第五章免疫应答

1、 免疫应答免疫应答 是指机体免疫系统受抗原刺激是指机体免疫系统受抗原刺激后，淋巴细胞特异性识别抗原分子，发后，淋巴细胞特异性识别抗原分子，发生活化、增生、分化或无能、凋亡，进生活化、增生、分化或无能、凋亡，进而表现出一定生物学效应的全过程。而表现出一定生物学效应的全过程。 免疫应答最基本的生物学意义是识别免疫应答最基本的生物学意义是识别“自己自己”与与“非己非己”，并清除并清除“非己非己”的抗原性物质，以保护机体免受抗原异的抗原性物质，以保护机体免受抗原异物的侵袭。物的侵袭。正常免疫应答正常免疫应答异常免疫应答异常免疫应答正应答正应答负应答负应答体液免疫应答体液免疫应答细胞免疫应答细胞免疫应答

2、自身耐受自身耐受自身免疫自身免疫超敏反应超敏反应免疫缺陷免疫缺陷免疫耐受免疫耐受 免疫应答的物质基础和场所免疫应答的物质基础和场所 免疫细胞相免疫细胞相互作用互作用（物质基础）（物质基础）、外周免疫器官、外周免疫器官（场所）场所） 免疫应答产生的基本过程免疫应答产生的基本过程 : 感应阶段、感应阶段、增生和分化阶段、效应阶段。增生和分化阶段、效应阶段。免疫应答一般包括三个阶段免疫应答一般包括三个阶段感应阶段感应阶段(inductive stage)(inductive stage) 是指抗原激活、递呈的一系列过程。是指抗原激活、递呈的一系列过程。是机体接受抗原的刺激阶段是机体接受抗原的刺激阶段

3、, , 在此过在此过程中程中, , 巨噬细胞起重要作用。巨噬细胞起重要作用。 此阶段进一步分为三个过程此阶段进一步分为三个过程, ,包括包括抗原的进入和定位抗原的进入和定位; ; 抗原的摄取、处抗原的摄取、处理和传递理和传递; ; 抗原的识别。抗原的识别。反应阶段反应阶段(reactive stage)(reactive stage) 抗原激活免疫细胞的应答过程可分成三个抗原激活免疫细胞的应答过程可分成三个 过程过程: : 活化活化 增殖增殖 分化分化 细胞进一步分化细胞进一步分化, , 产生大量的抗体产生大量的抗体, , 并并 发展成为成熟的浆细胞。发展成为成熟的浆细胞。效应阶段效应阶段(e

4、ffective stage)(effective stage) 在免疫应答的效应阶段在免疫应答的效应阶段, , 抗原成为被作抗原成为被作 用的对象。抗体和致敏的淋巴细胞可以用的对象。抗体和致敏的淋巴细胞可以 同抗原进行特异的免疫反应。同抗原进行特异的免疫反应。APCAPC启动获得性免疫应答启动获得性免疫应答外来抗原的捕获与递呈外来抗原的捕获与递呈淋淋 巴巴 结结输出淋巴管输出淋巴管输入淋巴管输入淋巴管皮质皮质 局局 部部 组组 织织引流淋巴管引流淋巴管树突细胞树突细胞异物抗原异物抗原 T细胞受抗原剌激后转化为效应细胞受抗原剌激后转化为效应TC，通过杀伤靶细胞、，通过杀伤靶细胞、释放淋巴因子发

5、挥特异性免疫效应称为细胞免疫应答。只有释放淋巴因子发挥特异性免疫效应称为细胞免疫应答。只有TD-Ag能诱导机体发生细胞免疫应答。能诱导机体发生细胞免疫应答。1、内源性抗原的提呈：、内源性抗原的提呈： 由病毒感染细胞或肿瘤细胞由病毒感染细胞或肿瘤细胞（靶细胞）合成的病毒抗原或肿（靶细胞）合成的病毒抗原或肿瘤抗原为内源性抗原，经蛋白酶瘤抗原为内源性抗原，经蛋白酶降解为小分子抗原肽，与自身的降解为小分子抗原肽，与自身的MHC-I类分子结合，形成内源性类分子结合，形成内源性抗原肽抗原肽-MHC-I类分子复合物，供类分子复合物，供CD8 +T细胞识别。细胞识别。一、抗原提呈与识别阶段：一、抗原提呈与识别

