葛根素研究进展

1、葛根素研究进展王 靖 1, 吉 民 1, 华维一 1, 戴德哉 2(1. 中国药科大学新药研究中心 , 江苏 南京 210009; 2. 中国药科大学药理研究室 , 江苏 南京 210009摘 要 :葛根素具有广泛的药理作用 , 临床上主要用于心脑血管疾病的治疗 , 如心律失常 、 、 冠心病 、 心肌梗 死 、 心力衰竭 、 高血压 、 脑水肿等 。 本文概述了葛根素的药理作用 、 、 。 关键词 :葛根素 ; 药理作用 ; 剂型研究 ; 结构修饰中图分类号 :R285 文献标识码 :A 文章编号 :1001-1, J Min 1, HUA Wei 2yi 1, DAI De 2zai 2(

2、1. The Center o Research , China Pharmaceutical Univer sity , Nanjing 210009, China ; 2. Division o f Pharmacology , China Pharmaceutical Univer sity , Nanjing 210009, China Abstract :Puerarin , which has com prehensive pharmacological action , is mainly used clinically for treatment of cardiovascul

3、ar system diseases , e. g. arrhythmia , cardiac angina , coronary heart disease , my ocardial infarc 2 tion , heart failure , hyperpiesia , cerebral edema. The recent studies on pharmacological action , clinical appli 2 cation , pharmaceutics and structural m odifications of puerarin were reviewed.K

4、 ey w ords :Purerarin ; Pharmacological action ; D osage form ; Structural m odification 葛根素 (puerarin 是由豆科植物野葛 (pueraria lobata 甘葛藤 (puerarin thoms onii 根中提取的一种黄 酮苷 。 用葛根治疗一般疾病早在我国古代的医学著 作 本经 、 伤寒杂病记 和 医学大辞典 中就有记 载 。 日本的 日养食监 和 和歌食物本草 也记载葛 根有 “ 甘淡 、 无毒 、 除热 、 止渴 、 通便 、 解酒 、 养胃” 之功 效。 1959年日本人柴田承二对葛

5、根化学成分的研究 表明 , 异黄酮类化合物是葛根的主要有效成分 , 其中 含量较多的有葛根素 、 黄豆甙和黄豆甙元 。 在国内 , 1974年方起程等成功地提取了葛根素 ,1993年葛根 素被卫生部批准用于临床 。葛根素化学名为 82C 22D 2葡萄糖基 27,4 2二羟 基 2异 黄 酮 (82C 22D 2G lucopyranosyl 27, 4 2hydroxy 2 is oflav one , 呈白色针状结晶 , 能溶于水 , 但溶解度小 (6. 24g/L , 其水溶液为无色或微黄色 。作为改善 心脑血管循环的新药 , 葛根素毒性小 、 安全范围广 、 疗效好而极具临床应用价值

6、。 1 药理作用及临床应用葛根素具 肾上腺素受体阻滞作用 1, 可增强 心肌收缩力 , 保护心肌细胞 ; 扩张血管 , 降低血压及 眼内压 , 改善微循环 ; 保护红细胞的变形能力 , 增强 造血系统功能 ; 抗血小板聚集 , 增加纤溶活性 , 降低 血黏度 ; 对肾炎 、 肾病肾衰模型均有保护作用 ; 对非 特异性免疫 、 体液免疫 、 细胞免疫有明显的调节作 用 ; 可促进正常人和肿瘤病人的淋巴细胞转化 ; 对干 扰素系统有明显的刺激和诱生作用 ; 对抗 D 2半乳 糖的致老化作用 , 增强学习记忆能力 2; 清除氧自由 基和抗氧化性损伤 3,4; 抑制蛋白非酶糖化 5; 对 抗星形胶质细

