先天性心脏病病因研究进展

1、先天性心脏病病因研究进展刘凯波(首都医科大学附属北京妇产医院北京妇幼保健院,100026中图分类号:R54111文献标识码:A文章编号:1006-9534(200609-0007-03先天性心脏病是新生儿先天缺陷中最为常见的疾病之一。先天性心脏病(cong en ital heart d isease,CHD是由于心脏、血管在胚胎发育过程中的障碍所至的心脏、血管形态、结构、功能、代谢上的异常。据北京市出生缺陷监测数据显示,先天性心脏病已经成为出生缺陷发生的第一位原因,并成为围产儿死亡和儿童死亡的主要原因。先天性心脏病的病因目前还不能完全阐明,但多数学者认为,除了少数先天性心脏病是单基因突变和染

2、色体畸变引起的,大多数C HD属于多基因遗传病,是由遗传因素和环境因素相互作用引起的,一些先天性心脏病高发家系的研究也证实了这点1。近年来,人类对先天性心脏病的病因的探讨一直没有停止,随着遗传学、胚胎学、生物化学和分子生物学的研究不断取得新的进展,对先天性心脏病的病因也有了更深入的认识,现就先天性心脏病的病因研究的新进展做一综述。一、遗传因素1.染色体异常:染色体数目和染色体结构的畸变都能引起各类综合征,如21-三体综合征、18-三体综合征、13-三体综合征、5p-综合征等,多伴有先天性心脏病,这部分先天性心脏病约占先天性心脏病的5%。近年来的研究表明,先天性心脏病与22q11微缺失有关。杜玉

3、荣2等对25例不同表型的先天性心脏病患者外周血标本进行22q11微缺失的检测,23例单纯性先天性心脏病患者发生缺失者为4例;其余2例法鲁氏四联症伴心外多发畸形患者均存在22q11缺失,研究结果表明,先天性心脏病与22q11微缺失有关。国外也有类似报道3。但22q11微缺失是否与单纯CHD的发生有关还需要进一步的研究,以便为今后产前诊断和遗传咨询提供更可靠的依据。2.单基因遗传性疾病:由单基因突变引起的C H D约占3%。包括常染色体显性、隐性遗传性疾病和伴性遗传病。如M arfan综合征、H urler综合征、E llis-V an G reve l d综合征、进行性肌营养不良Duchnne型

4、等均常合并先天性心脏病。3.多基因遗传:多数为单纯的心血管畸形而不伴有其他畸形,占CHD的90%。临床资料和流行病学研究表明,遗传因素在C HD的发病过程中发挥重要作用,遗传率约为55%65%。因此从分子水平上研究控制心脏发育的相关基因,对于探讨心脏病变的机制及探索人类遗传性心脏病的治疗方案及手段具有重要意义。随着分子生物学的飞速发展,可能与CHD发病有关的基因逐渐被人们所认识。宫立国等4研究表明HOXC5基因3,侧翼序列的SNP位点A17860G等位基因可能与单纯CHD发病有关,G17860基因型患C HD的危险明显高于A17860基因型。HOXC5基因3,侧翼序列的SNP位点rs20714

5、50与单纯性先天性心脏病也有明显的相关性,具有G等位基因的人发生C HD的危险性相对增高5。M TH FR基因与心脏圆锥动脉干缺损有一定关系,其677TT基因型可能是引起先天性心脏畸形的危险因素之一6。RFC1G等位基因可能是C H D发病的遗传易感基因7。C sx/N kx2.5基因的杂合性突变会导致各种C HD8。CBS844i ns68bp位点突变可能是C HD发生的一个危险因素,亲代(尤其是母亲的插入突变可使其后代发生C HD的危险性升高9。NPPA T2238C等位基因的突变可能是圆锥动脉干缺损的危险因素10。二、环境因素1.宫内感染:胎儿的心脏胚胎发育的关键时期是在孕第38w,在此

6、期间,如果母亲发生病毒感染,导致胎儿患C HD的危险性增加。国内有研究报道,58例先天性心脏病中,可能有24.1%的人存在宫内感染11。说明早孕期孕妇的病毒感染与先心病的发病有密切的关系。国内一些研究表明,CHD与孕妇早期风疹病毒、巨细胞病毒、弓形体、微小病毒(B19感染密切相关12,13。目前,对柯萨奇病毒感染及孕早期流感还未得到肯定的答案,在一些研究中存在争议。有些学者认为,孕早期感冒和感染柯萨奇病毒,会增加胎儿患C HD的危险,但在另外一些研究中却得到相反的结论。国外的研究表明,流感病毒可能与CHD有关,但大多数孕妇不知道孕早期的感冒为普通感冒还是流感,因此,研究结果可能会受到影响,究竟