6、阶段：2、外源性抗原的提呈：、外源性抗原的提呈： 来自细胞外的抗原经来自细胞外的抗原经APC摄取后，在细胞内加工、摄取后，在细胞内加工、处理为小分子抗原肽，并与处理为小分子抗原肽，并与APC自身的自身的MHC-II类分子类分子结合，形成外源性抗原肽结合，形成外源性抗原肽-MHC-II类分子复合物，供类分子复合物，供CD4 +T细胞识别。细胞识别。一、抗原提呈与识别阶段：一、抗原提呈与识别阶段：TCR 识别识别 MHC/抗原肽抗原肽 的分子解剖的分子解剖MHC-a a 螺旋螺旋抗原肽抗原肽CDR1CDR2CDR3CDR3CDR2CDR1TCR-b b 链链TCR-a a 链链MHC-a a 螺旋

7、螺旋二、活化、增殖、分化阶段：二、活化、增殖、分化阶段：（一）（一）T细胞活化：细胞活化：第一活化信号第一活化信号（抗原识别信号）（抗原识别信号）第二活化信号第二活化信号（协同剌激信号）（协同剌激信号）细胞因子细胞因子促进作用促进作用IL-1、2、IL-6、12静止状态静止状态TC活化状态活化状态TCAPC Th细胞细胞活性封闭活性封闭Th细胞活化的双信号模型细胞活化的双信号模型IL-2RAPCTh信号信号1信号信号2炎症炎症 LPSLPS 细菌细菌 化学趋化因化学趋化因子子 补体补体 TNF-a IL-1 IL-6IL-2Th信号信号1Th细胞活细胞活化、增殖化、增殖CD28B7CD28T

8、T细胞活化的细胞活化的“双信号模型双信号模型”活性封闭活性封闭IL-2APC 1 活化，扩增活化，扩增ThTcAPC 2TcT T细胞活化的细胞活化的“双信号模型双信号模型”双信号参与下双信号参与下T细胞活化的细胞活化的信号转导途径信号转导途径注：注：T细胞活化细胞活化的重要标志之的重要标志之一是胞内某些一是胞内某些能导致细胞发能导致细胞发生增殖的基因生增殖的基因转录和表达过转录和表达过程的启动，其程的启动，其中中最重要的一最重要的一个基因是个基因是IL-2 转录因子活化转录因子活化 活化的转录因子与相关基因的调控活化的转录因子与相关基因的调控区结合，通过增强启动子的活性而促进基因转录区结合，

9、通过增强启动子的活性而促进基因转录 T T细胞内基因活化细胞内基因活化 TCRTCR识别抗原肽后，启动胞内活识别抗原肽后，启动胞内活化信号传递，激活胞内一系列酪氨酸酶和多种细胞化信号传递，激活胞内一系列酪氨酸酶和多种细胞因子基因，从而推动细胞进入分裂周期，出现克隆因子基因，从而推动细胞进入分裂周期，出现克隆扩增并向效应细胞分化。扩增并向效应细胞分化。二、活化、增殖、分化阶段：二、活化、增殖、分化阶段：（二）（二）T细胞增殖和分化：细胞增殖和分化：活化的活化的CD4 +TC增殖、分化增殖、分化TH0细细胞胞IL-12定向分化定向分化效应性效应性TH1细胞细胞B7、IL-2活化的活化的CD8 +T

10、C细胞毒性细胞毒性TC （CTL）三、效应阶段：三、效应阶段：效应性效应性TH1细胞细胞IFN-.GM-CSF.TNF-CD40L. FasL促进促进巨噬细胞巨噬细胞活化活化增殖增殖增强杀伤作用增强杀伤作用分泌分泌IL-2促进增殖促进增殖TH1细细胞胞CTL细胞细胞分泌分泌LT、TNF-中性粒细胞中性粒细胞杀伤增强杀伤增强三、效应阶段：三、效应阶段：CTL释放穿孔素和颗粒酶诱导靶细胞坏死释放穿孔素和颗粒酶诱导靶细胞坏死/ /凋凋亡亡 CD8+T细胞活化细胞活化效应性效应性Tc细胞细胞特异性杀伤携带抗原的细胞特异性杀伤携带抗原的细胞穿孔素穿孔素丝氨酸蛋白酶丝氨酸蛋白酶FasL-Fas蛋白诱导的凋

