肝癌治疗规范ppt课件

1、1肝癌肝癌2 主要内容主要内容2143HCCHCC系统治疗的概念系统治疗的概念HCCHCC的分子靶向治疗的分子靶向治疗HCCHCC的系统化疗的系统化疗HCCHCC的其他治疗的其他治疗3 原发性肝癌原发性肝癌( (PLC)PLC)是临床上常见的恶性肿瘤之一，其中是临床上常见的恶性肿瘤之一，其中90%90%为肝细胞癌为肝细胞癌( (HCC)HCC)，其他为胆管细胞癌其他为胆管细胞癌(ICC)(ICC)和混合和混合型肝癌等。型肝癌等。 全球发病率呈上升趋势，年发病约全球发病率呈上升趋势，年发病约74.874.8万人，居于恶万人，居于恶性肿瘤的第性肿瘤的第5 5位，中位年龄位，中位年龄50506060

2、岁，男：女岁，男：女=4=4：1 1； 业务成为癌症致死的主要原因，每年有业务成为癌症致死的主要原因，每年有69.669.6万人死于万人死于该病。该病。 主要高发区为中国、东南亚、非洲东南部和地中海沿主要高发区为中国、东南亚、非洲东南部和地中海沿岸国家。岸国家。4p HCCHCC的临床表现通常出现较晚，发现时往往已为疾病的的临床表现通常出现较晚，发现时往往已为疾病的中晚期，因此，中晚期，因此，HCCHCC的发生曾被认为是临终阶段表现，的发生曾被认为是临终阶段表现，多年来，并未引起医学界足够的重视；多年来，并未引起医学界足够的重视；p 近年来，近年来，HCCHCC的治疗有了重要突破，特别是分子靶

3、向治的治疗有了重要突破，特别是分子靶向治疗的巨大进步，石破天惊，以及新的系统化疗的进步疗的巨大进步，石破天惊，以及新的系统化疗的进步，引起广泛的关注，成为当前的研究热点。，引起广泛的关注，成为当前的研究热点。5 原发性肝癌诊疗规范原发性肝癌诊疗规范(2011(2011年版年版) )p 为了提高我国肝癌的多学科综合治疗和研究水平，规范为了提高我国肝癌的多学科综合治疗和研究水平，规范临床行为，改善患者的预后，保障医疗质量和医疗安全临床行为，改善患者的预后，保障医疗质量和医疗安全，国家卫生部医政司组织了，国家卫生部医政司组织了3535位全国多学科医师参与位全国多学科医师参与, ,成成立了专家组；立了

4、专家组；p 专家组积极学习和应用国内、外的符合循证医学原则的专家组积极学习和应用国内、外的符合循证医学原则的高级别证据，且结合我国的国情，多次开会讨论高级别证据，且结合我国的国情，多次开会讨论, ,反复修反复修改改, ,已形成规范稿已形成规范稿, ,拟公布作为国内肝癌的临床实践指南拟公布作为国内肝癌的临床实践指南。 6p根治性治疗根治性治疗: :外科治疗：外科治疗：切除手术或切除手术或肝移植肝移植局部消融局部消融 p姑息治疗：姑息治疗：局部消融局部消融肝动脉介入治疗肝动脉介入治疗立体精确放疗立体精确放疗系统治疗系统治疗: :分子靶向，化分子靶向，化疗，中医药等疗，中医药等. .支持对症治疗支持

5、对症治疗HCCHCC的多学科治疗的多学科治疗7 晚期晚期HCC HCC 的基本概念的基本概念 l 由于起病隐匿由于起病隐匿、侵袭性高和生长迅速，大多数侵袭性高和生长迅速，大多数HCCHCC患患者（特别是亚洲患者）在确诊时已达局部晚期和者（特别是亚洲患者）在确诊时已达局部晚期和/ /或或远处转移，往往不适合手术切除、射频或者微波消远处转移，往往不适合手术切除、射频或者微波消融、融、TACETACE或其他局部治疗，因此归于晚期或其他局部治疗，因此归于晚期HCC, HCC, 包括包括BCLCBCLC分期为分期为C C期和期和D D期的患者。期的患者。l 晚期晚期HCCHCC患者的预后很差，如果仅仅给

6、予支持对症治患者的预后很差，如果仅仅给予支持对症治疗，在欧美等西方国家其平均生存期在疗，在欧美等西方国家其平均生存期在6-96-9个月，而个月，而在亚洲国家（不包括日本）仅在亚洲国家（不包括日本）仅3-43-4个月。个月。8 HCC HCC的系统治疗的系统治疗p HCC治疗棘手的重要原因在于治疗棘手的重要原因在于, 同一位患者的同一脏器同一位患者的同一脏器同时并存着两种疾病：恶性肿瘤和慢性肝病，往往相互同时并存着两种疾病：恶性肿瘤和慢性肝病，往往相互影响影响, 恶性循环。恶性循环。p 在我国在我国HCC常见高发，大多数具有乙肝和肝硬化背景，常见高发，大多数具有乙肝和肝硬化背景，起病隐袭、进展迅