7、是哪种类型的感冒与C HD有关还需要进一步研究。2.孕期用药:孕妇在妊娠早期,如果运用某些药物,可使胎儿患先天性心脏病的几率明显增高。目前,研究指出母亲在早孕期使用抗惊厥药、锂剂、避孕药、含有丁二抗敏安的止吐剂、阿司匹林、四环素、维A酸、叶酸拮抗药物等可能是C HD的危险因素。近期国外一些研究提示,孕早期使用红霉素类药物14、安非他明类药物15、非甾体抗炎药物和治疗甲状腺疾病的药物16可能增加发生心血管畸形的危险。在动物实验中发现,血管内皮生长因子(VEGF17和渥曼青霉素(W o rt m ann i n18可以造成胚胎心脏发育异常,但还缺乏在人群中的研究。3.物理化学因素:父母在孕前,或孕

8、妇在孕早期接触染料、油漆、涂料、有机溶剂等均增加CHD发病的危险。国内外有关研究报道均已经给予证实19,20。L o ffredo等21提示在孕早期母亲接触农药是子代大动脉转位的危险因素,其中较为严重的是灭鼠剂(OR=4.70和除草剂(OR=2.8。在动物试验中发现三氯乙烯可以导致子代心脏发育异常21。Cedergren等22研究指出饮用水消毒剂三氧化氯是增强心脏缺损发生的独立危险因子,所以,公共饮用水的消毒剂污染问题应引起重视。高温可以导致子代患C HD的危险性增加,国内外均有孕早期发烧可增加子代先天性心脏病发生的报道19,24。近几年,由于视频显示终端工作人员大量增加,人们对电磁场暴露是否

9、增加子代C H D患病的危险尤为关心,但目前绝大多数研究显示电磁场暴露对妊娠结局没有明显不利影响。4.生活习惯和生活环境:孕妇在孕期吸烟和饮酒会增加胎儿C HD的危险,国内外都有相关报道。W oods等25对1998年1月至1999年12月出生的18016名或产儿进行回顾性队列研究,结果显示吸烟与心血管畸形有关联。国内外的其他研究也有类似报道。孕期饮酒也是胎儿发生CHD的危险因素之一。Car m ichael等26人的研究指出,孕期定期饮酒可以增加C HD的发生,且其危险程度随饮酒的次数和多少的增加而增加,存在剂量反应关系。还有研究指出27,父母饮酒和吸烟会增加子代患单心室的危险。此外,研究还

10、发现先天性心脏病的发生与生活环境有一定的关系。高原地区的C HD的发病率高于平原地区,尤其是动脉导管未闭的发生率明显升高,多项研究均已证实。近期国外的一些研究显示,生活在危险的垃圾场周围28和一些空气中含有有毒化学物质的区域16,先天性心脏病的发病率明显增高。5.其他因素:此外,早孕期精神刺激也是先天性心脏病发生的可能危险因素之一。在刘世炜等29研究中指出,经过多因素分析,在与C HD发生有关的危险因素中母亲孕早期精神刺激是所有因素中作用最强的。孕期孕妇体重指数(B M I高,即肥胖孕妇胎儿C HD的发生危险增加,这可能与这些孕妇糖耐量下降有关,孕妇孕期糖尿病也是危险因素16。社会经济状况也与

11、先天性心脏病的发生有关,研究显示社会经济地位低增加子代发生大动脉转位的危险,但却降低了法乐氏四联症的发生30。综上所述,大多数先天性心脏病往往不是一个单一因素作用或简单的单因素作用相加的结果,而是各个危险因素综合作用的结果。随着全球环境的不断变化,也会有新的危险因素产生。先天性心脏病的病因需要多个学科不断的深入探讨,只有弄清病因才能深入探讨致病机制,提出有针对性的预防措施。参考文献1余更生,陈沅,田杰,等.先天性心脏病家族聚集的初步分析J.临床心血管病杂志,2004,20(11:672-674.2杜玉荣,杨焕杰,谭震,等.22q11微缺失与先天性心脏病的关系的研究J.遗传,2005,27(6:

12、873-876.3Os k ars dotti r S,Persson C,E ri ksson BO,et a.l Pres en ti ng phenotype i n100ch il d ren w i th t he22q11del etion s ynd ro m eJ.Eur J Ped i atr.2005,164(3:146-153.4GONG L i-guo,QI U Guang-rong,J I ANG H u,i et a.l Anal ysis ofsi ng l e nucleotide pol y m orph i s m and hap l otypes i n

13、HOXC gen e cl uster w it h i n suscep ti b le region12q13of si m p l e congen ital heart d i sease J.Ch i n JM ed Gen et,2005,22(5:497-501.5宫立国,等.H oxC5基因内2个SNP位点与单纯性先天性心脏病的关联研究J.中国实验诊断学,2004,8(6:567-570.6Fang LI U,P i ng BAI,Shu-Bao CHEN,et a.l A ss oci ati on bet w een5,10-M ethyl en etetrahydrofo

