风湿性疾病生物治疗进修生

1、风湿病概念及治疗进展华中科技大学同济医学院附属协和医院风湿科黄安斌第一页，共37页。一、风湿病学Reumatology历史回忆第一阶段前3-18世纪：流动Reuma-体液论血液、粘液、黄胆汁、黑胆汁。第二阶段18-20世纪：风湿病分类学开展。1776年UA的发现-Gout-现代风湿病学开场；19世纪末AS与其它脊柱炎区别开来；1941年Klemperer研究SLE和硬皮病并总结Klinge研究风湿热的成果，提出“胶原病的概念；1952年Ehrich建议将“胶原病改名为“结缔组织病。第三阶段20世纪末-如今：免疫学与分子生物学阶段。风湿病领域不断扩大与深化。如今临床上仍然用风湿病概念。近十余年来

2、，ENA抗体谱、RF分类、dsDNA、ANA核型、ANCA、CPK、HLA-B27、抗角质蛋白抗体、anti-CCP 、anti-RA33 、免疫复合物、补体、淀粉样蛋白A、遗传标记物等检测不断用于临床，加速了风湿病的开展。第二页，共37页。二、现代风湿病的概念病症学概念：各种酸痛和疼痛的统称。病理学概念：但凡累及骨、关节、肌肉、筋膜、血管的各种全身性疾病。病因学概念：各种内外因素物理、化学、生物、自身免疫、代谢等导致的急慢性炎症和损伤。范畴学概念：与各临床学科浸透最广、与根底医学结合最严密的一门“综合性临床学科。第三页，共37页。三、现代风湿病学的范围与分类按发病机理分类(自身免疫性疾病；退

3、行性疾病；代谢性疾病；感染性疾病；环境因素相关性疾病)按病症分类痛性疾病；发热性疾病；水肿性疾病；肌无力性疾病；体表异常体征性疾病等按预后分类良性、自限性、可控性、恶性按病变部位分类骨关节、皮肤粘膜、肌肉筋膜、血管、眼、内脏等第四页，共37页。四、风湿病的特点系统性多变性多样性疑难性可控性自限性可转化性糖皮质激素治疗的有效性第五页，共37页。五、风湿病诊断的“三步曲深化分析，明确诊断。活动程度和严重程度的判断。预后判断。第六页，共37页。六、风湿病治疗应注意的几个问题精神与生理防与治控制病症与控制病情作用与副作用部分与全身近期与长远本病与合并症、并发症第七页，共37页。七、风湿病研究方向和展望

4、病因与发病机理数字化诊断生物治疗与基因治疗第八页，共37页。八、风湿病的免疫与生物治疗八、风湿病的免疫与生物治疗风湿病的免疫及生物治疗是近年来进展最快的研究领域之一。不少制剂如来氟米特、骁风湿病的免疫及生物治疗是近年来进展最快的研究领域之一。不少制剂如来氟米特、骁悉、悉、EnbrelEnbrel及安必丁等已先后应用于临床，并获得了较好的治疗效果。从而，为类风湿及安必丁等已先后应用于临床，并获得了较好的治疗效果。从而，为类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等风湿病提供了新的治疗方法。关节炎、系统性红斑狼疮等风湿病提供了新的治疗方法。第九页，共37页。 治疗治疗RA的生物制剂的生物制剂作用靶点作用靶点已上

5、市已上市研发中研发中 TNFaetanerceptinfliximabadalimumabgolimumabcertolizmab pegolsingnalin molecular inhibitors IL-1anakinrarilonacept, eta IL-6toclizumab B细胞细胞rituximabbelimumab, TACI-Ig, ofatumumab,ocrelizumab, etc T细胞细胞abataceptICOS inhibitors, etc第十页，共37页。 治疗治疗RA肯定有效的生物制剂肯定有效的生物制剂p抑制关键的单个细胞因子活性抑制关键的单个细胞因子

6、活性p细胞间信号传递细胞间信号传递p抑制抑制B B细胞功能细胞功能第十一页，共37页。抑制关键的单个细胞因子活性可有效治疗抑制关键的单个细胞因子活性可有效治疗RA第十二页，共37页。 全面认识生物制剂全面认识生物制剂p一大类药物一大类药物, , 开展迅猛开展迅猛, , 已广泛用于临床已广泛用于临床p其间作用机制、疗效和副作用差异宏大其间作用机制、疗效和副作用差异宏大, , 即使在即使在TNFTNF抑制剂间抑制剂间p治疗治疗RARA的生物制剂是目前种类最多、验证最全面、疗效最为肯定的一类的生物制剂是目前种类最多、验证最全面、疗效最为肯定的一类第十三页，共37页。停用所有药物停用所有药物停用生物制

