药理学g07-2第二节抗代谢药物课件

1、第二节抗代谢药物第二节抗代谢药物AntimetabolicAntimetabolic Agents Agents抗代谢抗肿瘤药的设计原理是什么？举抗代谢抗肿瘤药的设计原理是什么？举一例说明。分哪三类一例说明。分哪三类, ,各举一药名各举一药名。抗代谢药物的定义抗代谢药物的定义.抑制抑制DNADNA合成中所需的叶酸、嘌呤、合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径嘧啶及嘧啶核苷的合成途径.抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径代谢途径.导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物抗代谢药物抗代谢药物vsvs 烷化剂烷化剂.抑制抑制DNADNA合

2、成合成, ,致肿瘤细胞死亡致肿瘤细胞死亡.与生物大分子与生物大分子中的富电子的基中的富电子的基团发生共价结合团发生共价结合（烷基化），使（烷基化），使其丧失活性的药其丧失活性的药物物抗代谢药物简介抗代谢药物简介.在肿瘤的化学治疗上占较大的比重在肿瘤的化学治疗上占较大的比重 40%40%左右左右.未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径.由于正常细胞与肿瘤细胞之间由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数生长分数的差别的差别 抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞常细胞 对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜对增殖较快的正常组织如骨髓、消化

3、道粘膜等也呈现一定的毒性等也呈现一定的毒性临床应用临床应用.抗瘤谱较窄抗瘤谱较窄 相对于烷化剂相对于烷化剂.用于治疗用于治疗白血病、绒毛上皮瘤白血病、绒毛上皮瘤，但对，但对某些某些实体瘤实体瘤也有效也有效.作用点各异，交叉耐药性相对较少作用点各异，交叉耐药性相对较少抗代谢物的结构特点抗代谢物的结构特点.结构与代谢物很相似结构与代谢物很相似 将代谢物的结构将代谢物的结构作细微的改变作细微的改变而得而得 利用利用生物电子等排原理生物电子等排原理 .以以F F或或CH3CH3代替代替H H，S S或或CH2CH2代替代替O O、NH2NH2或或SHSH代替代替OHOH等等.嘧啶拮抗物嘧啶拮抗物.嘌呤

4、拮抗物嘌呤拮抗物.叶酸拮抗物叶酸拮抗物嘧啶拮抗物嘧啶拮抗物氟尿嘧啶氟尿嘧啶.FluorouracilFluorouracil，5-FU5-FU生物电子等排代换生物电子等排代换传统的电子等排方法的发展传统的电子等排方法的发展 不仅具有相同总数的不仅具有相同总数的“外层电子外层电子” ” 在很多方面存在相似性在很多方面存在相似性 分子大小、分子形状（包括键角，杂化度）分子大小、分子形状（包括键角，杂化度） 构象、电子分布构象、电子分布 脂水分配系数、脂水分配系数、p pKaKa 化学反应活性和氢键形成能力等等化学反应活性和氢键形成能力等等添加氢添加氢5-FU5-FU.5-.5-氟氟-2-2，4 4

5、（1 1H H，3H3H）- -嘧啶二酮嘧啶二酮.（5-5-Fluoro-2Fluoro-2，4 4（1H1H，3H3H）- -yrimidinedioneyrimidinedione）定位氢定位氢IndometacinIndometacin-2-2H H- -置于环系前，表示环上饱和元素的位置置于环系前，表示环上饱和元素的位置 还可指示主要功能基还可指示主要功能基 NOOHOOCl135定位氢定位氢IndometacinIndometacin1-1-（4-4-氯苯甲酰基）氯苯甲酰基）-5-5-甲氧基甲氧基-2-2-甲基甲基- -1 1H H- -吲哚吲哚-3-3-乙酸乙酸NOOHOOCl13

6、51H-吲哚吲哚结构特点结构特点.尿嘧啶衍生物尿嘧啶衍生物 尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快.由由电子等排电子等排概念概念 以卤原子代替氢原子以卤原子代替氢原子 以以5-5-FUFU抗肿瘤作用最好抗肿瘤作用最好合成合成稳定性稳定性.在空气及水溶液中都非常稳定在空气及水溶液中都非常稳定. .亚硫酸钠水溶液中较不稳定亚硫酸钠水溶液中较不稳定( (先加成后消先加成后消除除) )在强碱条件下开环在强碱条件下开环作用机理作用机理.胸腺嘧啶合成酶（胸腺嘧啶合成酶（TSTS）抑制剂抑制剂 氟化物的体积与原化合物几乎相等氟化物的体积与原化合物几乎相等 C-FC-F键特别

7、稳定，在代谢过程中不易分解键特别稳定，在代谢过程中不易分解 分子水平代替正常代谢物分子水平代替正常代谢物抗瘤谱抗瘤谱.显效显效 绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎.有效有效 结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等癌等.治疗实体肿瘤的首选药物治疗实体肿瘤的首选药物不良反应不良反应.毒性较大毒性较大 引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用FluorouracilFluorouracil的前药的前药. 作用特点和适应症与作用特点和适应症与FluorouracilFluorouracil相相似，但毒性较低似，但毒