7、速，确诊时往往已达晚期，不能手术起病隐袭、进展迅速，确诊时往往已达晚期，不能手术、消融或、消融或TACE治疗的患者较多，生存期较短和预后极治疗的患者较多，生存期较短和预后极差；即使可以手术差；即使可以手术,术后复发率也较高术后复发率也较高,长期生存率低，长期生存率低，因此因此,十分有必要去积极采用多种方法综合治疗，包括系十分有必要去积极采用多种方法综合治疗，包括系统治疗（全身治疗）。统治疗（全身治疗）。9BCLC分期分期201010 HCCHCC的系统治疗的系统治疗p 多数情况下，在肝癌确诊时患者常有不同程度的肝功能多数情况下，在肝癌确诊时患者常有不同程度的肝功能异常。对于严重肝功能不全（异常

8、。对于严重肝功能不全（Child-Pugh C级）的患者级）的患者，仅采取支持对症治疗是最常用和唯一的选择；肝功能，仅采取支持对症治疗是最常用和唯一的选择；肝功能基本正常或接近正常（基本正常或接近正常（Child - Pugh A级或级或B级），而无级），而无手术、消融或手术、消融或TACE治疗指征者，可以进行系统治疗。治疗指征者，可以进行系统治疗。p 现有证据已经表明，对于没有禁忌症的晚期现有证据已经表明，对于没有禁忌症的晚期HCC患者，患者，系统治疗优于支持对症治疗；可以减轻肿瘤负荷，改善系统治疗优于支持对症治疗；可以减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状和提高生活质量肿瘤相关症状和提高生活质量,

9、 还可延长生存时间和有其还可延长生存时间和有其他获益。他获益。11 HCCHCC系统治疗适应症系统治疗适应症p一般认为一般认为, , 系统治疗主要适用于系统治疗主要适用于： 已经发生肝外转移的晚期患者；已经发生肝外转移的晚期患者； 虽为局部病变，但不适合手术切除、射频或微波虽为局部病变，但不适合手术切除、射频或微波 消融和消融和TACETACE治疗，或者局部治疗失败进展者；治疗，或者局部治疗失败进展者； 弥漫型肝癌；弥漫型肝癌； 合并门静脉主干癌栓和合并门静脉主干癌栓和/ /或下腔静脉者。或下腔静脉者。12 主要内容主要内容2143HCCHCC系统治疗的概念系统治疗的概念HCCHCC的分子靶向

10、治疗的分子靶向治疗HCCHCC的系统化疗的系统化疗HCCHCC的其他治疗的其他治疗13 HCC HCC的分子靶向治疗的分子靶向治疗p 肝癌的发病机制十分复杂，其发生、发展和转移与多种基肝癌的发病机制十分复杂，其发生、发展和转移与多种基因的突变、细胞信号传导通路和新生血管增生异常等密切因的突变、细胞信号传导通路和新生血管增生异常等密切相关，其中存在着多个关键性环节，正是进行分子靶向治相关，其中存在着多个关键性环节，正是进行分子靶向治疗的理论基础和重要的潜在靶点。疗的理论基础和重要的潜在靶点。p 分子靶向药物治疗在控制分子靶向药物治疗在控制HCC的肿瘤增殖、预防和延缓复的肿瘤增殖、预防和延缓复发转

11、移以及提高患者的生活质量等方面具有独特的优势。发转移以及提高患者的生活质量等方面具有独特的优势。14 HCCHCC的分子靶向治疗的分子靶向治疗p 近年来，应用分子靶向药物治疗近年来，应用分子靶向药物治疗HCC已成为新的研究已成为新的研究热点热点, 受到高度的关注和重视。受到高度的关注和重视。p 索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂，既可索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂，既可通过抑制通过抑制VEGFR和和PDGFR阻断肿瘤血管生成，又可通阻断肿瘤血管生成，又可通过阻断过阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖，从而发挥双重抑制，从而发挥双重抑

12、制、阻断的抗阻断的抗HCC作用。作用。15 索拉非尼治疗索拉非尼治疗HCCHCCp 目前，索拉非尼已相继获得欧洲目前，索拉非尼已相继获得欧洲EMEA、美国、美国FDA和我和我国国SFDA等批准，用于治疗不能手术切除和远处转移的等批准，用于治疗不能手术切除和远处转移的HCC。p 常规用法常规用法: 400mg,po. Bid;应用时需注意对肝功能的影响应用时需注意对肝功能的影响，要求患者肝功能为，要求患者肝功能为Child-Pugh A或相对较好的或相对较好的B级；级；肝功能情况良好、分期较早、及早用药者的获益更大。肝功能情况良好、分期较早、及早用药者的获益更大。16慢性肝损害慢性肝损害肝硬变肝

13、硬变肝细胞再生肝细胞再生HCC遗传学改变遗传学改变正常正常肝肝慢性慢性HCV 肝肝病病肝硬肝硬变变HCCMarotta F, et al. Clin Ter 2004;155:1871993; Thorgeirsson S, Grisham JW. Nat Genet 2002;31:339346; Wiesenauer CA, et al. J Am Coll Surg. 2004;198:410421; Wang XW, et al. Toxicology 2002;181-182:4347 Feitelson MA, et al. Surg Clin N Am 2004;84:33954