7、胞肿胀及脑水肿 6; 降低血浆中儿茶 酚胺及内皮素的含量 ; 调节一氧化氮合酶 (NOS 活 性 , 升高体内 NO 水平 79。史纪兰等对葛根素进行了药物短期致突 、 致畸 实验 , 结果 ,Ames 试验为阴性 ; 染色体畸变分析未显 示遗传毒性 ; 微核测定未显现对靶细胞的致突活性 ;07药 学 进 展 2003年 第 27卷 第 2期接受日期 :2002211222基金项目 :国家自然科学基金项目 (39970850 致畸试验未观察到对胎鼠的致畸作用 ; 精子畸形试 验说明对雄性生殖细胞无致突变作用 10。李华渊 等用葛根素进行的急性毒性和亚急性毒性试验均未 发现受试动物有显著的毒性反

8、应 。目前葛根素在临床上已被广泛应用于心脑血管 系统疾病 (如心绞痛 、 心肌梗死 、 心律失常 、 冠心病 、 心力 衰 竭 11、 椎 2基 底 动 脉 供 血 不 足 12、 高 黏 血 症 13、 高血压 、 脑血栓 、 脑水肿等 、 糖尿病 、 眼底疾 病 (如视网膜动脉栓塞 、 单纯性青光眼 、 突发性耳 聋 14、 急性酒精中毒 15、的治疗 。另外 , 与单用法莫替丁 、氧氟沙星相比 ,指肠溃疡 ,是发热 , 偶发过敏性皮炎 、 过敏性休克 、 喉头水肿 、 转 氨酶增高 、 消化道出血 、 溶血现象和肾脏损害等症 状 , 但停药后上述症状均很快消失 16。2 剂型研究葛根素在

9、水中的溶解度较低 , 仅为 1. 1×10-2 m ol/L , 其临床使用的注射剂中需加入助溶剂 , 以提 高溶解度 。 大鼠灌胃和临床口服葛根素的生物利用 度都比较低 , 这在一定程度上影响其疗效的发挥 。 目前临床应用的葛根素注射液大多需加入高浓度丙 二醇作为助溶剂 , 不仅增加了成本 , 也因为药液黏度 过大 , 给生产造成过滤上的麻烦 。研究发现 , 赖氨 酸 、 精氨酸 、 组氨酸 、 烟酰胺 、 聚乙烯吡咯烷酮 (PVP 能使葛根素在水中的溶解度增加 12倍 , 可作为葛 根素注射液处方中的助溶添加剂 17。近年来 , 将天然活性成分与磷脂在一定条件下 进行复合从而获得

10、天然活性成分 2磷脂复合物的研 究已受到国内外学者的关注 , 这种复合物的理化性 质和生物特性较原化合物均有不同程度的改变 , 具 有较强的亲脂性为其共性 , 体内吸收可提高 34倍 , 使其药理作用更强 、 更快 、 更久 , 因此天然活性成 分 2磷脂复合物具有广阔的开发前景 18。磷脂是一 种天然乳化剂 , 富含卵磷脂 、 脑磷脂 , 具降血脂 、 抗动 脉粥样硬化作用 , 与葛根素一样均有心血管保护作 用 。 有人尝试用乙醇将葛根素与磷脂溶解 , 使葛根 素与卵磷脂极性部位胆碱通过范德华力相结合而形 成磷脂复合物 , 提高了葛根素的脂溶性 , 进而利用磷 脂的乳化作用 , 制备出乳化葛

11、根素 , 明显提高了其生 物利用度 , 增强了其药理作用 。 研究表明4根素的化学结构中含有色酮和苯环的亲脂基团及羟 基的亲水基团 , 而磷脂的脂肪酰碳长链为亲脂基团微粒 (O/W 型 , 增 , 延长作用时间 , 降低毒副作用 , 提高 生物利用度 。 将该复合物局部用药 , 其活性成分可 通过真皮层缓释进入血循环 , 作用较慢 , 起长效作 用 。 而透皮给药则具全身治疗作用 , 为近年研究较 多 、 发展较快的给药方式 , 它避免了首过效应 、 胃肠 液对药物的破坏 、 药物的刺激作用等诸多胃肠道给 药的弊端 , 给药方便 、 无痛苦 , 病人易于接受 , 并可用 作缓控释制剂 。 透皮

