酶工程制药BETA版

1、LOGO 酶工程制药酶工程制药 L-天冬酰胺酶天冬酰胺酶 生物工程生物工程101班班 组长：杨婷组长：杨婷 组员：王莉组员：王莉 刘蒙刘蒙 薛薛勇勇 魏世强魏世强 李魁李魁主要内容v 酶工程制药概述酶工程制药概述v 白血病的概述与致病机理白血病的概述与致病机理v L-天冬酰胺酶天冬酰胺酶v L-天冬酰胺酶的修饰及作用机制天冬酰胺酶的修饰及作用机制v L-天冬酰胺酶的生产工艺天冬酰胺酶的生产工艺v L-天冬酰胺酶在医药领域的应用和发展天冬酰胺酶在医药领域的应用和发展酶工程制药概述一、一、酶工程简介酶工程简介 酶工程酶工程是酶学和工程学相互渗透结合发展是酶学和工程学相互渗透结合发展而形成一门新的技

2、术学科。它是从应用的而形成一门新的技术学科。它是从应用的目的出发研究酶、应用酶的特异性催化功目的出发研究酶、应用酶的特异性催化功能，并通过工程化将相应原料转化成有用能，并通过工程化将相应原料转化成有用物质的技术。物质的技术。酶工程制药概述二、酶的来源二、酶的来源目前工业生产酶制剂一般都以微生物为主要来源目前工业生产酶制剂一般都以微生物为主要来源原因：原因：1.1.微生物种类多，酶的品种齐全微生物种类多，酶的品种齐全2.2.微生物生长繁殖快，生产周期短，产量高微生物生长繁殖快，生产周期短，产量高3.3.培养方法简单，原料来源丰富，价格低廉，经济培养方法简单，原料来源丰富，价格低廉，经济效益高，可

3、通过控制控制培养基来提高酶的产量效益高，可通过控制控制培养基来提高酶的产量4.4.微生物具有较强的适应性和应变能力。可通过各微生物具有较强的适应性和应变能力。可通过各种遗传变异的手段，培育出新的高产菌株。种遗传变异的手段，培育出新的高产菌株。故目前工业上应用的酶大多采用微生物发酵法来生故目前工业上应用的酶大多采用微生物发酵法来生产。产。酶工程制药概述三三、药用酶的一般要求药用酶的一般要求v1 在机体内的生理条件下具有较高活力和在机体内的生理条件下具有较高活力和稳定性稳定性；v2 对底物有较高亲和力对底物有较高亲和力,不受产物和体液中正常成分不受产物和体液中正常成分抑制；抑制；v3 在体内有较长

4、的半衰期，可缓慢地被分解或排出在体内有较长的半衰期，可缓慢地被分解或排出体外；体外；v4 不需要外源性辅助因子；不需要外源性辅助因子；v5 在生理条件下酶促反应不可逆；在生理条件下酶促反应不可逆；v6 酶制剂纯度高，不含其它毒性杂志，来自非致病酶制剂纯度高，不含其它毒性杂志，来自非致病性酶源。性酶源。酶工程制药概述四、酶在医药领域的应用四、酶在医药领域的应用1.1.在疾病诊断方面的应用在疾病诊断方面的应用包括两个方面：根据体内酶活力的变化来诊断疾包括两个方面：根据体内酶活力的变化来诊断疾病；用酶测定体液中某些物质的量诊断疾病。病；用酶测定体液中某些物质的量诊断疾病。2.2.在疾病治疗方面：酶作

5、为药物作用于人体具有种在疾病治疗方面：酶作为药物作用于人体具有种类多、用量少、纯度高的特点。类多、用量少、纯度高的特点。3.3.在药物生产方面的应用：利用酶的催化作用将前在药物生产方面的应用：利用酶的催化作用将前体物质转化为药物。体物质转化为药物。4.4.在分析检测方面的应用：是以酶的专一性为基础在分析检测方面的应用：是以酶的专一性为基础、以酶作用后物质的变化为依据来进行的。、以酶作用后物质的变化为依据来进行的。白血病的概述与致病因素概述概述 白血病（白血病（Leukemia）是一类造血）是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病。克隆中的白干细胞的恶性克隆性疾病。克隆中的白血病细胞增殖失控，分化障碍，