14、 HCCHCC多因子发病机制：多因子发病机制：感染性损害：肝炎病毒等； 毒素损害：酒精、藻类毒素和黄曲霉毒素等；肝细胞死亡和再生后的肝硬变/纤维变性。 胚系基因的突变胚系基因的突变/ /缺失缺失/ /扩增扩增: : 促有丝分裂的致癌基因； 肿瘤抑制基因； 血管异常增生。17HCCHCC发生的阶段性发生的阶段性Normal Liver Liver CirrhosisHepatitis CHepatitis BEthanolNASHGenetic AlterationsEpigenetic AlterationsHCCDysplastic NodulesLab Invest 2002; 852:5

15、47-55418 HCCHCC发生的分子基础发生的分子基础p HCC 的分子发病机制极其复杂的分子发病机制极其复杂p 慢性慢性HBV/HCV 感染或环境毒素感染或环境毒素,引发肝硬化并诱导肝引发肝硬化并诱导肝细胞基因水平的病变细胞基因水平的病变p 信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活 异常的生长因子激活异常的生长因子激活 (TGF-, EGFR) 细胞分裂信号途径的持续活化细胞分裂信号途径的持续活化 (Raf/MEK/ERK, PI3K/AKT, Wnt ) 抗细胞凋亡信号途径失调抗细胞凋亡信号途径失调 (p53, PTEN)p 新生血管异常增生（如新生

16、血管异常增生（如VEGF途径）途径）, 促进肿瘤生长促进肿瘤生长及进展及进展19HCCHCC发生的分子机发生的分子机制制NucleusPPPPRafMekRasSOSGRB2PI3KAKTSTATmTORHIF-1 HIF-1 Transcription FactorsPPPPPPPPCell proliferationAngiogenesisMetastasesSurvival/ ApoptosisSorafenibSunitinibSorafenibSunitinibSorafenibPTK787AZD2171CCI-779RAD001GefitinibErlotinibVEGFRPDGF

17、REGFRBevacizumabVEGFCetuximabIMC-1121b20 HCCHCC与与Raf/MEK/ERKRaf/MEK/ERK通路密切相关通路密切相关细胞扩增细胞膜细胞增殖 Expert Opin Emerg Drugs ,2006;11:469-87p 与肝癌细胞生长和转移复发相关的分子与肝癌细胞生长和转移复发相关的分子通路主要有通路主要有4条：条：Ras/Raf/Mek/Erk、PI3k/Akt/mTOR、Wnt/-catenin和和NFB。p Ras/Raf/Mek/Erk通路调节细胞增殖、分通路调节细胞增殖、分化、血管生成和存活化、血管生成和存活p 在在HCC中过度活化

18、中过度活化,可能通过以下因素可能通过以下因素: 癌基因癌基因Ras突变突变 生长因子及其受体异常过度表达导致生长因子及其受体异常过度表达导致 Raf组成性激活组成性激活 肝炎病毒蛋白肝炎病毒蛋白21 HCCHCC发生发展与血管生成发生发展与血管生成Cancer Letters 2006;242:151167分子靶向治疗已成为肿瘤治疗的重要手段分子靶向治疗已成为肿瘤治疗的重要手段22 HCCHCC与促血管新生因子与促血管新生因子p HCC分泌大量的促血管新生因子，包括：分泌大量的促血管新生因子，包括： 血管内皮生长因子血管内皮生长因子(VEGF) 血小板衍生性生长因子血小板衍生性生长因子( PD

19、GF) 胎盘生长因子胎盘生长因子 转化生长因子转化生长因子和和 ( TGF、) 碱性成纤维细胞生长因子碱性成纤维细胞生长因子( bFGF) 表皮生长因子表皮生长因子( EGF) 肝细胞生长因子肝细胞生长因子( HGF)23 HCC HCC生长转移与血管生成生长转移与血管生成p HCCHCC是典型的富血管肿瘤是典型的富血管肿瘤p HCCHCC的生长和代谢需要持续的血管生成的生长和代谢需要持续的血管生成 p HCCHCC血管新生与其生长、浸润、转移、分期及预后血管新生与其生长、浸润、转移、分期及预后 有着密切联系有着密切联系24 HCCHCC的分子靶向治疗的分子靶向治疗n 索拉非尼是一种口服的多靶

20、点、多激酶抑制剂，既可索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂，既可通过抑制通过抑制VEGFR和和PDGFR阻断肿瘤血管生成，又可通阻断肿瘤血管生成，又可通过阻断过阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖，从而发挥双重抑制，从而发挥双重抑制、阻断的抗阻断的抗HCC作用。作用。25 索拉非尼治疗索拉非尼治疗HCCHCCp 目前，索拉非尼已相继获得欧洲目前，索拉非尼已相继获得欧洲EMEA、美国、美国FDA和我和我国国SFDA等批准，用于治疗不能手术切除和远处转移的等批准，用于治疗不能手术切除和远处转移的HCC。p 常规用法常规用法: 400mg,po. B