7、剂停用生物制剂抑制骨破坏抑制骨破坏临床缓解临床缓解改善功能改善功能抑制炎症抑制炎症止痛止痛Inf-BeStInf-BeStInf-BeStInf-BeStInf-ATTRACTInf-ATTRACT，ASPIREASPIRE依那西普依那西普-TEMPO-TEMPO阿达木单抗阿达木单抗-PREMIER-PREMIER，DEO19DEO19利妥昔单抗利妥昔单抗-REFLEX-REFLEXInf-ATTRACTInf-ATTRACT，ASPIREASPIRE依那西普依那西普-TEMPO-TEMPO阿达木单抗阿达木单抗-PREMIER-PREMIER，DEO19DEO19利妥昔单抗利妥昔单抗-REFL

8、EX-REFLEXAbatacept-AIMAbatacept-AIM，ATTAINATTAIN目的目的证据证据 治疗治疗RA生物制剂的临床验证生物制剂的临床验证第十四页，共37页。 全面认识治疗全面认识治疗RA的生物制剂的生物制剂改善症状改善症状/体体征征改善功能改善功能/生活质量生活质量抑制骨破坏抑制骨破坏安全性安全性(短短期期)安全性安全性(长长期期)经济性经济性TNFa抑制剂抑制剂IL-1抑制剂抑制剂abataceptrituximab生物制剂联合治疗生物制剂联合治疗NDMTX:非常好非常好:一般一般:好好:差差:非常差非常差第十五页，共37页。细胞因子网络失衡学说趋化因子 促炎性细胞

9、因子 抗炎性细胞因子IL-6LIFOSMIL-1TNFaIL-12IL-15GM-CSFM-CSFFGFPDGFVEGFTGFbIL-10IL-13IL-11sTNF-RIL-Ra第十六页，共37页。免疫抑制剂1.1.来氟米特来氟米特LeflunomideLeflunomide，爱诺华是美国，爱诺华是美国FDAFDA于于19981998年批准用于类风湿关节炎治疗的一种新型免疫抑年批准用于类风湿关节炎治疗的一种新型免疫抑制剂，制剂，19991999年开场在国内应用。该药是一种小分子化合物，其分子量仅年开场在国内应用。该药是一种小分子化合物，其分子量仅270270道尔顿，半衰期天，在体内道尔顿，半

10、衰期天，在体内迅速转变为活性形式迅速转变为活性形式A77 1726A77 1726。来氟米特通过抑制二氢乳清酸脱氢酸及酪氨酸激酶减少嘧啶的形成，致。来氟米特通过抑制二氢乳清酸脱氢酸及酪氨酸激酶减少嘧啶的形成，致使使DNADNA合成障碍，进而抑制淋巴细胞活化及由此而致的免疫反响。该药主要抑制淋巴细胞的增殖，而对白合成障碍，进而抑制淋巴细胞活化及由此而致的免疫反响。该药主要抑制淋巴细胞的增殖，而对白细胞及血小板的影响较小。来氟米特主要作用于细胞分裂的早细胞及血小板的影响较小。来氟米特主要作用于细胞分裂的早G1G1期，而甲氨喋呤那么在晚期，而甲氨喋呤那么在晚G1G1期起效。因期起效。因此，二者有协同

11、治疗作用，并已在类风湿关节炎的治疗中得到证明。此，二者有协同治疗作用，并已在类风湿关节炎的治疗中得到证明。第十七页，共37页。2.2.骁悉骁悉Mycophenolate mofetil, Mycophenolate mofetil, 霉酚酸酯是一种新型免疫抑制剂，其活性成份为次黄嘌呤霉酚酸酯是一种新型免疫抑制剂，其活性成份为次黄嘌呤5 5磷酸脱氢酶抑制剂磷酸脱氢酶抑制剂- -霉酚酸。后者那么是三磷酸鸟苷霉酚酸。后者那么是三磷酸鸟苷GTPGTP合成的限速酶。由于激活的合成的限速酶。由于激活的T T、B B淋巴细胞的增殖高度依赖于嘌呤合成途径，而其它细胞那么可通过替代途径增殖。因此，霉酚淋巴细胞的