6、凋亡受血病细胞增殖失控，分化障碍，凋亡受阻。阻。特征特征 白细胞呈恶性、无限制地增生，浸白细胞呈恶性、无限制地增生，浸润全身各组织和脏器，周围血液血细胞润全身各组织和脏器，周围血液血细胞有量和质的变化。抑制红细胞和血小板有量和质的变化。抑制红细胞和血小板止血的产生，非常容易受伤、出血、感止血的产生，非常容易受伤、出血、感染。染。白血病的芽细胞白血病的芽细胞白血病的概述与致病因素 对白血病病因的精确原因还在研究中。一般认对白血病病因的精确原因还在研究中。一般认为，骨髓干细胞内的为，骨髓干细胞内的DNA变异导致它们的恶化变异导致它们的恶化。其原因可以是暴露在放射线中、接触致癌物。其原因可以是暴露在

7、放射线中、接触致癌物质和其它细胞内遗传物质的变异。病毒也可能质和其它细胞内遗传物质的变异。病毒也可能导致白血病。导致白血病。 致病因素可大致分为四类致病因素可大致分为四类：v病毒因素：病毒因素： 已证实已证实C型型RNA肿瘤病毒或逆转录病毒是导致肿瘤病毒或逆转录病毒是导致哺乳类动物自发性白血病的病因。这种病毒能哺乳类动物自发性白血病的病因。这种病毒能通过内生的逆转录酶按照通过内生的逆转录酶按照RNA顺序合成顺序合成DNA的的复制品，即前病毒，当其插入宿主的染色体复制品，即前病毒，当其插入宿主的染色体DNA中后可诱发恶变。中后可诱发恶变。白血病的概述与致病因素v化学因素：化学因素： 一些化学物质

8、有致白血病的作用。如接触苯及其衍生物一些化学物质有致白血病的作用。如接触苯及其衍生物的人群白血病发生率高于一般人群。的人群白血病发生率高于一般人群。v放射因素：放射因素： 包括包括X射线、射线、r射线。有确实证据可以肯定各种电离辐射射线。有确实证据可以肯定各种电离辐射条件可以引起人类白血病。白血病的发生取决于人体吸条件可以引起人类白血病。白血病的发生取决于人体吸收辐射的剂量，整个身体或部分躯体受到中等剂量或大收辐射的剂量，整个身体或部分躯体受到中等剂量或大剂量辐射后都可诱发白血病。然而，小剂量的辐射能否剂量辐射后都可诱发白血病。然而，小剂量的辐射能否引起白血病，仍不确定。引起白血病，仍不确定。

9、v遗传因素遗传因素 ： 近亲结婚人群急性淋巴细胞白血病的发病率比期望值高近亲结婚人群急性淋巴细胞白血病的发病率比期望值高30倍。某些染色体有畸变、断裂的遗传性疾患常伴有较倍。某些染色体有畸变、断裂的遗传性疾患常伴有较高的白血病发病率，如高的白血病发病率，如Down综合征、先天性血管扩张综合征、先天性血管扩张红斑症（红斑症（Bloom综合征）和综合征）和Fanconi贫血等。贫血等。 白血病的发病率白血病的发病率 根据国外统计，白血病约占根据国外统计，白血病约占肿瘤总发病率的肿瘤总发病率的3%左右，是儿童左右，是儿童和青年中最常见的一种恶性肿瘤和青年中最常见的一种恶性肿瘤。白血病的发病率在世界各