21、id;应用时需注意对肝功能的影响应用时需注意对肝功能的影响，要求患者肝功能为，要求患者肝功能为Child-Pugh A或相对较好的或相对较好的B级；级；肝功能情况良好、分期较早、及早用药者的获益更大。肝功能情况良好、分期较早、及早用药者的获益更大。26 索拉非尼：同时抗肿瘤血管生成和细胞增殖索拉非尼：同时抗肿瘤血管生成和细胞增殖内皮细胞或周细胞肿瘤细胞Clin Cancer Res 2004;64:7099-7109.27 索拉非尼治疗索拉非尼治疗HCCHCC的基础和的基础和I I期研究期研究p索拉非尼在索拉非尼在HCC临床前研究临床前研究1： 抗抗HCC细胞增殖、诱导细胞凋亡和抗血管生成细胞

22、增殖、诱导细胞凋亡和抗血管生成 抑制小鼠异体移植模型中抑制小鼠异体移植模型中HCC肿瘤的生长肿瘤的生长p 索拉非尼的索拉非尼的 I 期临床研究期临床研究2： 不同种族间不同种族间,无显著药代动力学差异无显著药代动力学差异 Child Pugh A级和级和B级间无显著药代动力学差异级间无显著药代动力学差异 耐受良好，明确的临床获益耐受良好，明确的临床获益1. Cancer Res 2006;66:11851-118582. Cancer Sci. 2007:1-7 28索拉非尼治疗晚期索拉非尼治疗晚期HCC HCC 的的期研究期研究p 抗肿瘤活性明显：抗肿瘤活性明显：获得获得8%(11/137)

23、8%(11/137)的的 PRPR或或MR, 34%(46/137)MR, 34%(46/137)的的SDSD 16 16 周周 独立评价的独立评价的mTTPmTTP为为5.5 5.5 个月个月独立评价的独立评价的mOSmOS为为9.2 9.2 个月个月p 患者的耐受性良好：患者的耐受性良好：ChildPugh A ChildPugh A 和和 B B 级患者间无临床药代动力学差异级患者间无临床药代动力学差异索拉非尼在两个索拉非尼在两个Child-Pugh Child-Pugh 亚组中均耐受良好亚组中均耐受良好 J Clin Oncol 2006;24:4293300292005年年3月至月至

24、2006年年4月月(1:1) 随机分组随机分组索拉非尼索拉非尼 299例例安慰剂安慰剂 303例例400mg bid. 持续给持续给药药6个月个月主要终点：主要终点：总生存时间总生存时间(OS)(OS) 增加增加4040或症状进展时间或症状进展时间(TTSP)(TTSP) 增加增加3030次要终点：次要终点： 进展时间进展时间(TTP)(TTP) 增加增加6767总体疾病控制率总体疾病控制率生存质量生存质量(QoL)(QoL)n 602例晚期例晚期HCC患者患者n Child Pugh A statusn ECOG PS: 0,1,2n 没有系统治疗没有系统治疗 Llovet JM, et a

25、l. ASCO 2007, Chicago, IL, USA30SorafenibPlacebon (%)n (%)患者总例数患者总例数299 303总体疗效总体疗效完全缓解完全缓解 (CR)00部分缓解部分缓解 (PR) 7 (2.3) 2 (0.7) 疾病稳定疾病稳定 (SD)211 (71)204 (67) 疾病进展疾病进展 (PD) 54 (18) 73 (24)4 4月时的无疾病进展率月时的无疾病进展率 (%)(%)6242疗程疗程 （中位值，（中位值， 周周) )23 19Llovet J, et al. ASCO 2007, Chicago, USATTSP (FSHI8-TSP

26、): 治疗组间不存在统计学差异治疗组间不存在统计学差异 (P=0.77)31索拉非尼获益索拉非尼获益安慰剂获益安慰剂获益OSOS的的HR 风险比风险比(95% CI)ECOG PS 0ECOG PS 1 & 20.51.01.50.0肉眼血管浸润肉眼血管浸润无肉眼血管浸润无肉眼血管浸润无肉眼血管浸润无肉眼血管浸润/肝外转移肝外转移肉眼血管浸润和肉眼血管浸润和/或肝外转移或肝外转移无肝外转无肝外转移移肝外转移肝外转移Llovet JM, et al. Presented at ASCO 2007, Chicago, IL, USA32与安慰剂相比，索拉非尼可显著延长晚期与安慰剂相比，索拉

27、非尼可显著延长晚期HCCHCC患者患者 的总体生存时间的总体生存时间: :中位中位OSOS：4646周周 vs 34vs 34周周; ;风险比风险比: 0.69, : 0.69, P P = 0.00058;= 0.00058;OSOS延长延长44%.44%.与安慰剂相比，索拉非尼可以延长与安慰剂相比，索拉非尼可以延长TTP:TTP:中位中位TTPTTP：2424周周 vs 12vs 12周周; ;风险比风险比: 0.58, : 0.58, P P = 0.000007;= 0.000007;TTPTTP延长延长73%.73%.Llovet JM, et al. Presented at AS