12、增殖高度依赖于嘌呤合成途径，而其它细胞那么可通过替代途径增殖。因此，霉酚酸酯可选择性抑制淋巴细胞的增殖。除此之外，骁悉尚可抑制新血管的形成、抗体的产生及淋酸酯可选择性抑制淋巴细胞的增殖。除此之外，骁悉尚可抑制新血管的形成、抗体的产生及淋巴细胞外表糖蛋白分子如粘附因子的表达。巴细胞外表糖蛋白分子如粘附因子的表达。第十八页，共37页。 3.泰克立姆Tacrolimus即 FK506。该制剂是真菌Streptomyces Tsukubaensis的代谢产物，其构造与大环内酯类抗生素相似。泰克立姆口服吸收缓慢，半衰期为小时，其免疫抑制机理与环孢菌素A类似，但作用更强。它在比环孢菌素A低10-100倍的

13、浓度下即具有抑制IL-2、IL-3及IL-4产生的作用。该药主要作用于淋巴细胞，是T细胞活化的抑制剂，尤其具有很强的抑制细胞因子、炎性介质及组织胺释放的作用。第十九页，共37页。生物治疗生物治疗一、一、TNFa抑制剂的研发和临床应用抑制剂的研发和临床应用TNFa可以刺激滑膜增生、促进前列腺素和金属蛋白酶产生；可以刺激滑膜增生、促进前列腺素和金属蛋白酶产生； TNFa在在RA的发病过程中处于关键地位，的发病过程中处于关键地位，阻断阻断TNFa的作用，可阻断由此导致的细胞因子网络失衡，起到治疗作用。的作用，可阻断由此导致的细胞因子网络失衡，起到治疗作用。 TNFa抑制剂主要包括抗抑制剂主要包括抗T

14、NFa抗体、可溶性抗体、可溶性TNFa受体、受体、 TNFa反寡核苷酸等，目前，这类药物中已有两种通过美国反寡核苷酸等，目前，这类药物中已有两种通过美国FDA的批的批准上市，用于准上市，用于RA的治疗的治疗第二十页，共37页。1. 抗抗TNFa抗体抗体 infliximab (RemicadeTM)CDP571D2E7CDP870第二十一页，共37页。InfliximabRemicadeTM, CA2是美国是美国Centor药厂消费的一种人鼠交融药厂消费的一种人鼠交融TNFa单克隆抗体。该单克隆抗体。该抗体可变区抗体可变区Fab为小鼠蛋白，而恒定区为小鼠蛋白，而恒定区Fc那么为人的蛋白序列。因

15、此，其抗原性较小。那么为人的蛋白序列。因此，其抗原性较小。Infliximab可特异性结合可溶性及膜结合型可特异性结合可溶性及膜结合型TNFa，从而抑制，从而抑制TNFa引起的免疫及炎症反响。引起的免疫及炎症反响。第二十二页，共37页。 p75TNF受体受体Fc交融蛋白交融蛋白 (EnbrelTM)p55TNF受体受体Fc交融蛋白交融蛋白 (Lenercept)PEG偶连的截短型偶连的截短型p55TNF受体受体第二十三页，共37页。EnbrelEntanercept是由美国惠氏白宫和是由美国惠氏白宫和Immunex推出的一种治疗类风湿关节炎的可溶性推出的一种治疗类风湿关节炎的可溶性TNFa受体

16、交融蛋白。它是由受体交融蛋白。它是由TNF受体受体a蛋白的膜外区与人蛋白的膜外区与人IgG1的的Fc段交融蛋白构成的二聚体。段交融蛋白构成的二聚体。Enbrel可结合血清中的可溶性可结合血清中的可溶性TNFa及及TNFb，并由此阻断二者与细胞外表，并由此阻断二者与细胞外表TNF受体的结合，抑受体的结合，抑制由制由TNF受体介导的异常免疫反响及炎症过程。受体介导的异常免疫反响及炎症过程。Enbrel含含934个氨基酸，分子量为个氨基酸，分子量为150kd，其半，其半衰期为衰期为115小时。小时。第二十四页，共37页。二、白细胞介素二、白细胞介素-1抑制剂抑制剂美国美国FDA在在2001年年11月