14、l ate Redu ctase C677T Poly m orph is m s and conotruncal heart defects i n Ch i nese ch il drenJ.C hin J C onte m p Ped i atr,7(2:99-102.7裴丽君,任爱国,郝玲,等.还原叶酸载体基因多态性与先天性心脏病和唇腭裂关联的研究J.中华流行病学杂志,2004,25(12:1063-1067.8Ikeda Y,H i roiY,H os oda T,et a.l Novel poi n tmu tati on i n the car-d iac transcri pt

15、i on factor CSX/NKX2.5associati on w it h congen it alh eart diseas eJ.C i rc J,2002,66(6:561-563.9李勇,成君,朱文丽,等.先天性心脏病核心家庭血清同型半胱氨酸水平及相关基因多态性研究J.北京大学学报,2005,37(1: 75-80.10Sh a w G M,et a.l R is k s ofhum an conotruncalh eart defects as soci atedw it h32si ng l e nu cl eoti de po l y m orphis m s of se

16、lected card i ovascu l ard iseas e-relat edJ.Gen es,2005,138(1:21-26.11杨传忠,肖丽云.新生儿期先天性心脏病的诊断及病因探讨J.新生儿科杂志,2000,15(3:100-102.12彭荣文,牟华香,刘爱红,等.妇女TORCH感染与先天性心脏病的相关性研究J.中国妇幼保健,2004,19(9:44-45.13王晓明,张国成,等.先天性心脏病患者B19等病毒感染的调查研究J.中华微生物和免疫学杂志,2000,20(2:170-172. 14K allen BA,et a.l Is erythro m yci n t h erap

17、y terat ogen ic i n hum ans?J.Rep rod Tox i co,l2005,20(2:209-214.15N o authors listed.Bup rop i on(a m febuta m on e:cau tion du ri ng preg-nan cyJ.Prescri re In t,2005,14(80:225.16Ced ergren M I,Sel b i ng AJ,Kallen BA.R is k f act ors f or cardiovascu-lar m alfor m ation-a study bas ed on pros p

18、ecti vel y collected data J.S cand J W ork E nviron H ealt h,2002,28(1:12-17.17Feuch tM,et a.l VEGF i ndu ces card i ovascu larm alfor mati on and e m-b ryon ic l et ha lit yJ.Am J Patho,l1997,151(5:1407-1416.18W ang Y,Zhong T,Q i an L,et a.l W ort m ann i n indu ces zebrafi sh car-d ia b ifi da thr

19、ough a m echan i s m i ndependen t of phos phoinos iti de3-k i nase and myosi n li gh t chai n k i n aseJ.B i oche m B iophys Res Co m-m un,2005,331(1:303-308.19高莉洁,赵仲堂,李栋,等.先天性心脏病环境危险因素病例对照研究J.中国公共卫生,2005,21(2:161-162.20Ku ehlKS,Loffredo CA.Popu l ati on-based st udy of l-tran s positionof the grea

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23、 e m i o l ogy,2001,12(5:485-490.25W oods SE,Raj u U.M aternal s m ok i ng and t h e ri sk of congen ital b irthdefects:a cohort studyJ.J Am Fa m Pract,2001,14(5:330-334.26Car m ichaelSL,Sha w G M,Yang W,et a.l M aternal p ericoncepti onalal cohol cons um pti on and ri sk for conotruncal h eart defe

24、ctsJ.B irth Def ects Res A C li n M olT erato,l2003,67(10:875-878.27S tei nberger EK,Feren cz C,Loffredo CA.Infan ts w it h si ng l e ven tr-icl e:a popu lati on-bas ed ep i d e m i o l og i cal st udyJ.Teratology, 2002,65(3:106-115.(下转第4页癣皮肤和非牛皮癣皮肤,皮肤鳞癌和非皮肤鳞癌标本的RNA 进行实时定量PCR检测Ig f-1R、I GFBP3、hR as、

25、Ets2、J unB、Egr-1、Id l、M IDA1和p16基因表达,结果表明牛皮癣皮肤中I GFBP3、hR as、J unB、Egr-1、Id l和M IDA1基因表达上调了,皮肤鳞癌同非鳞癌相比p16、JunB和M I DA1表达上调了,结果显示在牛皮癣中增殖和衰老的诱导存在平衡,这个平衡可以改变,上述研究中的牛皮癣似乎更倾向于增殖,研究表明JunB的表达上调和p16表达上升一起意味着JunB途径发生激活,这样可以防止牛皮癣斑发生恶性转化7。七、口腔肿瘤中p16的启动子出现甲基化肿瘤组织的甲基化研究表明它是肿瘤发生的重要机制,已经有很多方法证实了肿瘤抑制基因通过启动子甲基化而表观遗传