12、实验结果显示 , 葛根素 2磷脂复 合物经透皮吸收后 , 能缓慢持久地释放药物 , 弥补葛 根素溶解度小 、 半衰期短 、 消除快和生物利用度低等 缺点 19。3 结构修饰大部分药物的疗效是由药物分子与生物受体分 子间的相互作用而产生 , 因此药物分子的大小 、 形 状 、 空间结构及其溶解性能对药效影响很大 。所以 除了设计新剂型外 , 可以通过结构修饰并改变其空 间构型 , 改善葛根素的水溶性和脂溶性 , 从而增强葛 根素的药理活性和药效 。葛根素为异黄酮碳苷 , 其 7,4 2二羟基为活性 基团 , 其中 7位羟基因受 8位糖的位阻影响 , 活性较 4 位羟基弱 。 1978年 R on

13、ald 等全合成了 7,4 2二甲 氧基葛根素 。 1999年杨若林等 20分别选择了对葛 根素脂溶性 、 水溶性和空间结构有较大影响的基团 , 用醚化及酰化的方法对葛根素的酚羟基和糖 C 26 醇羟基进行了修饰 ; 由于 7,4 2二酚羟基显示酸性 , 改善葛根素溶解性能的结构修饰主要集中于酚羟 基 , 而由于异黄酮母核的平面结构 , 对其空间构型的 修饰主要集中于糖部分 ; 他们经结构修饰得到了 10个衍生物 (G 1G 10, 见图 1 , 并用彩色微球法 (C ol 2 ored microspheres 研究了葛根素衍生物 G 1、 G 2、 G 7、 G 9和 G 10对兔眼内各组

14、织 (脉络膜 、 视网膜 、 睫状 17葛根素研究进展 体 、 虹膜 血流量的影响 , 结果表明 G 9和 G 10均可增加眼内各组织的血流量 (以葛根素为阳性对照 。为了进一步研究羟乙基化葛根素的生理活性 , 侯殿杰等 21对 G 7的合成方法进行了研究 , 实验发 现 , 杨若林等所用的氯代乙醇法 (见图 2a 其反应体 系中总是存在着原料葛根素与 4 2单羟乙基化产物及 7,4 2二氧 2(2羟乙基 葛根素 , 反应转化率低 , 分 离难度大 。 其原因可能是由于葛根素 7位酚羟基邻 位上有一个多羟基的葡萄糖基团 , 影响该羟基与卤 化物的反应 , 或由于卤代乙醇本身的亲电性不够强 ,

15、难与 7位酚羟基反应 。而改用环氧乙烷法 (见图2b , 反应中仅用催化量的碱来使酚羟基生成负氧离 子 , 由于环氧乙烷分子小 , 亲电性较强 ,7,4 位两个 酚羟基很容易与之反应 。另外 , 反应中采用催化量 的碱 , 避免了葡萄糖基团上的羟基发生羟乙基化 , 且 由于反应温度控制在 6070 之间 , 也避免了环氧 乙烷的自聚 (可达 90% , , 是制备 G 7图 1 葛根素衍生物 (G 1G 10 结构图 2 葛根素衍生物 G 7的合成方法27药 学 进 展 2003年 第 27卷 第 2期4 结 语葛根素药理活性强 , 药效明确 , 毒副作用少 , 临 床应用广泛 , 是一种很有

16、发展前途的药物 。利用前 药 、 软药 、 电子等排等原理对其结构进行修饰改造 , 以改善其水溶性和脂溶性 , 改变其在体内的脂水分 布系数 , 提高其生物利用度及选择性 , 最终增强其药 理活性 , 将成为今后对葛根素研究的重点 。参考文献 :1王磊 , 赵爱平 , 柴象枢 .用 J.中国药理学报 ,1995,15(22徐晓虹 , 章子贵 .J,2002,37(1 : 124.3朱庆磊 , 何爱霞 , 吕欣然 . 葛根素对氧自由基的清除和抗 氧化性损伤作用 J.解放军药学学报 ,2001,17(1 :123. 4Parthasarathy S , Santanam N. Mechanisms

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