急性心肌梗塞再灌注治疗

1、急性心肌梗塞再灌注治疗急性心肌梗死（AMI）发病是由于斑块破裂，继之血栓形成，血管急性闭塞而引起的，而血管闭塞以后心肌坏死有一个从心外膜向心内膜进展的过程，通常需6小时以上方发生全层透壁性坏死。动物试验及临床研究均已证明，如果在该时间窗口内使闭塞冠状动脉再通，可明显缩小心肌梗死面积，并改善心功能。八十年代以来，AMI治疗进入了再灌注治疗的年代，其中最常用的再灌注治疗方法是溶栓治疗和急诊介入治疗。一、AMI溶栓治疗几组大规模随机双盲对照临床试验如GISSI（Gruppo Italiao per lo studio della streptochinasi nellInfarto miocardi

2、co，意大利链激酶溶栓治疗AMI研究）、 ISIS-2（International Study of Infarct Survival 2，国际心肌梗塞存活研究2）、 ASSET（Anglo-Scandinavian Study of Early Thrombolysis，斯堪地那维亚早期溶栓治疗）， AIMS（APSAC Intervention Mortality Study，APSAC治疗病死率研究）和ISAM（Intravenons Streptokinase in acute myocardial infarction，静脉注射链激酶治疗急性心肌梗塞）等已证实，溶栓治疗组病死率较安慰

3、剂组降低25-47。近年来在溶栓降低病死率的机制、溶栓药物之间疗效的比较，用药方案的改进及新的纤溶酶原激活剂的研制等方面又取得了不少进展，现简述如下。（一）冠状动脉血流灌注与AMI病死率溶栓治疗降低AMI病死率的主要机制是由于恢复冠状动脉血流，从而保护并挽救缺血（尚未坏死）的心肌。GUSTO-1(Global Utilization of Streptokinase and Tissue plasminogen activator for Occluded coronary arteries，全球应用链激酶和组织型纤溶酶原激活剂治疗闭塞冠状动脉临床试验1) 造影研究证实（1），溶栓治疗后90分

4、钟冠状动脉造影显示的TIMI （Thrombolysis in Myocardial Infarction，心肌梗塞溶栓治疗临床试验）血流分级（2）与AMI病死率显著相关，TIMI 0、1级（未再通）者病死率8.9，TIMI 2级（不完全再通）者7.4，TIMI 3级（完全再通）者4.4（1）。在该临床试验中，重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)90分钟冠状动脉通畅率（TIMI 2和3级）为81，TIMI 3级54，明显高于链激酶（SK）加皮下注射肝素（分别为54和29）；与其相对应，rt-PA 30天病死率为6.3，SK为7.2（3），rt-PA较SK的30天病死率相对减少14。由此计算，

5、大约需多开通20条动脉（达到TIMI 3级血流）才能多挽救一个生命（4）。（二）大规模临床试验为溶栓剂临床用药提供了指导和依据1链激酶（SK）目前国际上通常采用的给药方法为150万u溶于100ml生理盐水（NS）或5葡萄糖（GS）中，于1小时内静脉输入。根据TIMI-l 研究（2），其90分钟再通率（即溶栓前造影梗塞相关动脉为TIMI 0或1级，溶栓后达到TIMI 2级或3级者）为31。GUSTO-1造影研究表明其90分钟通畅率（溶栓前不造影，溶栓后显示TIMI 2或3级者）为54；SK配合肝素皮下注射与配合静脉注射比较，在病死率及TIMI血流分级两方面均无明显差异（1，3）。因此，通常配合肝

6、素皮下注射即可。近来，有作者试用SK150万u 于30分钟内静脉输注，据认为可增加再通率，而副作用未增加。但由于例数少，且缺乏造影证实的通畅率资料，其价值尚有等进一步确定。我国研制的重组链激酶（r-SK）150万u于1小时内静脉输入，经临床验证表明为安全、有效的溶栓药（5）。2 尿激酶（UK）国际上应用经验不多，但为我国应用最广的溶栓剂。目前给药方案尚未标准化，国际报道应用96万300万u不等。我国目前常用的给药方案为150万u溶于100ml NS或5GS中，于30分钟内静脉输注(6.7)，其临床指标评价的再通率为67.3 (6)，冠状动脉造影证实的90分钟通畅率为53，达TIMI 3级者28

7、.3(8)。Neuhans等在GAUS（German Activafor Urokinase Study，德国激活剂尿激酶研究）中，于90分钟内给予UK300万u（其中150万u静脉注射），其90分钟冠状动脉造影通畅率为65.8，与rt-PA70mg的通畅率近似（9）。对我国AMI患者调整UK剂量或改变给药方案（如增加静脉冲击量给药）能否增加再通率而不增加出血发生率值得进一步研究。3 重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-pA，Alteplase）GUSTO研究采用rt-PA加速给药方案，即15mg静注，继之在30分钟内静脉输注0.75mg/kg（不超过50mg）,再在60分钟内输注0.5mg/kg