11、亡蛋白诱导的凋亡特点特点特异性杀伤作用特异性杀伤作用杀伤作用受杀伤作用受MHC-IMHC-I类分子类分子限制限制效应性细胞效应性细胞TcTc可连续杀伤可连续杀伤靶细胞。靶细胞。抗病毒免疫抗病毒免疫 抗肿瘤免疫抗肿瘤免疫移植排斥反应移植排斥反应四、细胞免疫的特点四、细胞免疫的特点1 1 发生缓慢（发生缓慢（1-31-3天）天）2 2 多局限于抗原所在部位多局限于抗原所在部位3 3 组织学变化以单个核细胞细胞浸润为主的炎症组织学变化以单个核细胞细胞浸润为主的炎症4 4 浸润细胞以浸润细胞以T T淋巴细胞为主，淋巴细胞为主，M M 、NKNK细胞起协同作用细胞起协同作用五、细胞免疫的生物学效应：五、

12、细胞免疫的生物学效应： 1、抗感染、抗感染：主要针对胞内寄生的病原体（胞内寄生：主要针对胞内寄生的病原体（胞内寄生菌、病毒、真菌及某些寄生虫）发挥抗感染作用。菌、病毒、真菌及某些寄生虫）发挥抗感染作用。 2、抗肿瘤、抗肿瘤： （1）CTL特异性杀伤肿瘤细胞；特异性杀伤肿瘤细胞； （2）巨噬细胞、）巨噬细胞、NK细胞非特异性杀伤肿瘤细胞；细胞非特异性杀伤肿瘤细胞； （3）某些细胞因子（）某些细胞因子（TNF、IFN、LT）等直接或间接）等直接或间接的杀伤肿瘤细胞。的杀伤肿瘤细胞。 3、免疫损伤、免疫损伤：介导迟发型超敏反应、移植排斥反应、：介导迟发型超敏反应、移植排斥反应、参与某些自身免疫性疾病

13、的病理过程。参与某些自身免疫性疾病的病理过程。免免 疫疫 后后 天天 数数外周血中抗原特异性外周血中抗原特异性T T细胞的比率细胞的比率初次免疫初次免疫再次免疫再次免疫1/100001/10001/1000 7 14 21 28 35 42 T T 细细 胞胞 免免 疫疫 应应 答答 的的 一一 般般 规规 律律六、免疫记忆六、免疫记忆记忆记忆T T细胞（细胞（Memory T CellsMemory T Cells，Tm):Tm):静息期（静息期（G G0 0期期) )寿命长寿命长( (不断更新不断更新) )易激活易激活( (不需要协同刺激信号不需要协同刺激信号) )负责保持免疫记忆负责保持

14、免疫记忆一、一、TD抗原诱导的体液免疫应答抗原诱导的体液免疫应答（一）抗原提呈与识别阶段：（一）抗原提呈与识别阶段：TI-1 TI-1 和和 TI-2 TI-2 抗抗 原原LPS LPS 受体受体 TI-1 抗原抗原 TI-2 抗原抗原 信号转导信号转导 信号转导信号转导B B 细胞细胞一、一、TD抗原诱导的体液免疫应答抗原诱导的体液免疫应答（二）活化、增殖、分化阶段：（二）活化、增殖、分化阶段： 指指TH细胞和细胞和B细胞识别抗原后，自身活化、增殖、分化细胞识别抗原后，自身活化、增殖、分化成为效应性细胞。成为效应性细胞。1、TH细胞活化、增殖与分化：需要细胞活化、增殖与分化：需要“双识别双识

15、别”和和“双信双信号号”。TH细胞通过细胞通过TCR识别识别APC细胞表面的抗细胞表面的抗原肽原肽-MHC-II类分子复合物的抗原肽。类分子复合物的抗原肽。TH细胞表面的细胞表面的CD4分子识别分子识别APC细胞表细胞表面提呈抗原肽的面提呈抗原肽的MHC-II类分子。类分子。TH细胞细胞双识别双识别获得第一获得第一活化信号活化信号TH细胞第一活化信号（抗原识别信号）细胞第一活化信号（抗原识别信号）一、一、TD抗原诱导的体液免疫应答抗原诱导的体液免疫应答（二）活化、增殖、分化阶段：（二）活化、增殖、分化阶段：1、TH细胞活化、增殖与分化：细胞活化、增殖与分化： B细胞表面细胞表面协同剌激分子协同