28、CO 2007, Chicago, IL, USA33 亚太区进行的多中心、前瞻性、随机化索拉非尼与安亚太区进行的多中心、前瞻性、随机化索拉非尼与安慰剂比较治疗晚期肝癌的慰剂比较治疗晚期肝癌的IIIIII期临床试验期临床试验(Oriental (Oriental study 11849)study 11849)： 患者以患者以2 2：1 1的比例，随机接受索拉非尼单药或安慰剂的比例，随机接受索拉非尼单药或安慰剂治疗，以探讨索拉非尼对亚洲人群肝癌治疗的安全性治疗，以探讨索拉非尼对亚洲人群肝癌治疗的安全性和改善生存期的情况，和改善生存期的情况，20072007年月已经完成患者入组，年月已经完成患者

29、入组，最终结果在最终结果在20082008年年ASCOASCO年会上发表。年会上发表。34试验组（试验组（Sorafenib:安慰剂）安慰剂）按按 (2:1) 随即分组随即分组222晚期肝癌患者晚期肝癌患者Child Pugh 分级分级 AECOG PS 评分评分: 0,1,2索拉非尼索拉非尼安慰剂安慰剂400mg b.i.d连续服用连续服用疗效评价终点：疗效评价终点：总生存（OSOS）至症状进展时间（TTSPTTSP）至疾病进展时间（TTPTTP）总体疾病控制率总体应答率总体应答持续时间生活质量安全性观察指标：安全性观察指标：AEAE及及SAESAE试验室检测35p 不论是患者的年龄（不论是

30、患者的年龄（6565岁岁 vs.vs.6565岁）、是否有岁）、是否有MVIMVI和和/ /或或EHSEHS以及以及ECOGECOG评分（评分（0 0分分 vs.vs.1 12 2分）如何，分）如何，索拉非尼组都显示出了明显的生存获益。索拉非尼组都显示出了明显的生存获益。p 不论患者是否合并有不论患者是否合并有HBVHBV感染、基线时的肝功能和感染、基线时的肝功能和AFPAFP情况如何、既往治疗情况、基线时是否有肺部或淋巴情况如何、既往治疗情况、基线时是否有肺部或淋巴结转移，索拉非尼治疗都同样安全有效。结转移，索拉非尼治疗都同样安全有效。p 肝脏相关肝脏相关AEsAEs在所有人群中相似，主要的

31、药物相关性在所有人群中相似，主要的药物相关性3/43/4级级AEsAEs是手足皮肤反应和腹泻，病人易于耐受。是手足皮肤反应和腹泻，病人易于耐受。36 索拉非尼治疗晚期索拉非尼治疗晚期HCC HCC 期研究期研究 显著改善显著改善OSOS1. N Engl J Med 2008;359:378-90.2. Lancet Oncol 2009; 10: 253437p 在在20092009年年ASCOASCO年会上，年会上，BruixBruix等等报告了报告了对于对于SHARPSHARP研究与研究与OrientalOriental两项研究进行了汇总分析，结果表明：索拉非两项研究进行了汇总分析，结果

32、表明：索拉非尼对治疗晚期尼对治疗晚期HCCHCC的疗效明显，安全性较高；的疗效明显，安全性较高；p 索拉非尼在不同地区人群（北美和欧洲、亚洲索拉非尼在不同地区人群（北美和欧洲、亚洲- -太平洋地太平洋地区）、不同基线水平和预后因素（区）、不同基线水平和预后因素（MVI/EHSMVI/EHS，ECOG PSECOG PS）的病人中均有临床获益；的病人中均有临床获益；p 两项试验中所有分组中两项试验中所有分组中3/43/4级药物相关级药物相关AEsAEs的发生率和类的发生率和类型相似，最常见的型相似，最常见的3/43/4级级AEs AEs 是腹泻、手足皮肤反应和疲是腹泻、手足皮肤反应和疲劳，病人易

33、于耐受。劳，病人易于耐受。 Bruix J et al. Poster of ASCO Annual Meeting; May, 2009.38索拉非尼：开启索拉非尼：开启HCCHCC靶向治疗新时代靶向治疗新时代p 迄今为止，在迄今为止，在HCC领域开展的随机试验已经超过了领域开展的随机试验已经超过了100项项;p 索拉非尼是第一个被证实可以改善晚期索拉非尼是第一个被证实可以改善晚期HCC病人病人mOS的系统性治疗药物的系统性治疗药物;p 目前，索拉非尼在全球目前，索拉非尼在全球 超过超过60个国家个国家/地区被批准用地区被批准用于晚期于晚期HCC/无法手术切除无法手术切除HCC的治疗；的治疗

34、；p 现在现在, 多项索拉非尼治疗多项索拉非尼治疗HCC的临床试验正在开展，的临床试验正在开展，覆盖了覆盖了HCC的的不同阶段。的的不同阶段。39 索拉非尼联合治疗索拉非尼联合治疗HCCHCCp 索拉非尼与肝动脉介入治疗或系统化疗联合应用，可使索拉非尼与肝动脉介入治疗或系统化疗联合应用，可使患者更多地获益，已有一些患者更多地获益，已有一些II期临床研究资料；至于与其期临床研究资料；至于与其他治疗方法（手术、射频消融和放疗等）联合应用，正他治疗方法（手术、射频消融和放疗等）联合应用，正在研究。在研究。p 其他新的分子靶向药物，采用单药或是联合手术、介入其他新的分子靶向药物，采用单药或是联合手术、

