抗肿瘤无机药物简介 (终极版)_百度文库

1、抗肿瘤无机药物简介9090722* 【摘要】 :自从顺铂作为抗肿瘤药物被开发利用以来,无机药物已经成为新一类的抗肿瘤化疗药物。本文参阅相关文献,简单介绍铂、钌、铜、稀土、硒等抗 肿瘤药物的抗肿瘤机制及药理作用。 并对抗肿瘤无机药物在今后的一个时期的研 究方向作了简单的展望。【关键词】 :抗肿瘤;无机药物癌症作为疾病中的第二大死亡原因,严重威胁着人类的健康,全世界每年约有 700 万 人死于癌症。 其中我国每年有 150万人死于癌症, 癌症已成为我国各类死因的头号杀手。 1969年美国密歇根州立大学的生物物理学家 Barnett Rosenberg , 偶然发现顺铂具有抗肿瘤活性, 激发了人们对

2、抗癌无机药物的关注。美国国家癌症研究所曾对周期表中的 55个元素的一万 一千种金属及其化合物,做了系统的、大规模实验动物试验,发现镓、 ;钌、铅、铂、钒、 锡等式中金属元素的 10%的试验化合物, 具有抗肿瘤活性。 【 1】 此外被科学家称之为人体微量 元素中的“抗癌之王”的硒,其化合物也具有广泛的抗癌作用。本文正式在这种背景下, 对抗肿瘤铂配合物、 抗肿瘤钌配合物、抗肿瘤铜配合物、 抗肿 瘤稀土配合物以及硒的抗肿瘤化合物做一个简单介绍。1、 抗肿瘤铂配合物 【 2】第 1代铂配合物抗肿瘤药物:顺铂 Cisplatin顺式 -二氨二氯合铂 ( CDDP ,用于 临床上治疗睾丸癌、头颈肿瘤和膀胱

3、癌、妇科肿瘤等 40多种肿瘤,顺铂已成为最广泛使用 的抗肿瘤药物之一。顺铂属细胞周期非特异性药物 ,其抗癌机制一般认为:主要作用于 DNA 上的鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶,形成 DNA单链内或双链间两点的交叉连接,从而破坏 DNA的结构。它可通过损伤细胞的 DNA 而诱导肿瘤细胞凋亡,最终导致癌细胞的死亡。但 CDDP 主要有两个明显的不足:一是毒副作用, 氧化损伤可能是导致顺铂产生毒性的机制之一; 而 是对于常见的人类肿瘤类型没有抗癌活性级出事阶段后产生抗药性。第 2代铂配合物抗肿瘤药物:卡铂 也称碳铂, Carboplatin ,顺 -1,1-环丁烷二羧酸二 氨基合铂, CBP ; JM8,

4、80年代开发的, 现在仍是临床使用的主要抗肿瘤药物。 其生化性质、 抗肿瘤活性和抗瘤谱与顺铂相似,但毒性更小,溶解度比顺铂高,但与顺铂有交叉耐药性。 卡铂的作用机制与顺铂相似,主要能引起靶细胞 DNA 的交叉联结,阻碍 DNA合成与复制, 从而抑制肿瘤细胞生长。第 3代铂配合物抗肿瘤药物:近 20年来,第 3代铂类药物的研究出现了基于耐药性机 制的新型铂类药物设计。以奥沙利铂,奈达铂、乐铂、环己二氨脂肪酸合铂、赛特铂等为代 表。其中环己二氨脂肪酸合铂 顺式 -双 -新癸酸 -反式 -R , R -1, 2-环己二胺合铂 ( ,L- NDDP 是制成脂质体的二氨基环己烷类铂配合物,是第一个进入临

5、床试验的亲脂性铂配 合物。 通过脂质体改变生物利用度, 降低毒性,利用二氨基环己烷克服耐药性。与顺铂无交 叉耐药性, 其机制可能是脂质体增加了顺铂耐药细胞对该药物的吸收, 减少排除或减缓细胞 内药物的降解,改变细胞内药物分布及与 DNA的相互作用。近几年来,在进行铂类药物方面的研究中发现:铂 ( 类配合物在许多方面优于相应 的铂 ( 类配合物。 它不仅保留了铂 ( 类配合物广谱、 高效的抗癌特性, 而且具有体积 蓄积少,毒副作用低的优点。同时, 由于该类配合物具有良好的水溶性,故可以采取多种给 药途径,尤其适合于胃肠给药。其中,赛特铂 也称沙铂、乙酸铂, Satrap latin,顺式 -二氯

