治疗骨髓增生异常综合征新药———地西他滨

1、治疗骨髓增生异常综合征新药地西他滨    骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syn-drome,MDS)是一种获得性干细胞疾病,可导致无效造血和外周血细胞减少,有发展为急性髓细胞性白血病(AML)的趋势。其病因不明,男女均可发病,男性多于女性,多见于60岁以上老年人,近年来发病率更是呈上升趋势1。临床表现为造血细胞在质和量上出现不同程度的异常变化,如贫血,常伴有感染和(或)出血,部分(约30% )可发展成为急性白血病。MDS的治疗包括支持治疗、细胞因子治疗、化疗和骨髓移植等,大多数临床疗效欠佳,惟一能治愈MDS的方法是异基因造血干细胞移

2、植(AL-LOHSCT),但对于大多数MDS的老年患者并不适用,而小剂量化疗对中高危患者则疗效低、复发率高。近年来发现MDS细胞的基因组DNA存在异常甲基化,研究表明50%以上的MDS患者存在抑癌基因如p15的高甲基化,可能采用DNA甲基化转移酶抑制剂进行治疗。地西他滨(decitabine,商品名为Dacogen)是一种低甲基化试剂(图1),由MGI Pharma公司开发,由于具有独特的抑制甲基化转移酶的作用机制,分别于2006年4月和5月由欧洲EMEA和美国FDA批准上市,用于治疗原发性和继发性MDS。2008年9月28日国家食品药品监督管理局(SFDA)正式批准其用于IPSS评分系统中中

3、危-2和高危的初治、复治MDS患者,包括原发性和继发性的MDS,按照FAB分型所有的亚型:难治性贫血、难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多、难治性贫血伴原始细胞过多、难治性贫血伴有原始细胞增多-转变型、慢性粒-单核细胞白血病。现就其药理作用、药动学、临床评价、药物相互作用、安全性等方面进行介绍。1理化性质地西他滨外观为白色至类白色细微粉末,化学名称:4-氨基-1-(2-脱氧-D-赤式-呋喃核糖)-1, 3, 5-三嗪-2(1H)-酮,分子式: C8H12N4O4,相对分子质量:228.21。微溶于乙醇/水(50/50)、甲醇/水(50/50)、甲醇,略溶于水,溶于二甲基亚砜(DMSO)2。应置于25

4、下保存,允许范围1530。2作用机制地西他滨通过磷酸化后直接掺入DNA,抑制DNA甲基化转移酶,引起DNA低甲基化和细胞分化或凋亡来发挥抗肿瘤作用。体外试验显示,地西他滨可抑制DNA甲基化,并且在产生该作用的浓度下不会明显抑制DNA的合成。地西他滨诱导肿瘤细胞的低甲基化,从而恢复控制细胞分化增殖基因的正常功能。在快速分裂的细胞中,掺入DNA的地西他滨可与DNA甲基转移酶共价结合从而产生细胞毒性作用,而非增殖期细胞则对地西他滨相对不敏感3。地西他滨是S周期特异性药物。体外研究证实, 1mol·L-1地西他滨作用1 h,白血病细胞集落数减少15% 44%;作用24 h,集落数减少95%,

5、其杀白血病细胞呈时间依赖性4。3药动学地西他滨在人体内确切的消除和代谢转化途径尚不清楚,主要代谢途径可能是在肝脏、肠上皮细胞、粒细胞和全血中在胞苷脱氨酶作用下发生的脱氨基作用。体内表观分布容积Vd为75. 8 L·m-2,血浆清除率CL为122 L·h-1·m-2,消除半衰期t1/2为0. 58 h5。在一项60岁以上的MDS、18岁以上的AML受试者中进行的单组、开放标记、I期研究中,以地西他滨15 mg·m-2的剂量,连续静脉输注3 h, q8h,连续3 d给药方案进行重复给药药动学参数研究(DACO-018), 6周为1个给药周期,共2个周期。16

6、位受试者被招募进入PK研究,第1周期中d 1d 3静脉输注后平均血浆浓度-时间的药动学特点相似,Tmax通常发生在每次输注结束时,之后地西他滨的血浆浓度以相对较快的速度下降,血浆Cmax和AUC(1)数值基本近似,t1/2, CLp和稳态分布容积(Vdss)近似, d 3与d 1的AUC(1)累计比为(0. 99±0. 29),说明经过3 d的重复给药后,地西他滨无全身累积。尚未对肝肾功能损害、性别、年龄或种族对地西他滨药动学的影响进行研究。4临床评价DNA过度甲基化是MDS的发病原因之一,主要是指CpG二核苷酸中胞嘧啶5位碳原子上加上了1个甲基基团。甲基化状态的改变是肿瘤发生的一个