16、剌激分子 ICAM-1CD54）淋巴细胞粘附分子淋巴细胞粘附分子-1 LFA-1（CD18）淋巴细胞粘附分子淋巴细胞粘附分子-1B7（CD28配体）配体） CD28（B7受体）受体） CD40（CD40L受体）受体）CD40L（CD40配体）配体） TH细胞表面细胞表面协同剌激分子协同剌激分子获得获得第二第二活化活化信号信号结合结合结合结合结合结合一、一、TD抗原诱导的体液免疫应答抗原诱导的体液免疫应答（二）活化、增殖、分化阶段：（二）活化、增殖、分化阶段：2、B细胞活化、增殖与分化：需活化的细胞活化、增殖与分化：需活化的TH细胞辅助，同样细胞辅助，同样 需需“双信号双信号”和细胞因子的作用。

17、和细胞因子的作用。天然抗原表位天然抗原表位 BC表面表面BCR第一活化信号第一活化信号TH细胞细胞CD40LBC表面表面CD40第二活化信号第二活化信号 除双信号外，在活化的除双信号外，在活化的TH细胞所分泌的多种细胞细胞所分泌的多种细胞因子（因子（IL-2、IL-4、IL-5、IL-6等）作用下，等）作用下，BC活活化、增殖、分化为浆细胞及记忆性化、增殖、分化为浆细胞及记忆性B细胞。细胞。B B细胞活化的双信号模型细胞活化的双信号模型活性封闭活性封闭没有没有ThTh细胞的帮助细胞的帮助第第1 1信号信号BIFN- , IL-4, IL-5第第2 2信号信号ThB第第1 1信号信号CD40 C

18、D40L一、一、TD抗原诱导的体液免疫应答抗原诱导的体液免疫应答（三）效应阶段：（三）效应阶段：与特异性抗原结合与特异性抗原结合中和毒素与病毒中和毒素与病毒调理吞噬细胞吞噬调理吞噬细胞吞噬激活补体激活补体参与参与ADCC生物学作用生物学作用浆细胞浆细胞抗体抗体 （四）初次与再次体液免疫应答（四）初次与再次体液免疫应答再次应答再次应答初次应答初次应答初次免疫初次免疫再次免疫再次免疫天天 数数0 7 14 21 28 35 42100000 10000 1000 100 10 1 0抗原特异性血清抗体滴度（抗原特异性血清抗体滴度（LogLog）IgGIgM一、一、TD抗原诱导的体液免疫应答抗原诱导

19、的体液免疫应答初次与再次免疫应答的特性初次与再次免疫应答的特性初次应答初次应答再次应答再次应答应答应答B细胞细胞静息静息B细胞细胞Bm所需所需Ag浓度浓度高高低低Ag类型类型TI-Ag或或TD-AgTD-Ag延迟相延迟相4-7天天1-3天天高峰浓度高峰浓度较低较低较高较高Ig类别类别主要为主要为IgMIgG、IgA等等亲和力亲和力低低高高二、二、TI抗原诱导的体液免疫应答抗原诱导的体液免疫应答（一）（一）TI-1Ag激活激活BC：细菌脂多糖和多聚鞭毛蛋白等均为：细菌脂多糖和多聚鞭毛蛋白等均为TI-1Ag.TI-1Ag TI-1Ag具有特异性抗原具有特异性抗原表位和表位和BC丝裂原两种不同的丝裂

20、原两种不同的抗原结构；抗原结构；BC表面的表面的BCR识识别结合别结合TI-1Ag特异性抗原表特异性抗原表位，产生第一活化信号；位，产生第一活化信号；BC表面的丝裂原受体（表面的丝裂原受体（M受体）受体）结合结合TI-1Ag相应的丝裂原，相应的丝裂原，产生第二活化信号激活产生第二活化信号激活B细胞。细胞。二、二、TI抗原诱导的体液免疫应答抗原诱导的体液免疫应答（二）、（二）、TI-2Ag激活激活B细胞细胞：细菌胞壁与荚膜多糖等为：细菌胞壁与荚膜多糖等为TI-2Ag，具有高密度重复排列的相同抗原决定簇，通过与，具有高密度重复排列的相同抗原决定簇，通过与BC表面表面的的BCR广泛交联结合，即可产生

21、活化信号，激活广泛交联结合，即可产生活化信号，激活B细胞。细胞。TI-Ag剌激机体产生的体液免疫应答具有二个特点：剌激机体产生的体液免疫应答具有二个特点： 1、 TI-Ag能直接激活能直接激活BC，无需，无需APC和和TH细胞的参加；细胞的参加； 2、无需预先激活、无需预先激活TH细胞，故在感染初期即可产生特异性细胞，故在感染初期即可产生特异性抗体；抗体； 3、 TI-Ag诱导的体液免疫应答不能形成记忆细胞，无再诱导的体液免疫应答不能形成记忆细胞，无再次免疫应答的发生。次免疫应答的发生。（三）体液免疫的生物学效应（三）体液免疫的生物学效应中和作用中和作用调理作用调理作用激活补体激活补体ADCC

