2型糖尿病新机制

1、.治疗治疗2型糖尿病需从型糖尿病需从“根本根本”入手入手VA0050 .目录中国中国2型糖尿病患者以型糖尿病患者以细胞功能衰竭为主细胞功能衰竭为主1GLP-1RA通过多条通路保护细胞2.细胞功能衰竭在2型糖尿病的发生发展中起重要作用Saisho Y. World J Diabetes.2015 Feb 15;6(1):109-24.细胞负荷肥胖，胰岛素抵抗(%)胰岛素分泌细胞数量细胞数量细胞功能细胞功能(DI)时间NGTIGTT2DMDI：处置指数.亚洲人2型糖尿病以细胞功能衰竭为主Young Min Cho. J Diabetes Investig.2015 Sep;6(5):495-507

2、. 松田指数 U/ml)*(mg/dl)胰岛素生成指数(U/mL)/(mmol/L)北欧人东亚人NGTIGTT2DMDI=110DI=50DI=20松田指数：胰岛素抵抗的指标，松田指数越高，胰岛素抵抗越低25201510500 2 4 6 8 10.多条通路可促进炎症产生，导致细胞凋亡Montane J,et al. Diabetes Metab Syndr Obes. 2014 Feb 3;7:25-34. 氧化应激氧化应激细胞人胰岛淀粉样多肽细胞内胆固醇 糖毒性脂毒性炎症因子内质网应激内质网应激ATF6 PERK IRE1 NF-kB/JNKROS炎症炎症IL-8、IL-6、MCP-1、T

3、NF- 细胞凋亡.脂肪堆积是其中一个重要的因素J Mol Med (Berl) 2003 Aug;81(8):455-70. 脂肪细胞营养摄入先天免疫自身免疫凋凋 亡亡血糖TNF, IL6，Leptin？胰腺细胞游离脂肪酸.脂肪组织释放FFA，促进细胞凋亡Am J Physiol Endocrinol Metab.2011 Feb;300(2):E255-62.来自糖毒性的潜在作用(额外机制)来自糖毒性的潜在作用(协同机制) 游离脂肪酸(FFA)蛋白激酶C/神经酰胺氧化应激/内质网应激炎症(如IKK/JNK 活性)受损的细胞胰岛素信号转导？细胞凋亡 IKK/JNK：蛋白酶 .人体的脂肪主要分为

4、内脏脂肪和皮下脂肪Ana Valeria B. Castro, et al. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2014 August ; 58(6): 600609. Wei Shen,et al. Obes Res. 2003 January ; 11(1): 516. 筋膜层皮下脂肪被筋膜层分为：浅层皮下脂肪和深层皮下脂肪皮下脂肪心包脂肪肾上腺周围脂肪肾周脂肪腹膜后脂肪肠系膜脂肪皮下脂肪白色脂肪组织白色脂肪组织网膜脂肪.浅层皮下脂肪深层皮下脂肪内脏脂肪堆积顺序最先堆积次要堆积次要堆积脂肪小叶分界分界清晰分界较清晰分界不清晰脂肪小叶血管血管少血管适中？血管丰富甘油三

5、酯储存稳定性非常稳定较稳定？最不稳定致动脉粥样硬化性血脂异常轻度相关（高度）相关高度相关血糖异常轻度相关高度相关高度相关细胞因子分泌较少释放不良细胞因子未知释放大量不良细胞因子不同部位的脂肪特性各有不同，内脏脂肪最为活跃Sniderman AD,et al. Int J Epidemiol. 2007 Feb;36(1):220-5.Sniderman AD,et al. Int J Epidemiol. 2007 Feb;36(1):220-5.Why might South Asians be so susceptible to central obesity and its athero

6、genic consequences? The adipose tissue overflow hypothesis亚洲男性的BMI和腰围均小于欧洲男性，但其内脏脂肪含量明显高于欧洲男性亚洲女性的BMI和腰围较欧洲女性略高，但其内脏脂肪含量远远多于欧洲女性亚洲新生儿的外周脂肪(肱三头肌皮褶厚度)明显少于欧洲新生儿，但其内脏脂肪(肩胛下皮褶厚度)和欧洲新生儿无明显区别脂肪组织溢出假说：脂肪组织溢出假说：亚洲人皮下脂肪存储量小，因此更易堆积内脏脂肪亚洲人皮下脂肪存储量小，因此更易堆积内脏脂肪.亚洲人易堆积内脏脂肪，促进细胞凋亡炎性因子 游离脂肪酸 细胞凋亡细胞凋亡亚洲人容易堆积内脏脂肪亚洲人容易堆

7、积内脏脂肪.GLP-1可以激活细胞新生未经处理的糖尿病大鼠 7天龄大鼠的胰岛素免疫组化用GLP-1治疗的糖尿病大鼠Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51(5):1443-1452.GLP-1可以减少细胞凋亡，增加细胞数量Adapted from Farilla L, et al. Endocrinology.2002;143(11):4397408.00.51.01.52.02.5对照P 0.05GLP-1治疗细胞增殖(%)0102030对照P 0 .001GLP-1治疗细胞凋亡(%)0481216对照GLP-1治疗P 0 .01细胞数量(mg).饮食刺激对亚洲