7、重要因素,表现为基因组整体甲基化水平降低和CpG岛局部甲基化水平的异常增高,结果导致基因组的不稳定,细胞无节制的生长增生和致癌作用4。而低甲基化药物通过抑制DNA甲基转移酶1(DNMT1)使抑癌基因恢复正常低甲基化状态,重新激活那些由于DNA过度甲基化而失活的基因,使细胞恢复正常终末分化、衰老或凋亡。地西他滨是一种有效的低甲基化制剂,在活体外和在MDS患者的骨髓单核细胞中均可激活肿瘤抑制基因,激活MDS患者肿瘤细胞基因范围的脱甲基化4, 6。为考证地西他滨达到中性粒细胞反应的作用机制,Lübbert等7通过细胞遗传学标记对地西他滨治疗的患者进行观察,认为在治疗早期和晚期,在实现血液学

8、和细胞遗传学反应的患者中,非克隆造血功能的恢复可能是地西他滨最显著的作用。2004年3月, SuperGen公司完成了地西他滨治疗MDS患者的期临床试验,MGI制药和SuperGen公司宣布地西他滨是一类低甲基化试剂。地西他滨治疗MDS在期研究阶段,确定每疗程最大耐受剂量(MTD)为1 5002 250 mg·m-2。在一项期临床试验中, 177例测试患者使用地西他滨后缓解率为49%,中位生存期36周,平均生存期是15个月,69%患者受益。按照IPSS危度分组,高危度细胞遗传学异常的患者有较好的总缓解率,但总的生存前景较差4。另一项在美国MD安德森癌症中心开展的期临床研究中,地西他滨

9、20 mg·m-2静脉持续输注1 h, qd,连续输注5 d,每5周重复1次,中位疗程为8次,完全缓解率(CR)39%,中位生存期达22个月。在期临床研究阶段, SuperGen公司对170例确诊的成年MDS患者进行了标记开放性多中心随机对照临床研究。试验组89例患者随机接受地西他滨治疗加支持治疗,对照组81例患者仅接受支持治疗。地西他滨用量为15 mg·m-2静脉持续滴注3 h, q8h,共3 d(总剂量:每疗程135 mg·m-2),每6周1次。结果相对对照组,试验患者缓解率高(17% ),CR为9% (P<0. 001)。另外用地西他滨治疗的12例患者

10、(13% )获得了血液学缓解,缓解持续时间长(平均10. 3个月)且不再依赖输血。对所有患者,同单独接受支持疗法的患者相比,地西他滨可延缓向AML转化及死亡进展的时间,分别为12. 1个月对7. 8个月(P=0. 16);对IPSS分期为中危/高危的患者,分别为12个月对6. 8个月(P=0. 103);对复发的患者,分别12. 6个月对9. 4个月(P=0·104);初次治疗的患者,分别为12. 3个月对7. 3个月(P=0·108)8。用地西他滨治疗具有高危MDS的老年患者,每6周1个疗程,每疗程持续3 d,剂量为15mg·m-2,每疗程总剂量在120150m

11、g·m-2之间。结果在121例中, 49%对治疗有良好反应,其中CR 20%, PR 10%, 19%血液学指标有改善2。目前可以确定地西他滨能够延缓MDS患者向AML或死亡进展的时间,但是如何进一步扩大疗效还在探讨之中。由于地西他滨为细胞周期性药物,Kantarjian等认为增加给药周期可能能够使临床效益扩大化,根据临床试验, 89例患者中, 19例仅完成1个周期的治疗, 18例患者完成2个周期,中位疗程数为3,缓解率17%,CR率为9%,而在另外2个期临床试验中,患者完成了共4个周期的治疗,反应率(CR+PR)达40%,但进一步的确证试验还在进行中。由于MDS的表现异质性,对IP

12、SS系统中度-2和高危患者至少应接受4个疗程,部分可达6个疗程或更多,为了最大限度地增加低甲基化药物的疗效,应尽可能长期治疗。同时作者认为最近研究的地西他滨最佳替代治疗剂量应为20 mg·m-2·d-1,静脉滴注1 h,连续5 d,定期重复治疗,疗效更好8。但是,Ruter等9研究了22例初治就使用地西他滨,复发后再接受地西他滨治疗的MDS患者,观察其疗效。22例患者中41%为中危组, 59%为高危组,初治中位疗程数为6, 55%患者达CR,27%患者达PR, 18%患者有血液学缓解,中位复发时间为11个月。复发再次接受地西他滨者治疗方案与初治相同,中位疗程数为3, 10例

13、(45% )患者有效,其中1例达CR, 2例达PR, 7例获血液学缓解; 12例(55% )无效,复发后中位生存时间为4个月,说明第2次缓解时间和生存质量均低于初治疗效。地西他滨最初批准的给药方案为15 mg·m-2,滴注3 h以上, q8h,连续3 d,但由于该方案要求患者必须住院,目前较少用。改良后的给药方案为30mg·m-2·d-1,连续5 d,该方案简单易行,可用于门诊患者10。在MD安德森肿瘤中心进行的期随机临床试验中,对地西他滨的3种给药方案进行了比较,其中5 d给药方案耐受性更好,而且35%的患者能够达到CR或PR,可能优于3 d给药方案。51%的患