35、介入治疗和系统化疗等手段治疗肝癌的临床试验也正在陆续治疗和系统化疗等手段治疗肝癌的临床试验也正在陆续开展。开展。40已完成或正开展的索拉非尼治疗已完成或正开展的索拉非尼治疗HCCHCC大型研大型研究究早期治早期治愈性手愈性手段处理段处理后后/ /辅助辅助治疗治疗中期中期HCCHCC晚期晚期 / /转移转移HCCHCCSHARPORIENTALDoxo combo studyPost TACE41 阿霉素阿霉素索拉非尼治疗索拉非尼治疗HCCHCC II II期研究期研究 研究结果已经发表研究结果已经发表42 阿霉素阿霉素索拉非尼治疗索拉非尼治疗HCCHCC的的II II期研究期研究1. Abou

36、-Alfa GK, et al. EJC Suppl. 2007;5(4):259. 2. ASCO-GI 2008.1报告.月 无进展率 1.0000.750.500.25015.55.07.510.012.52.5HR： 0.60 P = 0.076 阿霉素 + 索拉非尼 mTTP： 8.6个月 阿霉素 + 安慰剂 mTTP： 4.8个月 截尾数据 生存率 1.0000.750.500.25020.05.07.510.012.515.017.52.5HR= 0.45 P = 0.0049 月 阿霉素 + 索拉非尼 mOS： 13.7个月 阿霉素 + 安慰剂 mOS： 6.5个月 ADMAD

37、M + + SorSor mTTPmTTP： 8.68.6个月个月ADMADM + + 安慰剂安慰剂 mTTPmTTP：4.84.8个月个月 ADMADM + + SorSor mOSmOS： 13.713.7个月个月ADMADM + + 安慰剂安慰剂 mOSmOS：6.56.5个月个月 截尾数据 ADM用量用量: 60 mg/m2 43 阿霉素阿霉素索拉非尼治疗索拉非尼治疗HCCHCC的的IIIIII期研究期研究44索拉非尼联合索拉非尼联合UFT UFT 治疗晚期治疗晚期HCCHCC的的II II期研究期研究结论：给予小剂量的结论：给予小剂量的UFT（125 mg/m2 BID）联合索拉非尼

38、治疗晚期肝）联合索拉非尼治疗晚期肝癌是安全有效的，可以有效地提高索拉非尼的疗效癌是安全有效的，可以有效地提高索拉非尼的疗效Hsu CH, et al. Journal of Hepatology 2010;53:126-131纳入纳入53例晚期例晚期HCC患者（患者（72%为为HBSAg阳性），单臂研究性），单臂研究1008060402000510152025PFS%mPFS 3.7 个月个月（95%CI:1.95.5）时间（月）1008060402000510152025OS%mOS 7.4 个月个月（95%CI:3.211.6）45Yau T, et al. 34th ESMO Multi

39、disciplinary Congress (European Journal of Cancer Supplements, Berlin) 2009. p. 1-24 香港玛丽医院香港玛丽医院 51例亚洲晚期例亚洲晚期HCC患者患者 SECOX 84%患者为患者为HBV携带者携带者 98%肝功能为肝功能为 Child A索拉非尼索拉非尼 400 mg bid d1-14+OXA 85 mg/m2 d1， Xeloda 1700 mg/m2 d1-7获得获得: RR 16%, mPFS 7.3 m，mOS 10.8m 索拉非尼联合卡培他滨、奥沙利铂索拉非尼联合卡培他滨、奥沙利铂（SECOX)S

40、ECOX) 治疗晚期治疗晚期HCCHCC的的II II期研究期研究46 索拉非尼联合卡培他滨、奥沙利铂索拉非尼联合卡培他滨、奥沙利铂（SECOX)SECOX)治疗晚期治疗晚期HCCHCC的的II II期研究期研究/ct2/results?term=SECOX+AND+HCC纳入纳入51例晚期例晚期HCC患者（患者（84%为为HBSAg阳性），单臂研究阳性），单臂研究结果：结果：SECOX方案可以延长患者的方案可以延长患者的mPFS和和mOS10080604020003691221PFS%mPFS 7.1 个月个月（95%CI: 1.619.9）时

41、间（月）100806040200OS%mOS 10.2 个月个月（95%CI: 2.120.5）1518036912211518SECOX: 奥沙利铂奥沙利铂 IV (85 mg/m2)， 第第1天：卡培他滨天：卡培他滨 (850 mg/m BID)，第，第1-7天：天：索拉非尼索拉非尼 (400 mg BID) , 第第1-14天（连续给药）天（连续给药）. 2周为一个疗程，周为一个疗程，47 更多的更多的HCCHCC靶向治疗药物正在研制靶向治疗药物正在研制48 主要内容主要内容2143HCCHCC系统治疗的概念系统治疗的概念HCCHCC的分子靶向治疗的分子靶向治疗HCCHCC的系统化疗的系