22、作用作用免疫病理损伤免疫病理损伤二、二、TI抗原诱导的体液免疫应答抗原诱导的体液免疫应答（四）（四）TI-AgTI-Ag的特点的特点 不需不需ThTh细胞的辅助细胞的辅助 无无BmBm细胞产生细胞产生 抗体类型抗体类型-IgM-IgM，无类别转换和亲和力成熟，无类别转换和亲和力成熟二、二、TI抗原诱导的体液免疫应答抗原诱导的体液免疫应答初次免疫初次免疫再次免疫再次免疫天天 数数0 7 14 21 28 35 42100000 10000 1000 100 10 1 0抗原特异性血清抗体滴度（抗原特异性血清抗体滴度（LogLog）IgMTI TI 抗原诱导的体液免疫应答抗原诱导的体液免疫应答 B

23、 B细胞合成抗体的类别转换和亲和力成熟细胞合成抗体的类别转换和亲和力成熟 IL-4IL-2IL-4IL-5IL-2IL-4IL-5IgMIgE IgA orIgG 2bIFN-gTGF- IgG2aor IgG3活化活化B B细胞细胞浆细胞浆细胞 Ab1 Ab1 Ab1 Ab1 Ab1AvidityAvidity（抗体与抗原之间的亲合力）（抗体与抗原之间的亲合力） C=OH N C O + H N 抗原抗原抗体抗体 O= H H 水分子水分子 离子键离子键 范德华引力范德华引力 氢键氢键 疏水键疏水键抗原与抗体分子之间的化学键抗原与抗体分子之间的化学键初次与再次免疫应答的特性初次与再次免疫应答

24、的特性初次应答初次应答再次应答再次应答应答应答B细胞细胞静息静息B细胞细胞Bm所需所需Ag浓度浓度高高低低Ag类型类型TI-Ag或或TD-AgTD-Ag延迟相延迟相4-7天天1-3天天高峰浓度高峰浓度较低较低较高较高Ig类别类别主要为主要为IgMIgG、IgA等等亲和力亲和力低低高高单克隆杂交瘤的制备Georeges Kohler 1946-Cesar Milstein 1927-Nobel Prize in 1984抗体是天然免疫系统的抗体是天然免疫系统的“眼睛眼睛”Phagocyte OPSONIZATIONcomplementComplement receptor介导介导NKNK和巨噬细

25、胞的和巨噬细胞的抗体依赖的细胞毒效应抗体依赖的细胞毒效应（ADCCADCC）CD2CD16FcgRIIICD69ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用Target cellT T 细胞与天然免疫细胞之间的协同作用细胞与天然免疫细胞之间的协同作用TCRTIL-1和IL-12IFN-g 和IL-18天然免疫（天然免疫（innate immunity）动物机体与生俱有的抵御

26、微生物或者外来异物侵袭的能力。动物机体与生俱有的抵御微生物或者外来异物侵袭的能力。 屏障屏障（ Anatomical barriers ）：物理：皮肤黏膜，）：物理：皮肤黏膜， 化学：体表分泌物化学：体表分泌物 正常菌群正常菌群(normal flora): 数量数量:1011/g 功能功能细胞细胞 (Cellular components)：皮肤黏膜上皮细胞：皮肤黏膜上皮细胞 吞噬细胞吞噬细胞 NK细胞细胞可溶性分子可溶性分子 （ Secretory molecules ）：补体、细胞因子、）：补体、细胞因子、 酶等酶等Table 2. Physico-chemical barriers t

27、o infections系统系统 / 器官器官活性成分活性成分效应机制效应机制皮肤皮肤立方上皮细胞立方上皮细胞; 汗液汗液脱屑、脱屑、 冲洗、有机酸冲洗、有机酸肠道肠道蠕动、低蠕动、低pH、胆汁酸、冲洗、硫氰酸盐、胆汁酸、冲洗、硫氰酸盐肺肺气管上皮细胞纤毛气管上皮细胞纤毛纤毛摆动、纤毛摆动、 表面活性物质表面活性物质鼻咽，眼睛鼻咽，眼睛黏膜黏膜,唾液唾液, 眼泪眼泪冲洗、溶菌酶冲洗、溶菌酶淋巴循环和淋巴循环和淋巴器官淋巴器官巨噬细胞巨噬细胞NK 细胞细胞 , K-细胞细胞LAK 细胞细胞吞噬、杀伤吞噬、杀伤细胞毒细胞毒IL2-介导的细胞毒介导的细胞毒血清血清乳铁蛋白、转运蛋白乳铁蛋白、转运蛋白

