喹诺酮类抗菌药

1、第一节喹诺酮类抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药Quinolone Antimicrobial Agents喹诺酮类喹诺酮类( (Quinolones)抗菌药抗菌药吡酮酸类（吡酮酸类（Pyridonecarboxylic)1 1，4 4二氢二氢4 4氧代氧代喹啉喹啉3 3羧酸衍生物的总称羧酸衍生物的总称 基本的结构基本的结构1 1，4 4二氢二氢4 4氧代吡啶氧代吡啶3 3羧酸羧酸 NCH3OOHONNHF143NNNCH3OOHONNH一 发展概述19621962年发现年发现萘啶酸萘啶酸（NalidixicNalidixic acid acid）以其为以其为先导物先导物得到具新结构类型的抗菌药得到具

2、新结构类型的抗菌药NNC H3OOHOCH3NNCH3OOHOClClNNHNCH3CH3CH3氯喹氯喹萘啶酸萘啶酸1 1 第一代喹诺酮抗菌药第一代喹诺酮抗菌药药效学特征为药效学特征为 对革兰氏阴性菌有抗菌作用对革兰氏阴性菌有抗菌作用化学结构特征化学结构特征 氮杂萘核氮杂萘核4酮酮3羧酸羧酸萘啶酸和吡咯酸萘啶酸和吡咯酸（Piromidic Acid) NNNCH3OHOONNNCH3OOHOCH3 萘啶酸萘啶酸吡咯酸吡咯酸2 2 第二代喹诺酮类抗菌药第二代喹诺酮类抗菌药n药效学特征药效学特征n 抗菌活性增大抗菌活性增大革兰氏阴性菌革兰氏阴性菌n化学结构特征化学结构特征n 7 7位引入位引入哌嗪

3、基团哌嗪基团- -碱性水溶性增加碱性水溶性增加n NNC H3OO HOOONNNCH3OOHONNH西诺沙星西诺沙星CinoxacinCinoxacin吡哌酸吡哌酸( (PipemidicPipemidic Acid Acid) )3 3 第三代喹诺酮类抗菌药第三代喹诺酮类抗菌药药效学特征药效学特征 抗菌谱范围扩大（阴性菌和阳性菌）抗菌谱范围扩大（阴性菌和阳性菌）化学结构特征化学结构特征 6 6位引入氟原子位引入氟原子7 7为哌嗪基为哌嗪基 良好的组织渗透性良好的组织渗透性 NOOHONNHF诺氟沙星诺氟沙星环丙沙星环丙沙星NOOHONNHFCH3NOOHONNHFCH3O氧氟沙星氧氟沙星N

4、NNCH3OHOONNNNCH3OOHONNHNNCH3OOHOCH3NCH3OOHONNHF萘啶酸萘啶酸吡咯酸吡咯酸吡哌酸吡哌酸诺氟沙星（氟哌酸）诺氟沙星（氟哌酸）4 4 喹诺酮类药物分类喹诺酮类药物分类- -化学结构化学结构n萘啶酸类萘啶酸类 NNOCOOHR1R2R3NOCOOHR1OONNNOCOOHR1R2NOCOOHR1R2R3噌啉羧酸类噌啉羧酸类l吡啶并嘧啶羧酸吡啶并嘧啶羧酸 喹啉羧酸类喹啉羧酸类二二 喹诺酮类药物的作用机制喹诺酮类药物的作用机制 抑制细菌抑制细菌DNADNA螺旋酶（螺旋酶（gyrasegyrase) )和拓扑异构酶和拓扑异构酶IV,IV,从而影响从而影响DNAD

5、NA的正常形态与功能，达到抗菌的的正常形态与功能，达到抗菌的目的。目的。 DNADNA螺旋酶（螺旋酶（gyrasegyrase) )又称又称拓扑异构酶拓扑异构酶 喹诺酮类药物喹诺酮类药物作用的靶点作用的靶点 DNADNA回旋酶和拓扑异构酶回旋酶和拓扑异构酶IVIV DNA DNA回旋酶和拓扑异构酶回旋酶和拓扑异构酶IVIV抑制剂抑制剂喹诺酮类药物的作用机制喹诺酮类药物的作用机制染色体长度为1300m大小为2m*1m细胞壁RNA核心DNA Gysase螺旋酶喹诺酮类药物高度卷紧RNA核心喹诺酮类作用机制为抑制DNA螺旋酶(gyrase)，从而影响DNA的正常形态与功能达到抗菌目的。DNA是以高度

6、螺旋卷紧的形式存在于菌体内，如果不卷紧，则其长度远远超过细胞壁，根本无法容纳在胞壁中，也无法进行正常的DNA复制、转录、转运与重组。DNA螺旋酶的作用就是使DNA保持高度卷紧状态。三三 喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系1 1 1 1，4-4-二氢二氢-4-4-吡啶酮吡啶酮-3-3-羧酸（吡啶酮酸羧酸（吡啶酮酸A A环）环） 药效的基本结构药效的基本结构 3 3位羧基位羧基和和4 4位酮基位酮基是是 产生药效必不可少的部分产生药效必不可少的部分2 2 6 6位氟原子位氟原子和和7 7位哌嗪基位哌嗪基取代必不可少取代必不可少NCH3OOHONNHF13476AB3 3 2 2位位引入取

7、代基活性减弱或消失引入取代基活性减弱或消失 空间位阻作用干扰喹诺酮类药物与受体结合空间位阻作用干扰喹诺酮类药物与受体结合4 4 N-1N-1由由烃基、环烃基烃基、环烃基取代增加活性取代增加活性 环丙基、氟乙基取代为佳环丙基、氟乙基取代为佳5 5 8 8位位取代以取代以氟氟为佳，为佳，1 1位和位和8 8位间成环状位间成环状，产生，产生光学异构体光学异构体（S)S)异构体作用强异构体作用强 NCH3OOHONNHF134768NOOHONNHFCH3O左氧氟沙星左氧氟沙星四四 毒副作用毒副作用n1、与金属离子络合与金属离子络合n（FeFe3+3+，AlAl3+3+，MgMg2+2+，CaCa2+