10、国中。白血病的发病率在世界各国中，欧洲和北美发病率最高，其死，欧洲和北美发病率最高，其死亡率为亡率为3.2-7.4/10万人口。亚洲和万人口。亚洲和南美洲发病率较低，死亡率为南美洲发病率较低，死亡率为2.8-4.5/10万人口。万人口。 男性发病率略高于女性（男性发病率略高于女性（181：1）。成人急性白血病中以）。成人急性白血病中以急性粒细胞白血病最多见。儿童急性粒细胞白血病最多见。儿童中以急淋白血病较多见。慢粒白中以急淋白血病较多见。慢粒白血病随年龄增长而发病率逐渐升血病随年龄增长而发病率逐渐升高高白血病的概述与致病因素一、一、L-天冬氨酰胺酶的性质天冬氨酰胺酶的性质 L-天冬酰胺酶（天冬

11、酰胺酶（L-asparaginase , L-ASP ），广泛），广泛存在于微生物、植物和部分啮齿类动物的血清中，纯酶的存在于微生物、植物和部分啮齿类动物的血清中，纯酶的分子量从分子量从130000到到140000不等。物理性状为白色结晶粉不等。物理性状为白色结晶粉末，微有湿性，易溶于水，不溶于甲醇、乙醇、丙酮、氯末，微有湿性，易溶于水，不溶于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、乙醛、苯等有机溶剂。仿、乙醛、苯等有机溶剂。 对热稳定性好，在温度对热稳定性好，在温度50下，下，15min后，活性降低后，活性降低30%，60下，下，1小时内失活。冻干品在小时内失活。冻干品在25可稳定数可稳定数月，但其溶液只能

12、保存数日，月，但其溶液只能保存数日，20储存储存7天，天，5储存储存14天均不减少酶的活力。最适宜在天均不减少酶的活力。最适宜在pH值为值为8.5，温度在，温度在37下储存。下储存。 L-天冬酰胺酶二、二、L-天冬酰胺酶的结构天冬酰胺酶的结构L-天冬酰胺酶二、二、L-天冬酰胺酶的结构天冬酰胺酶的结构L-天冬酰胺酶二、二、L-天冬酰胺酶的结构天冬酰胺酶的结构L-ASP结构中与催化活性相关位点的研究结构中与催化活性相关位点的研究 L-ASP用于临床以来，人们对其分子结构与催化用于临床以来，人们对其分子结构与催化活性间的关系进行深入的研究。活性间的关系进行深入的研究。L-ASP结果中已结果中已经被研

13、究过的位点包括经被研究过的位点包括T12、Y25、S58、T89、N248等，等，L-ASP的活性中心由的活性中心由T12、Y25、S58、T89、D90。L-天冬酰胺酶E. coli L-ASPII 的活性中心的活性中心三、三、L-天冬氨酰胺酶的功能天冬氨酰胺酶的功能 L-天冬酰胺酶是酰胺基水解酶，为抗肿瘤酶制剂。天冬酰胺酶是酰胺基水解酶，为抗肿瘤酶制剂。肿瘤细胞因不能合成生长必需的天冬酰胺而使其生肿瘤细胞因不能合成生长必需的天冬酰胺而使其生长受到限制。正常细胞能合成天冬酰胺，故受影响长受到限制。正常细胞能合成天冬酰胺，故受影响较少。较少。 因此，天冬酰胺酶是一种对肿瘤细胞有选择性的因此，天

14、冬酰胺酶是一种对肿瘤细胞有选择性的抑制药物。对急性淋巴细胞白血病的缓解率在抑制药物。对急性淋巴细胞白血病的缓解率在50%以上，对急性粒细胞性白血病和急性单核细胞白血以上，对急性粒细胞性白血病和急性单核细胞白血病有一定疗效，病有一定疗效，缺点是缺点是单独使用不仅缓解期短，切单独使用不仅缓解期短，切易产生耐药性。该药对肌体免疫也有抑制作用，它易产生耐药性。该药对肌体免疫也有抑制作用，它还可用于治疗皮肌炎。在动物实验中，本品对实体还可用于治疗皮肌炎。在动物实验中，本品对实体瘤和白血病均有效，且与常见巯嘌呤、甲蝶呤、长瘤和白血病均有效，且与常见巯嘌呤、甲蝶呤、长春新碱、阿糖胞苷等无交叉耐药现象。春新碱