8、性较低替加氟替加氟 双呋氟尿嘧啶双呋氟尿嘧啶卡莫氟卡莫氟FluorouracilFluorouracil的前药的前药HNNOOFCONHC6H13盐酸阿糖胞苷盐酸阿糖胞苷胞嘧啶胞嘧啶cytosinecytosine衍生物衍生物临床用于急性粒细胞白血病。临床用于急性粒细胞白血病。 NNNH2OOOHHOH2COHHClNNHNH2O单项选择题单项选择题 7-6 7-6 阿糖胞苷的化学结构为阿糖胞苷的化学结构为D DA B C D EA B C D ENNONHCOC15H13OHOOHHONNNONH2OOHHOOHNNONH2OHOOHHONNONH2OOHHOOHNNNH2OOOHHO嘌呤及

9、其衍生物嘌呤及其衍生物嘌呤是咪唑环和嘧啶环稠合而成的稠杂环。嘌呤是咪唑环和嘧啶环稠合而成的稠杂环。嘌呤环共有四个氮原子，环的编号比较特殊，嘌呤环共有四个氮原子，环的编号比较特殊，它有两种互变异构体，常用标氢法区别。它有两种互变异构体，常用标氢法区别。嘌呤本身在自然界并不存在，但它的衍生物嘌呤本身在自然界并不存在，但它的衍生物分布广，而且重要，如腺嘌呤、鸟嘌呤等都分布广，而且重要，如腺嘌呤、鸟嘌呤等都是核酸的组成成分。是核酸的组成成分。腺嘌呤（腺嘌呤（A A） 鸟嘌呤（鸟嘌呤（G G） （6-6-氨基嘌呤）氨基嘌呤） （2-2-氨基氨基-6-6-羟基嘌呤）羟基嘌呤）次黄嘌呤、黄嘌呤和尿酸是腺嘌呤

10、和鸟嘌呤在次黄嘌呤、黄嘌呤和尿酸是腺嘌呤和鸟嘌呤在体内的代谢产物，存在于哺乳动物的尿和血中。体内的代谢产物，存在于哺乳动物的尿和血中。次黄嘌呤次黄嘌呤 黄嘌呤黄嘌呤 尿酸尿酸 （6-6-氧嘌呤）氧嘌呤） （ 2,6-2,6-二氧嘌呤）（二氧嘌呤）（2,6,8-2,6,8-三氧嘌呤）三氧嘌呤）巯嘌呤巯嘌呤.MercaptopurineMercaptopurine，6-MP6-MP6-6-嘌呤嘌呤巯醇一水合物巯醇一水合物.Purine-6-thio Purine-6-thio lmonohydratelmonohydrateNNNNSHHH2O123456789嘌呤类抗代谢物嘌呤类抗代谢物腺嘌呤和

11、鸟嘌呤腺嘌呤和鸟嘌呤 是是DNADNA和和RNARNA的重要组分的重要组分次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物腺嘌呤（腺嘌呤（A A）鸟嘌呤（鸟嘌呤（G G） 合成合成 作用机理作用机理.巯嘌呤结构与黄嘌呤相似，在体内经巯嘌呤结构与黄嘌呤相似，在体内经酶促转变为有活性的酶促转变为有活性的6-6-硫代次黄嘌呤核硫代次黄嘌呤核苷酸苷酸.抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸.

12、还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNADNA和和RNARNA的合成的合成应用应用.用于用于各种急性白血病的治疗各种急性白血病的治疗.对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效溶癌呤溶癌呤.SulfomercapineSodiumSulfomercapineSodium.增加增加6-6-MPMP药物的水溶性，和选择性药物的水溶性，和选择性 因为肿瘤组织因为肿瘤组织pHpH较正常组织低，巯基化合较正常组织低，巯基化合物含量也比较高物含量也比较高.用途与用途与6-6-MPMP相同，显效较快，

13、毒性较相同，显效较快，毒性较低低巯鸟嘌呤巯鸟嘌呤.鸟嘌呤的类似物鸟嘌呤的类似物多项选择题多项选择题 7-42 7-42 巯嘌呤具有以下哪些性质巯嘌呤具有以下哪些性质BDBDA A为二氢叶酸还原酶抑制剂为二氢叶酸还原酶抑制剂B B临床可用于治疗急性白血病临床可用于治疗急性白血病C C为前体药物为前体药物D D为抗代谢抗肿瘤药为抗代谢抗肿瘤药E E为烷化剂抗肿瘤药为烷化剂抗肿瘤药 甲氨蝶呤甲氨蝶呤MethotrexateMethotrexate，MTXMTX. .L-L-喋啶基喋啶基（+ +）- N- N-对对-（2 2，4-4-二氨二氨基基-6-6-）甲基）甲基 甲氨基甲氨基 苯甲酰基苯甲酰基