8、2+）n2 2、光毒性、光毒性n3 3、药物相互反应（与、药物相互反应（与P450P450）n4 4、其它、其它n中枢毒性（与中枢毒性（与GABAGABA受体结合）受体结合）n胃肠道反应和心脏毒性胃肠道反应和心脏毒性n与化学结构相关与化学结构相关 NHNNOOOHF六六 代表药代表药n（一）（一）吡哌酸（吡哌酸（PipemidicPipemidic Acid) Acid)NNNCH3OOHONNHNNNCH3OOHONNH12358abd1233 H2O.62 结构特点结构特点NNNCH3OOHONNH哌嗪基哌嗪基1 1，4 4二氢吡啶二氢吡啶4 4酮酮3 3羧酸药效羧酸药效结构结构吡啶并嘧啶

9、吡啶并嘧啶3 理化性质理化性质酸碱性酸碱性 溶于溶于酸性酸性和和碱性碱性溶液溶液NNNCH3OOHONNHCH2H5C2OOCH5C2OOC4 合成合成 +CHOC2H5OC2H5H5C2OCOOC2H5CCHOC2H5OH5C2O+NH2NH2OCHNHCNHCOOC2H5OONNOHOHCOOC2H5CH3ONaCH3OHPOCl3NNCOOC2H5ClClNHCH3COOC2H5NNClNCH3CH2COOC2H5COOC2H5t-BuOHt-BuONa起始原料：丙二酸二乙酯、原甲酸三乙酯起始原料：丙二酸二乙酯、原甲酸三乙酯NNNOCH3OCH3OClBr2NNNOCH3OCH3OBrC

10、l-HBrNNNOCH3OCH3OClNHNHNaOHNNNOCH3OHONNH5 体内代谢与用途体内代谢与用途 体内代谢稳定体内代谢稳定，在尿中，在尿中2424小时回收率为小时回收率为9090，原药占原药占5050。 用于敏感性用于敏感性革兰氏阴性菌革兰氏阴性菌和和葡萄球菌葡萄球菌所致的所致的尿道、肠道及耳道感染。尿道、肠道及耳道感染。（二）诺氟沙星（二）诺氟沙星nNorfloxacin n氟哌酸氟哌酸NHNNOOOHF1 结构和化学名结构和化学名n1-1-乙基乙基-6-6-氟氟-4-4-氧代氧代-1-1，4-4-二氢二氢-7-7-（1-1-哌嗪基）哌嗪基）-3-3- -喹啉羧酸喹啉羧酸 （

11、1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-7- （ 1- piperazinyl）-3-quinolinecarboxylic acid）NOO HONNHFC H31245673NCH3OOHONNHF2 结构特点结构特点哌嗪基哌嗪基氟原子氟原子1，4二氢二氢4吡啶酮吡啶酮3羧酸的药效基本羧酸的药效基本结构结构4 合成合成NH2ClFC2H5OCH=C(COOC2H5)2ClFNHCHCOC2H5OCOOC2H5NHOClFCOOC2H5(C2H5)2SO4DMFNOClFCOOC2H5CH3液体石蜡或二苯醚液体石蜡或二苯醚原料：原料：3-3-氯氯-4-4-苯胺、

12、乙氧甲烯基丙二酸二乙酯苯胺、乙氧甲烯基丙二酸二乙酯NaOHHClNOClFCOOHCH3NHNHNONFCOOHCH3NH5 理化性质理化性质l在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶NOO HONNHFC H3（2 2）稳定性）稳定性n室温下相对稳定室温下相对稳定 n光照分解光照分解 n脱羧脱羧 NCH3OOHONHNH2FNCH3OOHONH2FCHNCH3ONNHFNCH3OOHONNHF脱羧脱羧分解分解（三）盐酸环丙沙星（三）盐酸环丙沙星NOOHONNHFHClH2O.1 1环丙基环丙基6 6氟氟1 1，4 4二氢二氢4 4氧代氧代7 7（1 1哌嗪基）哌嗪基）3

13、3喹啉羧酸喹啉羧酸盐酸盐水合物盐酸盐水合物1cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1piperazinyl)3-quinoline-carboxylic acid hydrochloride monohydrateNOO HONNHF1463HClH2O.2 合成合成ClClFCH3COClAlCl3ClClFCH3ONaOClClClFOHOSOCl2ClClFClOMg(OC2H5)2(COOC2H5)2H2CClClFCHOCOOC2H5COOC2H5CH3SO3HClClFCH2OCOOC2H5(OC2H5)3HC(CH3CO)2O起始原料

14、：起始原料：2 2，4 4二氯氟苯二氯氟苯ClClFOCOOC2H5H5C2ONFONOHONHClClFOCOOC2H5H5C2ONH2ClClFOCOOC2H5NHNaOHNaHClFONOHODMSONHNHNFONOHONHX8NR6R7R1O-OOR5与 DNA结合部位与酶的结合部位与酶的结合部位自动组装区NHNNOOOHFn吸收吸收n分布分布nT T1/21/2n代谢代谢n临床应用临床应用常用喹诺酮类药物常用喹诺酮类药物萘啶酸Nalidixic acid吡咯酸Piromidic acid西诺沙星CinoxacinNNOOOHNNNNOOOHNOOOHOO常用喹诺酮类药物常用喹诺酮类药物NNNOOOHF培氟沙星培氟沙星Pefl