8、（不超过35mg）,给药前静注肝素5000IU，继之以1000IU/h速率输注，以aPTT测定结果调整给药速度，其冠状动脉造影及临床结果见前述（1，3），为目前在西方人群普遍应用的溶栓治疗方案。考虑到东、西方人群凝血活性方面可能存在差异以及我国脑出血发生率高于西方，我国进行的小剂量rt-PA与UK治疗AMI对比（TUCC）研究（8），以50mg rt-PA（8mg静注，42mg在90分钟内静脉输注）配合静脉应用肝素，在rt-PA用药前静注肝素5000IU，rt-PA输注完毕后静脉输注肝素1000IU/h，以aPTT结果调整肝素剂量，使aPTT值维持在6085秒，冠状动脉造影通畅率为79.3，T

9、IMI 3级48.2，明显高于UK组，轻度出血的发生率rt-PA组高于UK，但需要输血的出血及脑出血发生率两组无显著差异。4 茴香酰化纤溶酶原链激酶激活物复合物（APSAC，Anistreplase）由链激酶与纤溶酶原分子结合构成的复合物，再以茴香酰基覆盖其 活性的部位。该复合物在血栓部位与纤维蛋白结合后去酰化，激活纤溶酶原而发挥溶栓作用，因而其作用具有相对选择性。其特点是半衰期长达120分，单次注射其作用可持续46小时。根据TEAM2（Thrombolytic Trial of Eminase in Acute Myocardial Infarction，APSAC 溶栓治疗急性心肌梗塞临床

10、试验2）研究（10），APSAC 5mg于25分钟内静注，其早期（90240分，平均140分）冠脉再通率为72.1。本药用药后血浆纤维蛋白原含量明显下降，提示其纤溶作用选择性不强。5 重组单链尿激酶型纤溶酶原激活剂（r-scu-PA，Saruplase）或尿激酶前体（Pro-UK）r-scu-PA是一种从天然存在的生理性蛋白酶获得的前体药，现已由基因重组技术制造。为一含有411个氨基酸的单链多肽，在体内被纤溶酶部分转化成含有276个氨基酸的有活性的双链、低分子量形式的UK；另外，其未被转化的部分也可直接激活纤溶酶原。在病人的半衰期为78min。r-scu-PA系统纤溶活性小于SK，高于rt-P

11、A。在SESAM（Study in Europe with Saruplase and Alteplase in Myocardial Infarction，欧州r-scu-PA和rt-PA治疗心肌梗塞研究）中r-scu-PA 20mg静脉注射继之60mg在60分钟内静脉滴注，其90分钟冠脉通畅率与rt-PA 3小时输注的给药方法相似（分别为79.9和81.4）,再闭塞率和并发症发生率亦无显著差别（11）。但某些临床试验结果显示r-scu-PA颅内出血的发生率明显高于SK（4）。（三）新一代纤溶酶激活剂1rt-PA的突发体（1）重组纤溶酶原激活剂（r PA，Reteplase）rPA是t-PA

12、的缺失突变体，野生t-PA分子中的指形区（finger）、表皮生长因子（EGF）和圈形区（Kringle） 1 区域被去除。这些突变导致半衰期延长至18分钟（大约为r-PA的4倍），从而使rPA可用静脉注射法给药。RAPID-1 和RAPID2结果表明rPA双静脉冲击量给药（即10MU静脉注射，30分钟后再给予10MU静脉注射）其冠脉造影通畅率高于rt-PA加速给药， 但据GUSTO15059例患者的观察，30天病死率在rPA组为7.47，rt-PA组为7.24；脑卒中发生率分别为1.64和1.79，均无显著差别。该研究表明rPA与rt-PA比较并不能提供改善生存率方面的受益，脑卒中发生率亦相

13、同，只是静脉冲击量给药较为方便（12）。（2）TNK组织型纤溶酶原激活剂（TNKtPA）TNKtPA是t-PA的突变体，通过生物工程技术特别保存野生t-PA的全部纤溶活性，但减慢药物清除，TNKtPA从血浆清除较rt-PA慢4倍，因此，可允许单剂静脉冲击量给药，方便病人，延长作用时间；TNKtPA的纤维蛋白特异性较野生t-PA强14倍，使之靶向性作用于梗塞相关的血栓而减少系统性纤溶酶原激活（4）。另外，TNKtPA对纤溶酶原激活物抑制物（PAI1）的去活性的抵抗力较t-PA强80倍。其内在的致血栓作用小于其它纤溶酶原激活剂（4）。这些特性都对其溶栓治疗作用有益。该药的主要有效性证据来自TIMI 10临床试验。TIMI 10 A试验采用单剂静脉冲击量给药，是一剂量滴定血管造影研究，结果表明TNKtPA单剂静注3050mg，90分钟TIMI 3级达5764。TIMI10 B随机对比TNKtPA30或50mg单剂静注给药和rt-PA加速给药的疗效，试验开始后不久50mg的剂量由于颅内出血的危险性增加而改为40mg。结果表明，TNKtPA 40mg使57的患者达到TIMI 3级灌注，与rt-PA相似，严重出血发生率两组也相似（13）。较大规模的期临床试验正在进行中。（3）重组