42、统化疗HCCHCC的其他治疗的其他治疗49 HCC HCC的的系统化疗系统化疗p 系统化疗（全身化疗系统化疗（全身化疗)是指主要通过口服、肌肉或静脉是指主要通过口服、肌肉或静脉途径给药进行化疗的方式。途径给药进行化疗的方式。p 20世纪世纪50年代起，系统化疗就开始用于肝癌年代起，系统化疗就开始用于肝癌,是临床常是临床常用的姑息治疗手段。多数传统的细胞毒性药物，用的姑息治疗手段。多数传统的细胞毒性药物，ADM /EADM、5-Fu、PDD和和MMC等，都曾用于肝癌，但单等，都曾用于肝癌，但单药有效率较低药有效率较低(一般一般10%)，缺乏高级别的循证医学证，缺乏高级别的循证医学证据表明具有生存

43、获益据表明具有生存获益;50 HCCHCC的的系统化疗系统化疗p 仅个别研究提示：与仅个别研究提示：与BSC相比，系统化疗可能延长晚期相比，系统化疗可能延长晚期HCC患者总的生存时间患者总的生存时间。同时同时, 可重复性差，毒副反应明可重复性差，毒副反应明显，严重影响了其临床应用和疗效。因此显，严重影响了其临床应用和疗效。因此,多年来有关研多年来有关研究较少究较少,水平低下水平低下,停滞不前。停滞不前。51 晚期晚期HCCHCC的系统化疗的系统化疗p既往研究的文献报告既往研究的文献报告 系统化疗的系统化疗的单药或联合化疗单药或联合化疗的有效率均较低；的有效率均较低；缺乏标准的治疗药物和方案；缺

44、乏标准的治疗药物和方案；p20102010前，仅个别研究提示：与前，仅个别研究提示：与BSTBST相比，系统化疗相比，系统化疗可以延长晚期可以延长晚期HCCHCC患者总的生存时间，但是患者总的生存时间，但是缺乏更缺乏更高级别的高级别的EBMEBM证据表明具有生存获益。证据表明具有生存获益。 52 HCC HCC既往的系统化疗研究既往的系统化疗研究p多项多项- III- III期临床试验：期临床试验：单药单药: DOX: DOX，PDDPDD，5-Fu,5-Fu,，Nolatrexed Nolatrexed 联合方案联合方案: PIAF: PIAF，EADM+PDD+UFT/LV EADM+PD

45、D+UFT/LV ORR:ORR:普遍较低，一般普遍较低，一般10-20%2分分, Child-Pugh7分；分；WBC3.0109/L或或N 1.5109/L,BPC60109/L，Hb正常值的正常值的2倍；并发感染、发热，倍；并发感染、发热，出血倾向和肝性脑病。出血倾向和肝性脑病。58p 20072007年年, , 秦叔逵和孙燕共同牵头开展了一项开放性、秦叔逵和孙燕共同牵头开展了一项开放性、随机对照的国际多中心随机对照的国际多中心期临床研究，即期临床研究，即“FOLFOX4FOLFOX4与与阿霉素单药用于不适于手术或局部治疗的晚期肝细胞阿霉素单药用于不适于手术或局部治疗的晚期肝细胞肝癌患者

46、姑息性化疗的对比研究（肝癌患者姑息性化疗的对比研究（EACH StudyEACH Study）”p 已在已在20102010年年ASCOASCO，ESMOESMO和和CSCOCSCO年会上公布了数据。年会上公布了数据。期临床研究59 EACH EACH 研究研究 : : 试验设计试验设计 大型、开放、随机对照、多中心的大型、开放、随机对照、多中心的期临床试验，包括期临床试验，包括中国大陆、台湾，韩国和泰国等中国大陆、台湾，韩国和泰国等3838家中心参与家中心参与Arm A (FOLFOX4):- OXA 85mg/m2 iv. h0 h2 Day 1- LV 200mg/m2 iv. h0 h

47、2 Day 1,2- 5FU 400mg/m2 iv. bolus Day 1, 2 then 600 mg/m2 over 22 hours in Day 1 & 2 , every 2 weeksArm B (Doxorubicin):- Doxorubicin 50 mg/m2 iv. on Day 1, every 3 weeks 患者持续接受治疗直至疾病进展、出现不可耐受的毒性反应、死亡患者持续接受治疗直至疾病进展、出现不可耐受的毒性反应、死亡或原病灶已适合手术切除或原病灶已适合手术切除随机分组随机分组(N = 371)N = 184N = 187分层因素分层因素- 不同国家

48、和地区不同国家和地区- 疾病状态疾病状态- BCLC 分期分期60 305例事件时例事件时ITT分析分析两组两组PFS差异差异Probability of progressionMonths* Stratified log-rank testFOLFOX4(N=184)DOX(N=187)P-value*Median PFS (months)(95% CI) 2.97 (2.53, 3.67)1.80(1.67, 2.43)0.000361 305 例事件时例事件时ITT分析分析 两组两组OS差异差异Overall survival rate* Stratified log-rank test

49、MonthsFOLFOX4(N=184)DOX(N=187)P-value*Median OS (months)(95% CI) 6.47(5.33, 7.03)4.90(4.20, 6.03)0.042562终点指标终点指标FOLFOX4(N=183)Doxorubicin(N=174)P valuem OS (月，月，95% CI)6.47(5.33, 7.03)4.90(4.20, 6.03)0.0425m PFS (月，月，95% CI)2.97 (2.53, 3.67)1.80(1.67, 2.43)0.0003RR (95% CI)8.70(5.05, 13.74)2.76(0.3