14、者获得部分血液学缓解, 30%达到骨髓完全缓解(mCR),其中一半的患者可恢复血细胞计数5。但是,大多数患者在第2周期的治疗时便不能达到相同的治疗反应。尽管地西他滨批准的适应证为MDS,另有研究地西他滨对镰状细胞性贫血、髓性细胞白血病以及一些实体瘤也有疗效6, 11。在国外3个临床试验的数据中显示,经地西他滨治疗,镰状细胞性贫血患者的HbF和总血红蛋白水平都显著升高,红细胞黏附、内皮损伤和凝血途径活性也得到了显著改善,临床疗效明显。35例对伊马替尼耐受的患者,经地西他滨治疗, 83%慢性期患者的血象改善, 58%慢性期患者的细胞遗传学缓解; 59%加速期患者的血象改善, 41%加速期患者的细胞

15、遗传学缓解显著; 50%原始细胞危象期患者的血象改善, 33%原始细胞危象期患者的细胞遗传学缓解显著。与伊马替尼相比,地西他滨的疗效和耐受性更好,适用于各期的慢性髓细胞白血病。地西他滨对其他实体瘤如肺癌、食管癌、胸膜癌等也有疗效。5药物相互作用目前尚无对地西他滨和其他药物之间相互作用的研究。用人肝微粒体进行的体外研究结果提示,地西他滨不会抑制或诱导CYP450酶,体外代谢研究也提示地西他滨不是肝脏CYP450酶的底物,其血浆蛋白结合率<1%。6不良反应与安全性接受地西他滨治疗的患者出现的严重不良事件包括骨髓抑制、心肌梗死、牙龈疼痛、上消化道出血、胆囊炎、感染、注射部位疼痛和出血、精神状态

16、改变等。其中最为常见的是中性粒细胞和血小板的减少,因此在治疗过程中需要进行血液学监测。目前尚缺乏肝肾功能不全患者使用地西他滨的数据,因此对于血清肌酐2 mg·dL-1、转氨酶或总胆红素超过正常值2倍的患者不推荐使用。在III期临床试验中,接受地西他滨治疗的83例患者中有61例年龄65岁,有21例75岁,在这些受试者中未观察到与年轻受试者在安全性和有效性上的不同,其他临床使用中也未证实老年人和年轻人有不同缓解率。因此对老年患者不需调整剂量,出现毒性按照一般人群的原则进行剂量调整即可。儿童患者用药的安全性和有效性尚未建立。另外,当治疗中出现血清肌酐2 mg·dL-1,转氨酶、总

17、胆红素2倍正常上限,活动性或未控制的感染时,应暂停地西他滨治疗直至毒性恢复。目前尚无正式进行的地西他滨致癌性研究。在几项体外试验中,地西他滨增加了L5178Y小鼠淋巴瘤细胞的突变发生率,地西他滨治疗小鼠的结肠DNA转基因大肠埃希杆菌也发生了突变,地西他滨可引起果蝇幼虫的染色体重排。在小鼠妊娠d 10单次腹腔注射地西他滨3 mg·m-2(约为临床每日推荐量的7% ),观察地西他滨对胎儿生长发育和生殖能力的影响。与对照组相比,产后所有时间点雄性和雌性小鼠的体重都明显下降。未用药处理的3和5个月龄雌性小鼠与用药处理的雄性小鼠交配后生育力下降(怀孕率分别为36%和0% )。雄性小鼠腹腔注射地

18、西他滨0. 3mg·m-2剂量时观察到睾丸重量下降和组织学异常,以及精子数量的明显减少,雌性小鼠与其交配后,其怀孕率下降,早期卵吸收也明显增加。在小鼠中观察研究了地西他滨的发育毒性,在妊娠d 8, d 9, d 10或d 11,单剂量腹腔注射0, 0. 9和3. 0 mg·m-2(约为临床推荐剂量的2%和7% ),未观察到母体毒性,但在3 mg·m-2剂量组观察到胚胎成活率下降,在2个剂量水平都出现了胎儿体重下降, 3 mg·m-2剂量可引起胎儿缺陷,包括赘生肋骨、椎骨和肋骨融合、腭裂、脊椎缺陷、后肢缺陷及前、后肢缺少等。在大鼠妊娠d 9d 12给予单剂量腹腔注射2. 4, 3. 6或6 mg·m-2(约为临床推荐剂量的5%, 8%或13% ),结果未观察到母体毒性。在妊娠d 9注射地西他滨后任一剂量组都未观察到活胎。在妊娠d 10给予3. 6 mg·m-2以上剂量的地西他滨,胚胎成活率或胎儿体重明显下降。所有剂量水平都发生椎骨和肋骨异常, 6 mg·m-2剂量水平出现眼球突出、露脑、腭裂等畸形。在3. 6 mg·m-2以上剂量观察到胚胎前指缺陷发生率升高。在6 mg·m-2剂量观察到前后肢的长骨缩短和骨化作用减少。尽管在妊娠妇女中尚未进行充分和有良好对