26、沉寂,研究人员研究了口腔鳞癌的甲基化型式,从79个病人中取得口腔肿瘤标本和正常标本,抽提DNA,设计引物扩增p16、RAR beta、E-cadheri n、cy tog lob i n和Cycli n A1启动子富含CpG的75-200bp区域,结果表明肿瘤组织中28%的p16,73%的RAR beta,42%的E-cadheri n,65%的Cytog l obin 和53%的Cycli n A1存在启动子CpG甲基化,肿瘤组织同对照正常组织相比,上述基因启动子甲基化明显上升8。八、肾脏缺血/再灌注后p16依赖再灌注时间差别表达研究人员研究了肾脏缺血、冷冻保存和再灌注对肾脏衰老程度的影响,

27、研究人员使用了体外肾脏灌注模型,研究人员测量了肾脏再灌注后不同时间点p16、p21、p27的表达情况,所有三种标记在再灌注后都表达上调了,然而,根据再灌注时间不同肾脏细胞激活程度不同,再灌注180m i n后p16表达在管状细胞明显上升,在15m i n后p27激活能在球状细胞中检测到,在再灌注60、120、180m i n后明显升高,再灌注后p21在所有肾细胞中都明显表达,研究结果表明缺血/再灌注与作为DNA损伤和组织加速衰老的CDK I基因过量表达相关,第一次证明CDK I表达与再灌注时间呈正相关9。九、hS N F5丢失引起p16活性的丧失。hSNF5是S W I/SNF染色质重构复合物

28、中的最小成员,在M RT中丢失,在MRT细胞系中,hS N F5的重新表达会诱导G1周期停滞,上调p16,激活复制性衰老标记,如S A beta-gal和PA I-1,将hSNF5引起的复制衰老同正常细胞衰老相比,研究人员检测到了p16和p21的激活,同正常细胞衰老类似,随着hSNF5恢复表达后,p16和p21都上调了,而且,研究人员发现,hSNF5结合在p16和p21启动子上,表明它直接调节这些基因的转录,使用p16RNA干扰技术,研究人员发现p16对由hSNF5引起的衰老是必需的,但对生长停滞不是必需的,而且发现在缺乏p16高表达情况下,p21仍然被hSNF5激活,引起A204生长停滞,有

29、趣的是,在缺乏p16情况下,hS N F5也能升高P18表达,然而,资料显示hSNF5缺乏并不能减少细胞对DNA损伤和生长抑制因子的反应,总的来讲,hSNF5丢失会影响到迁涉复制衰老的多种CDK I的调节10。参考文献1Ch en J,Go li gors ky M S.Pre m at u re senescence of endot heli al cell s:M et husaleh c s d ile mm aJ.Am J Phys i ol H eart C irc Phys i o,l2006 M ay,290(5:H1729-39.2Sh il kaiti s A,G reen

30、 A,Pun jV,et a.l Dehyd roep i and rosterone i nh i b i tsthe progression phas e ofm a mm ary carci nogenesis by i nduci ng cell u l ar senesce n ce vi a a p16-dep e nden t but p53-i ndependent m echan is m J.Breas tC ancer Res,2005,7(6:R1132-40.E pub2005N ov16.3C hen J,Hu ang X,H alicka D,et a.l C o

31、n tri buti on of p16I NK4a andp21C I P1pathw ays to i nduction of pre m at u re sen escen ce of hum an endot h eli al cell s:per m issive ro l e ofp53J.Am J Phys i olH eartC i rc Physi o1,2006Apr,290(4:H1575-86.Epub2005Oct21. 4C a mmaran oM S,N ekrasova T,Noel B,et a.l Pak4i nduces p re m a-ture sen

32、es cence v i a a pat hw ay requ iri ng p16I NK4/p19ARF and m-i togen-acti vated p rot ein k i nase signali ng M olJ.C ell B io,l2005 Nov,25(21:9532-42.5Guney I,W u S,Sed i vy J M.Reduced c-M yc s i gnali ng tri ggers te-l o m ere-i ndepend ent sen escen ce by regu lati ng Bm i-l and p16(I Nk4aJ.Proc

33、 NatlA cad S ciUSA,2006M ar7,103(10:3645-50.E pub2006Feb28.6Zann ettiC,M ond i n iM,D eAud reaM,et a.l The exp ressi on of p16(I NK4at um or supp ress or is upregu lated by hum an cyt o m egalovirusi ufecti on and requ ired f or opti m a l viral rep li cati onJ.V irology,2006Feb25.Epub ahead of pri

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