50、6, 6.13)0.0142DCR (95% CI)53.26(45.78, 60.64)32.62(25.96, 39.84) 0.0001 EACH EACH 研究研究 : ITT分析（分析（305事件）事件）63 中国患者群中国患者群ITTITT分析分析: 266: 266事件时事件时 Chinese population FOLFOX4 (n=140)DOX (n=139)P-valueHR(95% CI)mOS, months (95% CI)5.7 (4.8, 6.9)4.3 (4.0, 5.3)0.03020.736 (0.554, 0.977)mPFS, months (95%

51、 CI)2.4 (2.1, 3.3)1.7 (1.6, 2.2)0.00020.549 (0.451, 0.782)RR (95% CI)8.57 (4.51, 14.49)1.44 (0.17, 5.10)0.0064N/A* At the cut-off date for analysis (31 May 2009) 64 Progression-free survival curves in the Chinese population 31 May 2009 中国患者中国患者的的PFSPFS比较比较65 Progression-free survival curves in the C

52、hinese population 31 May 2009 中国患者中国患者的的PFSPFS：亚组：亚组HRHR分析分析66 中国患者的中国患者的OSOS比较比较 Overall survival in the Chinese population 31 Dec。 200967 中国患者的中国患者的OSOS：亚组亚组HRHR分析分析 Overall survival in the Chinese population 31 Dec 200968终点指标终点指标SHARPSor vs Placebo ORIENTALSor vs PlaceboEACHFOLFOX 4 vs DOXm OS (m

53、o， ，HR)10.7 vs 7.90.69(0.55-0.87)6.5 vs 4.20.68(0.50-0.93)6.47 vs 4.90m PFS (mo,HR)5.5 vs 2.8 0.58(0.45-0.74)2.8 vs 1.40.57(0.42-0.79)2.97 vs 1.80RR (% )2.3 vs 0.73.3 vs 1.3(0.36, 6.13)8.70 vs 2.76DCR (% )73.3 vs 67.735 vs 1653.26 vs 32.62 与索拉非尼与索拉非尼研究的研究的终点指标终点指标比较比较69 EACH EACH 研究研究 : : 结论结论p已成功地达

54、到了预设的阳性指标；已成功地达到了预设的阳性指标；p首次证明系统化疗应用于晚期首次证明系统化疗应用于晚期HCCHCC患者可以获得生存患者可以获得生存获益获益，其意义在于：，其意义在于： 与与DOX相比，相比，FOLFOX 4方案明显提高了晚期方案明显提高了晚期HCC患者的患者的RR、DCR、PFS和和mOS; 特别是特别是中国的晚期中国的晚期HCC患者明显获益；患者明显获益； 在晚期在晚期HCC的治疗中，含的治疗中，含OXA方案的系统化疗将占有重要的地位；方案的系统化疗将占有重要的地位； 为今后进一步的临床研究提供了重要的经验、依据和希望。为今后进一步的临床研究提供了重要的经验、依据和希望。7

55、0 其他药物其他药物p 由于多项国际随机对照临床研究（由于多项国际随机对照临床研究（RCTRCT）没有能够证）没有能够证明具有生存获益，不推荐应用三苯氧胺、抗雄性激素明具有生存获益，不推荐应用三苯氧胺、抗雄性激素药物或奥曲肽作为抗肝癌的常规治疗。药物或奥曲肽作为抗肝癌的常规治疗。p 但是，奥曲肽可用于控制肝癌合并消化道出血和缓解但是，奥曲肽可用于控制肝癌合并消化道出血和缓解肠梗阻除外。肠梗阻除外。71 主要内容主要内容2143HCCHCC系统治疗的概念系统治疗的概念HCCHCC的分子靶向治疗的分子靶向治疗HCCHCC的系统化疗的系统化疗HCCHCC的其他治疗的其他治疗72 HCC的中医药治疗的

56、中医药治疗p 中医药有助于减少放、化疗的毒性，改善癌症相关症状中医药有助于减少放、化疗的毒性，改善癌症相关症状和生活质量，可能延长生存期和生活质量，可能延长生存期,可以作为肝癌治疗的重要可以作为肝癌治疗的重要辅助手段。辅助手段。p 除了采用传统的辩证论治、服用汤药以外，多年来我国除了采用传统的辩证论治、服用汤药以外，多年来我国药监部门业已批准了若干种现代中药制剂用于治疗肝癌药监部门业已批准了若干种现代中药制剂用于治疗肝癌，包括消癌平、康莱特、华蟾素、榄香烯注射液及其口，包括消癌平、康莱特、华蟾素、榄香烯注射液及其口服剂型等，临床上已经广泛应用和积累了许多实践经验服剂型等，临床上已经广泛应用和积累了许多实践经验, 具有一定的疗效和各自的特点，患者依从性、安全性和具有一定的疗效和各自的特点，患者依从性、安全性和耐受性均比较好。耐受性均比较好。p 但是，已上市多年，早期的实验和临床研究比较薄弱，但是，已上市多年，早期的实验和临床研究比较薄弱，尚缺乏高级别的循证医学证据加以充分支持，需要进一尚缺乏高级别的循证医学证据加