15、、阿糖胞苷等无交叉耐药现象。L-天冬酰胺酶一、L-天冬酰胺酶的修饰天冬酰胺酶的修饰 1、微囊化修饰、微囊化修饰 将将L-天冬酰胺酶用半透膜性质的聚合物制成微天冬酰胺酶用半透膜性质的聚合物制成微囊型固定化酶。其大小一般为囊型固定化酶。其大小一般为1 500Lm。 低分子底物可以自由出入胶囊膜低分子底物可以自由出入胶囊膜, 与酶接触而起与酶接触而起反应反应, 反应产物则因浓度不断增加而不断渗透出胶反应产物则因浓度不断增加而不断渗透出胶囊外面。囊外面。 囊型固定化可以克服天然酶针剂出现的抗体抗囊型固定化可以克服天然酶针剂出现的抗体抗原反应。该固定化酶注射到人体后原反应。该固定化酶注射到人体后, 对膜

16、具有良好对膜具有良好通透性的低分子底物能长时间发挥作用通透性的低分子底物能长时间发挥作用, 比天然酶比天然酶的疗效好的疗效好, 而且急性毒副反应也较低。而且急性毒副反应也较低。L-天冬酰胺酶的修饰及作用机制 2、L-天冬酰胺酶的聚乙二醇化天冬酰胺酶的聚乙二醇化 L-ASP的聚乙二醇化不但降级了胰蛋白酶对的聚乙二醇化不但降级了胰蛋白酶对它的降解作用，而且修饰酶的抗原性与天然酶相它的降解作用，而且修饰酶的抗原性与天然酶相比也大为下降。此外，聚乙二醇化比也大为下降。此外，聚乙二醇化L-ASP与传统与传统的脂质体化的脂质体化L-ASP相比与有明显的优势。相比与有明显的优势。L-天冬酰胺酶的修饰及其作用

17、机制L-天冬酰胺酶的修饰及作用机制二、二、L-天冬酰胺酶的作用机制天冬酰胺酶的作用机制v 当当L-天冬酰胺酶注射进入人体天冬酰胺酶注射进入人体后，人体正常细胞内由于有后，人体正常细胞内由于有天冬天冬酰胺酰胺合成酶，可以合成合成酶，可以合成L-天冬酰天冬酰胺而使蛋白质合成不受影响。而胺而使蛋白质合成不受影响。而对于缺乏天冬酰胺合成酶的癌细对于缺乏天冬酰胺合成酶的癌细胞来说，由于本身不能合成胞来说，由于本身不能合成L-天天冬酰胺，外来的天冬酰胺又被冬酰胺，外来的天冬酰胺又被L-天冬酰胺酶分解掉，因此蛋白质天冬酰胺酶分解掉，因此蛋白质合成受阻，从而导致癌细胞死亡。合成受阻，从而导致癌细胞死亡。v 对

18、治疗白血病有显著疗效的对治疗白血病有显著疗效的L-天天冬酰胺酶是第一种用于治疗癌症冬酰胺酶是第一种用于治疗癌症的酶。的酶。L-天冬酰胺酶的抗肿瘤作用：天冬酰胺酶的抗肿瘤作用： L-ASP抗肿瘤的作用机制在于它能降低人体内抗肿瘤的作用机制在于它能降低人体内L-天冬酰胺和天冬酰胺和L-谷氨酰胺的浓度，这两种氨基酸是谷氨酰胺的浓度，这两种氨基酸是合成嘌呤环和嘧啶环的重要组成部分。肿瘤细胞缺合成嘌呤环和嘧啶环的重要组成部分。肿瘤细胞缺乏天冬氨酰合成酶，不能合成乏天冬氨酰合成酶，不能合成L-天冬酰胺，需要摄天冬酰胺，需要摄取外源取外源L-天冬酰胺才能存活。当外源天冬酰胺才能存活。当外源L-天冬酰胺被天冬