8、人GLP-1分泌无明显作用u糖尿病人群混合饮食后，GLP-1的分泌：亚洲人基本无明显变化，而高加索人有明显增加Yabe D, et al. J Diabetes Investig. 2010;1(1-2):56-9.Kirsten Vollmer, et al. Diabetes. 2008; 57:678687.欧洲人欧洲人GLP-1(pmol/l)时间(分)亚洲人亚洲人 GLP-1(pM)时间(分)60402000 30 60 90 120 504030201000 60 120 180 240 .亚洲患者细胞损害的可能原因：内脏脂肪堆积+GLP-1分泌减少细胞凋亡细胞凋亡亚洲人容易亚洲人

9、容易堆积内脏脂肪堆积内脏脂肪炎性因子 游离脂肪酸 亚洲人饮食刺激亚洲人饮食刺激GLP-1分泌较少分泌较少促增殖作用 抗凋亡作用 .新线索：中国2型糖尿病患者以细胞功能衰竭为主1新机制：新机制：GLP-1RA通过多条通路保护通过多条通路保护细胞细胞2目录.促进胰岛素原向胰岛素转化促进胰岛素原向胰岛素转化.利拉鲁肽通过上调PC表达改善Pax6m/+糖尿病小鼠的胰岛素原剪切uPC1/3和PC2在胰岛细胞中负责将胰岛素原转化为胰岛素uPax6m/+可下调PC1/3和PC2基因表达Wang L, et al. Endocrinology. 2014 Oct; 155(10): 38173828. * P

10、0.05 (Lira vs PBS)# P0.05 (Lira组治疗后 vs 治疗前)胰岛素 PC 1/3 合并后PBSLiraPC1/3:相关蛋白PC1/3:相关mRNA胰岛素原：胰岛素PBS LiraPBS Lira87KDa36KDaPC 1/3GAPDH时间(天)#*利拉鲁肽可上调Pax6m/+糖尿病小鼠胰岛PC1/3表达，改善胰岛素原剪切PBS：生理盐水；Lira：利拉鲁肽GADPH：内参. 不同暴露时间下，不同暴露时间下，100nM利拉鲁肽可增加利拉鲁肽可增加PC1/3和和PC2的水平，显著改善胰岛素原剪切的水平，显著改善胰岛素原剪切利拉鲁肽在不同浓度或不同暴露时间均可改善胰岛素原

11、剪切小鼠细胞的体外培养不同浓度的利拉鲁肽孵育不同浓度的利拉鲁肽孵育24h，均可增加，均可增加PC1/3 和和PC2 的水平，显著改善胰岛素原剪切的水平，显著改善胰岛素原剪切Wang L, et al. Endocrinology. 2014 Oct; 155(10): 38173828. PC1/3相关蛋白*PC 1/3GAPDH87KDaLira(nM) 0 10 100 1000PC2相关蛋白*70KDaLira(nM)PC 2GAPDH0 10 100 1000PC1/3相关蛋白PC 1/3GAPDH时间(h)0 3 6 12 24*时间(h)胰岛素原：胰岛素*胰岛素原：胰岛素*Lira

12、(nM)PC2GAPDHPC2相关蛋白时间(h)0 3 6 12 24* P10mmol/L，利拉鲁肽治疗4Wl晚期组：10W龄db/db小鼠，FPG20mmol/L，利拉鲁肽治疗4W褐色为胰岛素染色野生型治疗组对照组晚期早期胰岛素的平均光密度(*10-3)P0.001P0.0001P10mmol/L，利拉鲁肽治疗4Wl晚期组：10W龄db/db小鼠，FPG20mmol/L，利拉鲁肽治疗4W胰高糖素的平均光密度(*10-3)P0.001P0.001P0.005晚期对照早期治疗野生型晚期治疗早期对照8006004002000利拉鲁肽治疗糖尿病早、晚期小鼠均可明显减少胰高糖素产生，且早期治疗的胰高

13、糖素减少比晚期治疗更明显.减少减少细胞凋亡细胞凋亡.早期使用利拉鲁肽，减少细胞促凋亡基因的表达Luo X, et al. J Diabetes. 2013 Dec; 5(4):421-428.对照组Lira组* P0.05, *P0.01相对mRNA水平Casp1 Casp3 Bax Bcl-2 CHOP IP10 TLR2 P=0.055P=0.089*相对蛋白水平(AU)Bax Casp3*对照组Lira组BaxCleaved casp3Actin对照组 利拉鲁肽实时定量荧光PCR显示：Lira组的部分促凋亡基因较对照组明显减少蛋白质印迹分析显示：Lira组裂解的Caspase-3、Bax显著减少2.01.51.00.50.02.01.51.00.50.0.早期使用利拉鲁肽，减少