28、结合铁结合铁干扰素干扰素抗病毒蛋白抗病毒蛋白TNF-alpha抗病毒、吞噬抗病毒、吞噬溶菌酶溶菌酶水解肽聚糖水解肽聚糖纤维结合素纤维结合素调理、吞噬调理、吞噬补体补体调理、吞噬、炎症调理、吞噬、炎症柱状上皮细胞柱状上皮细胞4-14-1可溶性天然免疫分子可溶性天然免疫分子 天然免疫分子天然免疫分子 识识 别别 对对 象象 效效 应应 溶菌酶溶菌酶细菌胞壁的糖肽细菌胞壁的糖肽 消化细菌胞壁消化细菌胞壁 甘露糖结合蛋白（甘露糖结合蛋白（MBPMBP） 富含甘露糖的糖富含甘露糖的糖 致敏微生物；致敏微生物；蛋白及脂多糖蛋白及脂多糖 激活补体激活补体 C C反应蛋白（反应蛋白（CRPCRP） 细菌表面多

29、糖及细菌表面多糖及 致敏微生物；致敏微生物；磷酯胆碱磷酯胆碱 激活补体激活补体 补体补体与细胞及微生物表与细胞及微生物表 杀伤靶细胞；杀伤靶细胞；面的糖及蛋白质共面的糖及蛋白质共 趋化炎症细胞等趋化炎症细胞等价结合价结合 LPSLPS结合蛋白（结合蛋白（LBPLBP）LPSLPS 促进促进LPSLPS与与CD14CD14结合结合 可溶性可溶性CD14CD14 LPSLPS 促进细胞与促进细胞与LPSLPS结合结合天然免疫细胞天然免疫细胞肥大细胞肥大细胞 哨兵细胞哨兵细胞巨噬细胞巨噬细胞 常驻边防细胞常驻边防细胞中性粒细胞中性粒细胞 野战细胞野战细胞NKNK细胞细胞 机动兵细胞机动兵细胞树突细胞

30、树突细胞 工程兵细胞工程兵细胞组织中的肥大细胞含有大量致密细胞颗粒组织中的肥大细胞含有大量致密细胞颗粒4-2 4-2 肥大细胞肥大细胞 哨兵细胞哨兵细胞They are the earliest phagocytic cells to appear in the bacterial infection and are prominent constituent of pus.（1）中性粒细胞）中性粒细胞 (neutrophils)野战细胞野战细胞4-3 吞噬细胞吞噬细胞 （phagocytes）I 细胞细胞Two neutrophils in blood film Histopathology

31、 of lymphadenopathy due to infection by HIV-1. Subcapsular sinus. The sinus contains increased numbers of neutrophils. Figure 2 Blood film showing a monocyte (left) and two neutrophils（2）巨噬细胞）巨噬细胞 (macrophages)常住边防细胞常住边防细胞MacrophageDifferent names in different tissues Monocyte (blood) Kupffer cells

32、(liver) Mesangial cells (kidney glomerulus) Microglia (brain) Alveolar macrophages (lung) Histiocyte (connective tissue)（3 3）郎格汉斯细胞）郎格汉斯细胞 (Langerhans cells)(Langerhans cells)上皮组织中的上皮组织中的LC（1，普通光镜）（，普通光镜）（2，扫描电镜照片），扫描电镜照片）Macrophage Attacking E.coli (SEM x8,800) Alveolar (Lung) Macrophage Attacking

33、E. coli (SEM x10,000)抗体抗体补体补体 CD16 （Fcg gR III）CD11b/CD18 CD25CD28 CD32 （Fc g g R II） CD35 （CR1） CD64 （Fc g g R I）CD71B7-2IL-2抗体抗体补体补体 抗体抗体运运铁铁蛋蛋白白吞吞 噬噬 细细 胞胞 表表 面面 受受 体体II 吞噬细胞的识别受体吞噬细胞的识别受体 巨噬细胞除表达直接识别受体外，还表达能巨噬细胞除表达直接识别受体外，还表达能够结合补体成分、够结合补体成分、MBP、LBP、IgG （Fc g g RI、Fc g g RII和和Fc g g RIII）等分子的间接识