19、酰胺被分解掉时，癌细胞合成核苷酸和戴白骓分解掉时，癌细胞合成核苷酸和戴白骓蛋白质的蛋白质的能力就会显著降低，因此能力就会显著降低，因此L-ASP能有效的抑制肿瘤能有效的抑制肿瘤细胞的增值。细胞的增值。 L-天冬酰胺酶的修饰及作用机制L-天冬酰胺酶的生产工艺 L-天冬氨酰酶最初是从豚鼠的血清中提取天冬氨酰酶最初是从豚鼠的血清中提取出来的，含量很低，后来改为发酵的方式发酵出来的，含量很低，后来改为发酵的方式发酵生产。采用大肠杆菌、欧文菌以及粘质赛氏等生产。采用大肠杆菌、欧文菌以及粘质赛氏等产生菌制备。大肠杆菌产生的天冬酰胺酶包括产生菌制备。大肠杆菌产生的天冬酰胺酶包括天冬酰胺酶天冬酰胺酶和天冬酰胺

20、酶和天冬酰胺酶，其中天冬酰胺，其中天冬酰胺酶酶的亲和力很小，没有抗癌活性，存在于细的亲和力很小，没有抗癌活性，存在于细胞质中，而具有抗癌活性的天冬酰胺酶胞质中，而具有抗癌活性的天冬酰胺酶则分则分布于细胞周质中。因此，生产上常用大肠杆菌布于细胞周质中。因此，生产上常用大肠杆菌作为作为L-天冬酰胺酶的生产原料。天冬酰胺酶的生产原料。L天冬酰胺酶的生产工艺v材料与试剂材料与试剂 v大肠杆菌大肠杆菌Escherichia coli A.S.1.357Escherichia coli A.S.1.357；v培养基加牛肉汁培养基加牛肉汁100mL,100mL,蛋白胨蛋白胨1g,1g,氯化钠氯化钠0.5g,

21、0.5g,琼脂琼脂2-2.5g 372-2.5g 37；v玉米浆玉米浆30kg30kg；（NH4)2SO4v蔗糖溶液（蔗糖蔗糖溶液（蔗糖40%40%溶菌酶溶菌酶200mg/L,EDTA10mmol/L,PH7.5)200mg/L,EDTA10mmol/L,PH7.5)v（NH4)2SO4NH4)2SO4v50mmol/L,50mmol/L,不同不同PHPH值的磷酸缓冲液值的磷酸缓冲液v丙酮丙酮天冬酰胺酶工艺流程图天冬酰胺酶工艺流程图 大肠杆菌大肠杆菌 肉汤菌种肉汤菌种 种子种子菌种菌种 发酵液发酵液 菌体菌体 提提取液取液 上清液上清液 沉淀沉淀 洗脱液洗脱液 洗脱液洗脱液 冻干冻干 L-天冬

22、酰胺酶天冬酰胺酶菌种培养菌种培养肉汤培养基肉汤培养基37 48h玉米浆培养基玉米浆培养基37 4-8h种子培养种子培养发酵发酵玉米浆培养基玉米浆培养基37 6-8h离心离心提取提取蔗糖抽提液PH7.5 30 分级沉淀分级沉淀（NH4)2SO455饱和度饱和度PH7.0分级沉淀分级沉淀（NH4)2SO490饱和度饱和度离子沉淀离子沉淀DEAE-纤维素纤维素(DE52)离子交换离子交换CM-纤维素纤维素(CM52)L-天冬酰胺酶的生产工艺天冬酰胺酶的生产工艺工艺过程及要点工艺过程及要点1 菌种培养菌种培养采用大肠杆菌采用大肠杆菌Escherichia coli A.S.1.357,培养基加牛培养基