6、 -反式 -二乙酸 -顺式 -氨,环己胺合铂 ( , JM216 是第三代抗肿瘤药物的第一个进 入临床的口服药物。 该口服药抗肿瘤活性高, 疗效与顺铂相当, 而且与顺铂不产生交叉耐药, 其剂量限制性毒性为骨髓抑制及恶心呕吐。其作用机理尚不完全清楚。通过大量研究 ,初步确定铂类抗癌药物的抗癌机制可分 4步:跨膜转运、 水合解离、 靶 向迁移和作用于 DNA 。 铂配合物产生细胞毒性和抗肿瘤活性的原因是与肿瘤细胞的 DNA 结合。 结合方式包括与 DNA双螺旋分子中单股链段内相邻的鸟嘌呤多链键合;与 DNA双螺旋双股 链段间的多链键合;少量与 Protein-DNA间多链键合,从而干扰 DNA 的

7、复制,抑制肿瘤细 胞的分裂。2、 抗肿瘤钌配合物 【 3】大多数报告认为钌的配合物是低毒性的而且易于被肿瘤组织吸收;国际上普遍认为,钌 配合物将成为最有前途的抗癌药物之一。而且欧盟自 1997年成立了钌抗癌药物的研究和发 展工作组,加强相应的研究,某些钌的金属配合物药物已经进入一期临床。一般认为钌配合物与顺铂有着不同的作用机制, 因而有不同的抗肿瘤谱。 首先, Ru ( 和 Ru ( 的配合物都是六配位八面体的构型;而 Pt ( 通常采取四配位平面正方形的模 式, Pt ( 通常则为八面体配位模式。其次, Ru ( 和 Ru ( 之间氧化还原都容易发生, 但是 Pt ( 和 Pt ( 之间的转

8、化则往往伴随着配合物构型改变,以及分子内键长的剧烈 变化。 钌配合物普遍的低毒性有可能归结为配合物进入体内之后, 最初都充当前体药物的角 色,通过水解或者由 Ru ( 向 Ru ( 的还原而被激活,即“还原活化 (activation by reduction ” 。同时,由于跟铁的相似性,钌可以模拟铁和很多生物大分子相结合,特别是 血浆中的血清蛋白和转铁蛋白,从而通过“转铁蛋白传输 (trans ferrin2targeted delivery ” 。 而快速分裂的癌细胞对铁的需求比正常细胞要大, 在细胞表面有大量的转铁蛋 白受体 (trans ferrin receptor ,能结合更多结

9、合了金属的转铁蛋白。所以钌配合物主要 结合癌细胞,与正常细胞作用相对较少, 从而降低配合物的毒性。 就作用目标而言,铂类配 合物的靶标主要是 DNA ,而对于钌配合物,只有一部分遵循了这个原则,甚至于对于有些钌 配合物,与蛋白的结合被认为扮演着更为重要的角色。 【 4】在 2006年完成一期临床实验的 KP1019, 是 Keppler 等人在上世纪 80年代中后期合成的。这类配合物的基本通式为 HL trans-Ru ( L2Cl 4 ,其中 L 为含氮杂环配体,以吲哚为 主要配体。 它们对结肠癌有明显的治疗效果, 它能通过线粒体途径诱导细胞凋亡, 能抑制一 些顺铂不起作用的肿瘤的生长, 而

10、且在体内和体外实验中, 都没有产生耐药性, 也没有很严 重的副作用。 KP1019系列配合物一个普遍的特征就是具有强的蛋白结合能力,研究表明 KP1019能和去铁转铁蛋白结合,而且 KP1019 的结合速率相当快,这有可能是 KP1019低毒 的解释,而转铁蛋白则有可能作为这类配合物的传输蛋白。3、 抗肿瘤铜配合物铜作为人体必需的微量元素,以铜蛋白的形式存在于动物体内,铜配合物因其较强生物 活性以及丰富多彩的结构, 引起了人们的极大关注。 近年来相继合成了许多具有较强抗癌活 性、杀菌活性、抗增殖作用以及抗有丝分裂的铜配合物。研究发现,对氯苯乙酮缩氨基硫脲合铜 ( 和对甲氧基苯乙酮缩氨基硫脲合铜

11、 ( ,对 体外 S180腹水癌细胞、 小鼠实体瘤 S180有抑制作用, 这 2个化合物具有较好的体内、 外的 抗癌活性,铜 ( 的缩氨基硫脲配合物可作为抗癌药物进一步研究。 【 5】虽然很多文献都表明无机铜和有机铜都具有良好的抑瘤效果, 但铜的氧化伤害使其成为 一把双刃剑, 其强氧化性会对多种脏器甚至 DNA 造成损伤。 研究表明 【 6】 , 一种新型的肌肽 (-丙氨酰组氨酸与铜的配位化合物 -AH-Cu ,在体外抑瘤实验和急性毒性和血液指标实验 的结果表明,该配合物的毒性低于已报道的 CuNG ,而抑瘤效果则更好。4、 抗肿瘤稀土配合物流行病学调查结果表明稀土作业工人的肿瘤发生率明显地狱

