胞可通过表面抗原受体结合于外来抗原表位而增生、分化并产生相应抗体分子，同时又可通过抗原受体V区独特型与具有相应识别受体

8、的淋巴细胞发生作用，构成网络。该组细胞即为抗E反应组细胞。第二组细胞是独特型反应细胞（idiotype reactive cell）。该组细胞具有能够识别ARC表面抗原受体V区独特型的受体，通过该种受体与相应ARC表面抗原受体V区独特型的结合而对ARC产生抑制作用，故又称为ARC抑制淋巴细胞。该组细胞即为抗独特型组细胞。第三组细胞是能够增强ARC反应的细胞，又称ARC激发淋巴细胞。该组细胞表面抗原受体V区独特型与外来抗原（表位）相同，能被相应ARC识别而激活。Jerne称此组淋巴细胞为内部影像（internal image）细胞。第四组细胞是一组抗原受体与ARC不同，但有部分独特型却与之相同的

9、淋巴细胞。此细胞能激活第二组细胞（独特型反应细胞）从而间接抑制ARC的活性。该组细胞称为非特异平行组（unspecific paraller set）细胞。同样，后三组淋巴细胞又可通过各自的独特型与另外三组细胞构成自己的网络。如此不断扩展，可在体内形成一个庞大的独特型网络反应体系。该反应体系对免疫应答的调控，最终可使接受外来抗原刺激而增生的淋巴细胞克隆受到抑制，从而使体内免疫应答达到动态平衡，处于相对稳定状态。第三节 免疫细胞的负调节作用一、抑制性T细胞的负调节作用抑制性T细胞（suppressor T cell,Ts）被抗原激活后，可对相应抗原引起的体液免疫和细胞免疫应答产生抑制作用。Ts细

10、胞（CD+，CD11+）根据功能分为三个亚群，分别称为诱导性Ts（T suppressor induction,Tsi）、特异性Ts（T suppressor transduction,Tsi）和效应性Ts（T suppressor effect,Tse）细胞。抗原作用后，这三种Ts细胞可依次激活。每一Ts亚群激活均伴有可溶性细胞因子的释放，但只有效应性Ts（Tse）细胞及其分泌的抑制性T细胞因子（T suppressor factor,TsF）才具有抑制效应。TsF是一种相对分子质量为11 97415 966（12 00016 000dalton）的糖蛋白，由两条多肽链组成。其中一条链能与抗

11、原特异性结合，称为抗原结合链；另一条链带有Ia抗原，称为MHC链。这两条链单独作用均无抑制活性，只有当两者经二硫链连接，组成一个完整的TsF时才具有抑制作用。研究表明，TsF作用的靶细胞是抗原激活的TH细胞。在特异性抗原介导下，TsF对与具有相应Ia抗原受体的活化TH细胞结合，使其表面抗原受体与自身MHC类分子受体桥联，产生抑制信号（图106）。TsP与其他大多数细胞因子不同，它不但具有抗原特异性，而且受MHC限制。鉴于体液和细胞免疫应答的建立通常都需要TH细胞协助完成，所以TsF对活化TH细胞的抑制作用不仅能够限制机体对某种抗原的体液免疫应答，而且对相应的细胞免疫应答也能产生抑制作用。图10

12、6 抑制性T细胞因子（TsF）对活化TH细胞的抑制作用示意二、抑制性B细胞的负调节作用抑制性B细胞（suppressor B cell,SB）是B细胞群体中的一个亚群，其表面具有IgG Fc受体，为FcRB细胞。脂多糖（LPS）成免疫复合物可激活SB细胞，使之分泌抑制性B细胞胞因子（suppressor B cell factor,SBF）。SBF可在免疫应答早期即抗原诱导期产生非特异性抑制作用，其作用的靶细胞是FcRB细胞或前B细胞，而不是TH细胞。这表明SB细胞可通过分泌SBF对体液免疫应答产生负反馈调节作用。三、抑制性巨噬细胞的负调节作用抑制性巨噬细胞（suppressor macrop

13、hage,SM）是巨噬细胞群体中的一个亚群。研究发现，用卡介苗（BCG）或LPS刺激动物后，取其脾细胞（包括淋巴细胞和巨噬细胞）民PHA或Con A等T细胞有丝分裂原共育，可见淋巴细胞增生受到抑制；若将脾细胞中巨噬细胞去除，则抑制作用消失。这表明确有SM存在。目前已知，SM主要存在于存在于脾脏、淋巴结和胸腺中，经BCG、LPS或短小棒状杆菌等激活后，可通过分泌前列腺素E等物质对T细胞或NK细胞产生非特异性抑制作用。第四节 神经内分泌系统对免疫应答的调节神经内分泌系统主要由大脑、脑垂体和靶腺（如甲状腺、甲状腺、胰腺、肾上腺、睾丸、卵巢等腺器官）组成。下丘脑是生命中枢所在，也是免疫调节的重要器官。

14、下丘脑接受神经性和化学性刺激后，可通过释放下丘脑激素调节垂体素的生成，进而通过垂体激素影响靶腺相应激素的合成与分泌（表10-1）。肾上腺皮质激素是最早发现的具有免疫抑制功能的激素，它几乎对所有的免疫细胞如淋巴细胞如淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和肥大细胞等都有抑制作用。实验表明，各种应激素的作用密切相关。这种由下丘脑垂体肾上腺组成的神经内分泌体系对机体免疫功能具有重要的负反馈调节作用。除此之后，还存在非垂体肾上腺轴的免疫调节作用，如生长激素和乳素对多种免疫细胞具有促分化和增强功能的作用，而内源性阿片肽（包括脑啡肽、内啡肽和强啡肽）对免疫细胞功能的影响则较为复杂。有报导报出：内啡肽对T、B细胞具

15、有抑制作用，可抑制抗体合成和淋巴细胞转化；而内啡肽能增强Tc细胞、NK细胞和粒细胞的活性；脑啡肽可抑制抗体合成，但能促进淋巴细胞转化和增强NK细胞活性。现已证明，在免疫细胞表面存在多种激素和神经递质的受体，因而它们能够接受有关激至少和神经递质的刺激而发生相应的功能变化。表101 下丘脑垂体靶腺激素神经系统也可通过广泛分布于免疫器官中的交感神经和副交感神经对免疫细胞进行调节。超微结构研究表明，交感神经和副交感神经末梢与免疫细胞紧密接触，它们能够通过释放去甲肾上腺素和乙酰胆碱等神经递质对免疫细胞产生作用。目前已知，去甲肾上腺素与免疫细胞表面相应受体（肾上腺2受体）结合后，可使细胞内cAMP浓度升高，从而对免疫细胞功能发挥产生抑制作用；乙酰胆碱与免疫细胞表面相应受体（毒草碱受体）结合后，可使细胞内cAMP