23、加牛肉汁肉汁100mL,蛋白胨蛋白胨1g,氯化钠氯化钠0.5g,琼脂琼脂2-2.5g 37,在在试管中培养试管中培养24h，茄形瓶培养，茄形瓶培养8h，锥形瓶培养，锥形瓶培养16h。2 种子培养种子培养培养基用玉米浆培养基用玉米浆30kg，加水至，加水至300kg，接种量，接种量1%-1。5%，37，通气搅拌培养，通气搅拌培养4-8h.L-天冬酰胺酶的生产工艺天冬酰胺酶的生产工艺一、总述一、总述3 发酵罐培养发酵罐培养 取玉米浆取玉米浆100Kg，接种量，接种量8%，37，通气搅拌，通气搅拌培养培养6-8h，离心分离发酵液，得菌体加，离心分离发酵液，得菌体加2倍量丙倍量丙酮搅拌，压滤，滤饼过筛

24、，自然风干成菌体干粉。酮搅拌，压滤，滤饼过筛，自然风干成菌体干粉。4 蔗糖溶液抽提蔗糖溶液抽提 将菌体细胞中加入将菌体细胞中加入5倍体积的蔗糖溶液（蔗糖倍体积的蔗糖溶液（蔗糖40%溶菌酶溶菌酶200mg/L,EDTA10mmol/L,PH7.5),30振荡振荡2h,8000r/min离心，收取上层酶液。离心，收取上层酶液。L-天冬酰胺酶的生产工艺天冬酰胺酶的生产工艺5 硫酸铵分级沉淀硫酸铵分级沉淀 取上述酶液，加入（取上述酶液，加入（NH4)2SO4至至55%饱和度，调饱和度，调PH至至7.0，室温搅拌，室温搅拌1h，离心除去沉淀，取上清液加入（，离心除去沉淀，取上清液加入（ NH4)2SO4

25、到到90%饱和度，离心收集沉淀。饱和度，离心收集沉淀。6 L-天冬酰胺酶的分离纯化天冬酰胺酶的分离纯化 将沉淀用将沉淀用50mmol/L,PH7.0磷酸缓冲液溶解并透析，透析磷酸缓冲液溶解并透析，透析后的酶液，通过预先用后的酶液，通过预先用10mmol/L，PH7.6磷酸缓冲液平磷酸缓冲液平衡的衡的DEAE-纤维素层析柱（纤维素层析柱（1cm30cm）,用用30mmol/L磷酸缓冲液洗脱，流速为磷酸缓冲液洗脱，流速为40mL/h,收集天冬酰胺酶活性组收集天冬酰胺酶活性组分，再调整分，再调整PH4.8,通过预先用通过预先用50mmol/L,PH4.9的磷酸缓的磷酸缓冲液平衡的冲液平衡的CM-纤维

26、素层析柱（纤维素层析柱（1cm8cm）,用用50mmol/L,PH5.2的磷酸缓冲液洗脱，收集酶活性组分，的磷酸缓冲液洗脱，收集酶活性组分，冷冻干燥，即得冷冻干燥，即得L-天冬酰胺酶冻干粉，总收率为天冬酰胺酶冻干粉，总收率为31%，比，比活为活为220U/mg蛋白。蛋白。L-天冬酰胺酶的生产工艺天冬酰胺酶的生产工艺 Erwinase获准用于治疗对大肠杆菌源性天冬酰胺酶过敏的急性淋巴细获准用于治疗对大肠杆菌源性天冬酰胺酶过敏的急性淋巴细胞性白血病患者胞性白血病患者 2011年年11月月18日，日，EUSA制药和美国食品药品管理局制药和美国食品药品管理局(FDA)宣布孤儿宣布孤儿药药Erwinas