14、谷氨酸谷氨酸喋呤酸喋呤酸+ +谷氨酸谷氨酸L-L-（+ +）叶酸稳定性稳定性.强酸性溶液中强酸性溶液中不稳定不稳定 酰氨基水解，生成谷氨酸及蝶呤酸酰氨基水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去而失去活性活性叶酸（叶酸（Folic AcidFolic Acid）.核酸生物合成的代谢物核酸生物合成的代谢物.红细胞发育生长的重要因子红细胞发育生长的重要因子.叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病作用机理图作用机理图叶酸的拮抗剂叶酸的拮抗剂.干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成酸的合成.对对DNADNA和和RNARNA的合成均可抑制，阻碍肿的合成均可抑制

15、，阻碍肿瘤细胞的生长瘤细胞的生长叶酸的拮抗剂叶酸的拮抗剂.MTXMTX结构中的结构中的NN与与二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶中的中的天门冬氨酸的羧基形成较强的结合形式天门冬氨酸的羧基形成较强的结合形式.较强地抑制二氢叶酸还原酶的作用较强地抑制二氢叶酸还原酶的作用甲氨蝶呤与二氢叶酸还原酶结合甲氨蝶呤与二氢叶酸还原酶结合抗癌谱抗癌谱.治疗治疗 急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎.有效有效 头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌和恶性淋巴癌中毒解救中毒解救- -亚叶酸钙亚叶酸钙.MethotrexateMethotre

16、xate大剂量引起中毒时，可大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救用亚叶酸钙解救.甲酰四氢叶酸钙可提供四氢叶酸甲酰四氢叶酸钙可提供四氢叶酸 与与MethotrexateMethotrexate合用可降低毒性，不降低合用可降低毒性，不降低肿瘤活性肿瘤活性NNNNNONHOHOOHOHNH2H2N 多项选择题多项选择题 7-407-40化学结构如下的药物具有哪些性质化学结构如下的药物具有哪些性质ABCFGIABCFGI A A为橙黄色结晶性粉末为橙黄色结晶性粉末 B B 为二氢叶酸还原酶抑制剂为二氢叶酸还原酶抑制剂 C C大剂量时引起中毒大剂量时引起中毒, ,可用亚叶酸钙解救可用亚叶酸钙解救 D D为

17、烷化剂类抗肿瘤药物为烷化剂类抗肿瘤药物 E E体外没有活性，进入体内后经代谢而活化体外没有活性，进入体内后经代谢而活化 F.F.几乎不溶于乙醇几乎不溶于乙醇 G.G.溶于稀盐酸，易溶于稀碱溶液溶于稀盐酸，易溶于稀碱溶液 H.H.呈左旋呈左旋 I.I.在强酸中不稳定，可水解在强酸中不稳定，可水解 比较选择题比较选择题 7-26-7-30ABCDA7-26-7-30ABCDA A A盐酸阿糖胞苷盐酸阿糖胞苷 B. B. 甲氨喋呤甲氨喋呤 C C两者均是两者均是 D D两者均不是两者均不是 7-26 7-26 通过抑制通过抑制DNADNA多聚酶及少量掺入多聚酶及少量掺入DNADNA而发挥抗肿瘤而发挥

18、抗肿瘤作用作用 7-27 7-27 为二氢叶酸还原酶抑制剂，大量使用会引起中毒，为二氢叶酸还原酶抑制剂，大量使用会引起中毒，可用亚叶酸钙解救可用亚叶酸钙解救 7-28 7-28 主要用于治疗急性白血病主要用于治疗急性白血病 7-29 7-29 抗瘤谱广，是治疗实体肿瘤的首选药抗瘤谱广，是治疗实体肿瘤的首选药 7-30 7-30 体内代谢迅速被脱氨失活，需静脉连续滴注给药体内代谢迅速被脱氨失活，需静脉连续滴注给药小结小结.重点药物重点药物 氟尿嘧啶、巯嘌呤、甲氨蝶呤氟尿嘧啶、巯嘌呤、甲氨蝶呤.抗代谢药物的作用机制抗代谢药物的作用机制.抗代谢药物的结构特征抗代谢药物的结构特征多项选择题多项选择题 7-38 7-38 直接作用于直接作用于DNADNA的抗肿瘤药物有的抗肿瘤药物有ABCABCA. A. 环磷酰胺环磷酰胺B B卡铂卡铂C C卡莫司汀卡莫司汀 D D盐酸阿糖胞苷盐酸阿糖胞苷E E氟尿嘧啶氟尿嘧啶 多项选择题多项选择题 7-44 7-44 下列药物中，属于抗代谢抗肿瘤药物下列药物中，属于抗代谢抗肿瘤药物的有的有CDECDE 5 5 抗代谢抗肿瘤药的设计原理是什么？举抗代谢抗肿瘤药的设计原理是什么？举一例说明。分