17、批准月批准Amgen公司的重组公司的重组IL-1受体拮抗剂简称受体拮抗剂简称IL-1Ra，商品名，商品名Kineret上市，治疗常上市，治疗常规药物无效的顽固性规药物无效的顽固性RA。这是继美国。这是继美国Immunex公司公司Enbrel上市后，第二个上市的治疗上市后，第二个上市的治疗RA的基因工程药物。的基因工程药物。第二十五页，共37页。IL-1受体受体型型IL-1受体受体CD121a型型 IL-1受体受体 (CD121b)第二十六页，共37页。3.安必丁安必丁Artodar Diacerein, 双醋瑞因双醋瑞因一种新的白介素一种新的白介素ILIL-1-1抑制剂。该制剂为小分子分子量蒽

18、醌类大黄属二乙酰衍生物，生物半衰抑制剂。该制剂为小分子分子量蒽醌类大黄属二乙酰衍生物，生物半衰期小时，化学名二乙酰二氢蒽羧酸。期小时，化学名二乙酰二氢蒽羧酸。安必丁的作用机制包括：安必丁的作用机制包括：1 1抑制抑制IL-1IL-1的活性；的活性；2 2抑制滑膜组织中抑制滑膜组织中IL-1IL-1的合成；的合成；3 3抑制软骨细胞中抑制软骨细胞中IL-IL-1 1受体的表达；受体的表达；4 4阻遏胶原酶及基质溶解素等金属蛋白酶和过氧化物的生成；阻遏胶原酶及基质溶解素等金属蛋白酶和过氧化物的生成；5 5促进胶原及氨基多糖的促进胶原及氨基多糖的合成；合成；6 6抑制白细胞的趋化作用及稳定溶酶体。抑

19、制白细胞的趋化作用及稳定溶酶体。第二十七页，共37页。三、其他细胞因子疗法重组的IL-10、IL-4或IL-11第二十八页，共37页。基因治疗腺病毒介导的基因转移逆转录病毒介导的基因转移单纯疱疹病毒介导的基因转移腺相关病毒介导的基因转移非病毒载体基因导入系统反义寡核苷酸药物第二十九页，共37页。 TCR及及HLA-DR4/1多肽多肽多年来多年来HLA-DR4/1HLA-DR4/1多肽能否用于类风湿关节炎的治疗一直受到人们的关注。最近，多肽能否用于类风湿关节炎的治疗一直受到人们的关注。最近，Clair Clair 等在一项等在一项随机双盲对照研究中将随机双盲对照研究中将DR4/1DR4/1多肽用

20、于类风湿关节炎，获得了肯定的治疗效果。研究者给患者分别多肽用于类风湿关节炎，获得了肯定的治疗效果。研究者给患者分别注射注射DR4/1DR4/1多肽、多肽、4 4及及13mg13mg，每，每6 6周或周或8 8周一次，连续周一次，连续3-43-4次，结果发现承受治疗的类风湿关节炎患者次，结果发现承受治疗的类风湿关节炎患者的关节肿痛、晨僵等临床病症明显改善，血淋巴细胞计数未受影响，患者的耐受性较好。这项工作的关节肿痛、晨僵等临床病症明显改善，血淋巴细胞计数未受影响，患者的耐受性较好。这项工作说明，说明，HLA-DR4/1HLA-DR4/1多肽可能是一种新的类风湿关节炎治疗方法。然而，这一小样本的临

21、床观察只能多肽可能是一种新的类风湿关节炎治疗方法。然而，这一小样本的临床观察只能证明证明DR4/1DR4/1多肽可能有临床应用价值，其确切的治疗效果及平安性尚需要进一步研究。多肽可能有临床应用价值，其确切的治疗效果及平安性尚需要进一步研究。第三十页，共37页。部分治疗第三十一页，共37页。SLE生物制剂应用及展望1. 抗CD20单抗(利妥昔单抗)2. 抗共刺激因子治疗3. 细胞因子治疗第三十二页，共37页。1. 抗CD20单抗(利妥昔单抗)利妥昔单抗是一种人鼠嵌合抗体,用于人体后可产生“人抗嵌合物反响(HACA)的不良反响。临床研究说明,利妥昔单抗对难治性SLE如中枢神经系统、肾脏、血液系统受累及血管炎有效。Albert等在2003年,应用利妥昔单抗治疗9例至少对一种免疫抑制剂耐药的活动性SLE患者,其中6例临床病症有改善,3例到达持续临床缓解,2例发生HACA。Looney等在2004年采用利妥昔单抗治疗19例难治性SLE患者,其中16例完成全部治疗,10例疾病活动度明显改善。1例型狼疮肾炎患者经1年治疗后尿蛋白完全消失,