34、别受体。）等分子的间接识别受体。吞噬细胞的识别受体吞噬细胞的识别受体直接识别受体（直接识别受体（direct recognition receptors）间接识别受体（间接识别受体（indirect recognition receptors）Adherence of bacteria via receptors1、直接识别受体（、直接识别受体（direct recognition receptors） 吞噬细胞所表达的直接识别受体多时识别微生物或衰亡吞噬细胞所表达的直接识别受体多时识别微生物或衰亡细胞所特有的多糖或者其他模式（细胞所特有的多糖或者其他模式（Pattern）分子，故称为模）分子

35、，故称为模式识别受体（式识别受体（pattern recognition receptor, PRR）。）。分为两大类：分为两大类：*凝集素样受体（凝集素样受体（lectin-like receptor）主要识别）主要识别不同细菌、真菌以及衰老细胞所表达的寡糖结构；不同细菌、真菌以及衰老细胞所表达的寡糖结构；*清杂受体清杂受体(scavenger receptor)，主要识别微生，主要识别微生物以及衰老细胞表面的阴离子大分子。物以及衰老细胞表面的阴离子大分子。F2 NH2 CRDCOOH 甘露糖受体甘露糖受体MBR（mannose-binding receptor）的分子量为的分子量为180

36、kDa，其胞外区包，其胞外区包括括8个能够与糖基个能够与糖基结合的凝集素结构结合的凝集素结构域，但各结构域的域，但各结构域的糖基结合位点略有糖基结合位点略有不同。不同。(1)巨噬细胞凝集素样受体清杂受体由三条肽清杂受体由三条肽链相互盘绕而成。链相互盘绕而成。分子的分子的中部为中部为 a a 三三螺旋长颈螺旋长颈，顶部，顶部C C端端配体结合单元由三配体结合单元由三个个富含半光氨酸的富含半光氨酸的结构域结构域组成组成 。靠近。靠近细胞膜的下半部有细胞膜的下半部有多重的糖基化多重的糖基化 。SSCOOH COOHHOOCNH2NH2 2HNS 除杂受体除杂受体(2)(2)巨噬细胞清杂受体巨噬细胞清

37、杂受体2 、间接识别受体（、间接识别受体（indirect recognition receptors）MBP, LBP (脂多糖连接蛋白脂多糖连接蛋白)sCD14（Soluble CD14）IgGC3b调理素调理素病病 原原 菌菌 的的 吞吞 噬噬 与与 杀杀 伤伤N123消化消化N识别识别N 吞噬吞噬与溶酶体结合为吞噬溶酶体，其中的细菌随后被消化。与溶酶体结合为吞噬溶酶体，其中的细菌随后被消化。III III 吞噬细胞应答吞噬细胞应答吞噬细胞通过调理素受体和特征（模式吞噬细胞通过调理素受体和特征（模式patternpattern）受体识别细菌，）受体识别细菌，细胞表面隆起的胞膜将细菌包裹，

38、形成吞噬体，细胞表面隆起的胞膜将细菌包裹，形成吞噬体，调理素受体调理素受体特征（模式特征（模式patternpattern）受体）受体细菌细菌黄素蛋白黄素蛋白NADPH H+e- + O2O2-H+H2O2细胞色素细胞色素b558过氧化氢的产生过氧化氢的产生 “ “呼吸爆发呼吸爆发” ” 过程中产生大量过过程中产生大量过氧化氢及其它活性氧化氢及其它活性离子，是吞噬细胞离子，是吞噬细胞消化被吞噬微生物消化被吞噬微生物或其它异物的主要或其它异物的主要武器。参与该过程武器。参与该过程的辅酶的辅酶 II (NADPH) II (NADPH) 氧化酶体由黄素蛋氧化酶体由黄素蛋白和细胞色素白和细胞色素 b

39、558b558组成。组成。A. Respiratory burst: Oxygen-dependent, myeloperoxidase-independent reactionsB. Respiratory burst: Oxygen-dependent, myeloperoxidase-dependent reactions 产生超氧离子产生超氧离子 O2 + NADPH O2- + NADP + H+ 产生过氧化氢产生过氧化氢 2O2 + 2H2 H2O2 + O2 产生盐酸产生盐酸 H2O2 + Cl + H+ HOCl + H2O 产生有机氯胺产生有机氯胺 HOCl + R-NH R