12、对照组人群。 进一步研究表 明稀土元素一方面可对抗人类多种肿瘤细胞株 (如乳腺癌、 肺癌、 白血病等 的生长和增殖, 另一方面又可处进正常细胞的生长, 这就为稀土应用于肿瘤治疗提供了一定的实验依据。 近 年来的动物实验表明,一些稀土土化合物确实有一定的抗癌效能。例如,柠檬酸镧(0.1和 1.0mg ·kg -1BW 抑癌率分别为 44.7%、 37.7%,柠檬酸柿 (01005mg·kg - 1BW 抑癌率 26.11% , 混合硝酸稀土 (32mg·kg - 1BW 抑癌率 40.01%。多数研究认为, 稀土抗癌机制主要有一下几方面:第一、 稀土对癌组织有较强的

13、亲和力, 稀土与癌组织结合后可干扰癌细胞的代谢和 DNA 的合成; 第二、稀土可以像一把“剪刀”一 样可剪切核酸链,使其发生水解、断裂; 第三、 稀土能选择性的破坏恶变或癌变的细胞内部 的超微结构;第四、 稀土能一直癌基因的表达,同时又能增强抑癌基因的表达。具体的机理 还在研究之中。 【 7】5、 硒的抗肿瘤化合物 【 8】早期应用硒的化合物预防癌症,大多是利用亚硒盐和二氧化硒,利用 Na 2SeO 3抑制致癌 物的作用, 达到防癌抗癌的效果。 但是无机硒化合物具有蓄积性毒性和致突变作用, 不宜由于医疗,尤其是高剂量。于是科学家们寻找到了大量有机硒化合物作为抗肿瘤药物,如 Ebselen 衍生

14、物、硒代卵磷脂类化合物、硒酸酯多糖、硒壳聚糖、富硒维酶素等。和无机硒 相比,有机硒化合物,吸收率高、生物活性强、毒性低、环境污染小,不仅能够更好地发挥 硒的作用,而且在激发免疫反应上也比无机硒更显著,抗肿瘤作用更强。随着纳米技术的发展,硒纳米材料应运而生。目前报道的有:红色元素硒,为膜和以蛋 白质为分散剂的新型纳米粒子; 氨基酸纳米硒, 利用氨基酸修饰包裹具有生物活性的红色纳 米硒, 所得产物实际上是氨基酸纳米硒与维生素的复合物; 阿拉伯胶纳米硒, 以阿拉伯胶溶 液为分散体系制备的纳米硒。研究表明, 纳米硒具有抑瘤作用,具有抑制致癌物的作用,还 能和其他抗癌中药搭配产生协同作用。 与无机硒、

15、有机硒相比, 纳米硒具有高安全性和生物 活性。纳米硒的毒性比无机硒和天然有机硒明显降低,其急性毒性是无机硒的 1/7,短期毒 性显著低于无机硒,长期毒性全面低于天然有机硒和无机硒。6、 研究展望无机药物作为抗肿瘤药物,目前大多数仍处于试验阶段,深入研究抗肿瘤药物的抗肿瘤 机制, 设计和合成出新型结构的高效低毒抗肿瘤化合物是目前的重要任务。 随着具有抗肿瘤 活性的无机药物越来越多的被发现, 对其抗肿瘤活性的研究的深入, 将会有更多的无机药物 作为抗肿瘤药物应用于临床。由于纳米材料和纳米技术日新月异的飞速发展, 人们要不断从传统的医药和临床治疗中 走出来, 开辟一条前所未有的新途径, 那就是应用纳米材料和纳米技术在药物的研制和应用 中。 纳米材料和纳米技术, 将在医药制备和临床实践中带给人们一种全新的感觉和全新的思 维方式。参考文献:【 1】 黄仲贤,金属元素和药物无机化学 J. 自然杂志, 1983, (01 .【 2】 牟永平,吴刚,周立社,和彦苓 . 抗肿瘤金属配合物药物及其药理作用的研究进展 J.中国药理学通报, 2007, 23(11 .【 3】 陈禹,杜可杰,巢晖,计亮年 . 钌配合物抗肿瘤研究新进展 J. 化学进展, 2009, 21(5.【 4】 Clark M J, Zhu F C, Frasca D R. Chem. Rev.,1999,