27、e获准用于治疗对大肠杆菌源性的天冬酰胺酶有超敏反应的急获准用于治疗对大肠杆菌源性的天冬酰胺酶有超敏反应的急性淋巴细胞性白血病性淋巴细胞性白血病(ALL)患者。患者。 Erwinaze是一种可降低循环血液中天门冬酰胺水平的天冬酰胺酶。天是一种可降低循环血液中天门冬酰胺水平的天冬酰胺酶。天门冬酰胺是细胞生长的必需氨基酸，将其从血液中清除可抑制门冬酰胺是细胞生长的必需氨基酸，将其从血液中清除可抑制ALL相关相关细胞的生长。天冬酰胺酶产品来源于细菌，近细胞的生长。天冬酰胺酶产品来源于细菌，近15%20%的患者可对大肠的患者可对大肠杆菌源性的现代制剂产生超敏反应因而无法持续治疗。杆菌源性的现代制剂产生超

28、敏反应因而无法持续治疗。Erwinaze是由欧是由欧文氏菌产生的，在免疫学性质上有别于原有的制剂，适用于对大肠杆菌文氏菌产生的，在免疫学性质上有别于原有的制剂，适用于对大肠杆菌源性治疗有超敏反应的患者。源性治疗有超敏反应的患者。 FDA批准批准Erwinase是基于相关的多项临床试验结果，共涉及是基于相关的多项临床试验结果，共涉及630例例ALL患者。在一项纳入患者。在一项纳入58名受试者的关键性疗效研究中，名受试者的关键性疗效研究中，100%的可评估的可评估患者达到了天冬酰胺酶活性主要终点。患者达到了天冬酰胺酶活性主要终点。 Erwinaze的不良反应：过敏反应、胰腺炎、转氨酶和胆红素水平升

29、高、的不良反应：过敏反应、胰腺炎、转氨酶和胆红素水平升高、血栓形成、出血、高血糖症、恶心和呕吐。血栓形成、出血、高血糖症、恶心和呕吐。 L-天冬酰胺酶在医药领域的进展 1、Erwinase获准用于治疗对大肠杆菌源性天冬酰胺酶过敏的获准用于治疗对大肠杆菌源性天冬酰胺酶过敏的 急性淋巴细胞性白血病患者急性淋巴细胞性白血病患者 2、静脉注射天冬酰胺酶对于、静脉注射天冬酰胺酶对于55岁左右新诊断急性成淋巴岁左右新诊断急性成淋巴 细胞白血病诱导缓解期治疗的药效动力学以及安全性细胞白血病诱导缓解期治疗的药效动力学以及安全性 与儿童相比，天冬酰胺酶成人治疗的药代动力学、药效与儿童相比，天冬酰胺酶成人治疗的药

30、代动力学、药效学以及安全性信息非常有限。研究人员采用单次静脉注射天学以及安全性信息非常有限。研究人员采用单次静脉注射天门冬酰胺酶门冬酰胺酶(2000 IU/m(2)作为作为25例成人患者诱导缓解的线例成人患者诱导缓解的线药物，并在几个时间点获得血清样本。结果可见，天门冬酰药物，并在几个时间点获得血清样本。结果可见，天门冬酰胺酶活性血清峰浓度的总体均值为胺酶活性血清峰浓度的总体均值为1 IU/ml，消除半衰期为，消除半衰期为7天，分布容积为天，分布容积为2.43 L/m(2)。单剂量给药后，患者。单剂量给药后，患者2小时后小时后完全去氨基，并分别在完全去氨基，并分别在14、21和和28天完成天完成100%、81%和和44%。 药效动力学相关模型显示，药效动力学相关模型显示，0.2 IU/ml的最小酶活性最适的最小酶活性最适天门冬酰胺酶消除。动态的天门冬酰胺酶消除。动态的POSTHOC分析显示酶活性可以分析显示酶