40、NCl + H2O 产生单个氧原子产生单个氧原子 H2O2 + OCl- 1 O2 + H2O + Cl- 产生羟基游离基产生羟基游离基 H2O2 + O2- O2 + OH- + .OH 活活 性性 氧氧 途途 径径NADPH 氧化酶氧化酶过氧化物歧化酶过氧化物歧化酶NO 途途 径径 产生产生NO L-精氨酸精氨酸 + 1/2O2 瓜氨酸瓜氨酸 + NO 产生过氧化氮游离基产生过氧化氮游离基 NO + O2 - ONOO-NOSNitric oxide-dependent killingOxygen-independent mechanisms of intracellular killin

41、gCationic 蛋白蛋白(包括包括 组织蛋白酶组织蛋白酶)溶菌酶溶菌酶乳铁传递蛋白乳铁传递蛋白蛋白水解酶蛋白水解酶损伤微生物细胞膜损伤微生物细胞膜裂解细胞壁粘肽裂解细胞壁粘肽竞争细菌生长所需的铁竞争细菌生长所需的铁消化杀伤的微生物消化杀伤的微生物效应分子效应分子功功 能能Macrophage Phagocytosis巨噬细胞的三种活化状态巨噬细胞的三种活化状态静息状态（静息状态（resting state）活化状态（活化状态（primed state）- IFN-g g亢奋状态（亢奋状态（activated state）- C3b+LPS+IFN- g g分泌分泌 IL-1IL-1 IL-

42、6 IL-6 IL-12 IL-12 TNF- TNF-a a IL-8 IL-8 GM-CSF GM-CSF细胞因子细胞因子酶酶其它因子其它因子 杀伤杀伤肿瘤细胞肿瘤细胞 抗原抗原呈递作用呈递作用前列腺素前列腺素白三烯白三烯补体成分补体成分纤维蛋白纤维蛋白结合蛋白结合蛋白凝血因子凝血因子溶菌酶溶菌酶酸性水解酶酸性水解酶赖氨酸酶赖氨酸酶酯酶酯酶胶原蛋白酶胶原蛋白酶弹性纤维蛋白酶弹性纤维蛋白酶伤口修复伤口修复吞噬并杀伤吞噬并杀伤病原微生物病原微生物4-4 NK4-4 NK细胞细胞 Human NK cell I NK细胞的一般特点细胞的一般特点NK细胞淋巴细胞细胞淋巴细胞的一种的一种（但不表达（

43、但不表达T、B淋巴细胞的标记）淋巴细胞的标记）有杀伤作用有杀伤作用（象（象CTL），），分泌活性物质分泌活性物质（象（象Th 分泌分泌IFNabgabg）NK细胞识别靶细胞细胞识别靶细胞 (天然杀伤受体天然杀伤受体) NK细胞通过细胞通过活化型（活化型（KAR）和和抑制型（抑制型（KIR）两类受体识别靶细胞。活化型受体向胞内转导杀两类受体识别靶细胞。活化型受体向胞内转导杀伤信号，而抑制型受体伤信号，而抑制型受体KIR转导杀伤抑制信号转导杀伤抑制信号（B）。在没有杀伤抑制信号的情况下）。在没有杀伤抑制信号的情况下NK细胞细胞才能杀伤靶细胞（才能杀伤靶细胞（A）。）。KIR的识别对象是靶细的识别对

44、象是靶细胞表面的胞表面的MHCI分子。分子。 II NK细胞的活化受体细胞的活化受体两两 种种 NKCR 的的 不不 同同 功功 能能MHC-I+细胞细胞NKNK杀杀伤伤不不杀杀伤伤MHC-I-细胞细胞KIR（A）（B）MHC-IKAR NK NK细胞表面细胞表面的杀伤抑制受体的杀伤抑制受体(KIR)(KIR)，能够传，能够传递不许杀伤的信递不许杀伤的信号。这些受体识号。这些受体识别的对象是靶细别的对象是靶细胞表面的胞表面的MHC I MHC I 分子。因此，正分子。因此，正常表达常表达MHC I MHC I 类类分子的细胞一般分子的细胞一般不会被不会被NKNK细胞杀细胞杀伤。伤。 NKCR

45、凝集素样凝集素样 NKCR Ig样样NKCR（ KIR） H2N NH2 -S-S- HOOC COOHITIMITIM COOHNH2ITIM: immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motifs 免疫受体酪氨酸抑制基序免疫受体酪氨酸抑制基序NK细胞非天然杀伤受体细胞非天然杀伤受体 CD2CD16Fcg gRIIICD69ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用Target cell NK cells and their activa