胰岛素抵抗与认知功能损害关系的神经生化机制

1、胰岛素抵抗与认知功能损害关系的神经生化机制         10-09-12 15:37:00     作者：第五永长时晶    编辑：studa20【关键词】  胰岛素抵抗;认知损害;神经生化胰岛素抵抗(IR)已被认为是认知损害的重要危险因素，但其引起认知损害的确切机制尚不明确。揭示IR如何促进认知损害形成，及其确切的神经生化、分子遗传机制对于认知功能损害的防治极其重要。本文就近年来国内外关于这方面的主要研究情况作一综述。1

2、 IR与阿尔茨海默病(AD)病理改变及认知功能损害1.1 胰岛素及其信号转导道通路异常 近年来，有研究者把以脑内胰岛素信号通路障碍、IR为主要特点的散发性痴呆称为3型糖尿病1，2。3型糖尿病主要为脑内胰岛素功能障碍，伴有不同程度的外周IR。研究表明，在应用胰岛素滴注维持空腹血糖水平的“钳夹试验”中，老年人对胰岛素的需要量比青年人高1.8倍，而葡萄糖摄取量比青年人少40%，提示胰岛细胞功能随增龄而不断下降，IR随增龄而增加 。老年人长期高血糖和高胰岛素血症，可进一步加剧脑内胰岛素信号转导障碍3，4。由于与认知功能相关的结构如海马、内嗅区、大脑皮层不仅存在高密度的胰岛素受体，而且能产生局部胰岛素，

3、故出现胰岛素信号转导障碍就必然出现认知功能障碍。向大鼠脑室内注入小剂量链脲佐菌素(STZ)，使胰岛素受体脱敏，可出现学习、记忆和认知行为的明显缺陷，及能量代谢、膜磷脂成分、胆碱能和儿茶酚胺能功能异常5，这些变化与早期AD十分相似。由此可以认为，胰岛素及其信号转导通路与认知功能密切相关。1.2 增加类淀粉蛋白的聚集 近年研究认为，对于中枢神经系统胰岛素可能在不同的阶段有不同的影响，如在疾病急性期，胰岛素可能通过信号途径或其对糖代谢的影响提高认知功能;在慢性期，如 2型糖尿病，胰岛素增多(IR状态下)可能抑制了胰岛素降解酶(IDE)对类淀粉蛋白的识别，从而导致类淀粉蛋白缓慢堆积并诱导毒性淀粉基因的

4、表达。中枢神经系统内胰岛素可以通过调节淀粉样蛋白(A)的释放和清除而调节其水平6，有神经毒性的A增加，促进老年斑形成和神经元退行性变。有研究表明，胰岛素通过负反馈调节机制使IDE水平上调。用胰岛素处理海马神经元，结果使其IDE蛋白水平提高25%，同时使磷脂酰肌醇3(PI3)激酶活性提高，而PI3激酶抑制剂可以消除这种胰岛素介导的IDE水平升高7。通过激活胰岛素传导通路增强PI3激酶活性可以使IDE水平上调，从而减少A沉积。新近研究认为，IR时，外周的高胰岛素血症下调了胰岛素向中枢组织的输运，脑组织胰岛素水平下降。神经元内A释放被抑制，IDE水平降低，进一步促进了神经元内A的堆积及寡聚化8。1.

5、3 调控N甲基D天门冬氨酸(NMDA)受体 胰岛素可以通过调节长时程强化作用(LTP)而影响学习和记忆功能。已经证实胰岛素可以促进NMDA受体在细胞膜的表达9，而LTP可以通过激活NMDA受体被诱导。NMDA受体还可以增加神经元Ca2+内流。这个级联反应可能增加钙调节蛋白激酶(CaMK)和其他钙依耐性酶，从而加强神经元之间的突触联系10，而胰岛素通过作用于NMDA受体的途径，诱导LTP，从而加强学习和记忆功能。IR时，胰岛素的生物学效能下降，这一途径障碍则学习记忆功能下降。1.4 增加 tau 蛋白堆积和神经纤维缠结 若破坏胰岛素受体酪氨酸激酶信号途径，则可导致海马中异常磷酸化的 tau 蛋白

6、堆积11。过度磷酸化的tau蛋白在脑内形成各种沉积物，引起神经原损伤变性。胰岛素可抑制糖原合成激酶3(GSK3)的活性，而GSK3可磷酸化tau蛋白、丙酮酸脱氢酶和糖原合成酶。胰岛素不足或效应下降时GSK3激活，促进tau蛋白磷酸化，并使这两种酶失活，影响能量代谢和乙酰胆碱合成。这些改变将促进tau蛋白堆积及神经纤维缠结等病理改变及神经元凋亡12，而以上病理改变是导致AD认知功能损害的主要机制。1.5 对神经营养因子和神经元凋亡的影响 神经营养因子对各种脑损伤时神经元的修复和挽救退行性变神经元的死亡有重要作用。神经营养素家族成员，如脑源性神经营养因子(BDNF)、神经营养因子(NT)3、胰岛素

7、等均可不同程度促进胆碱能神经元的存活、生长、分化，保护受损的胆碱能神经元并减轻其退化。BDNF等神经营养因子不仅具有神经保护功能，还参与突触可塑性和学习记忆过程13，14。神经营养因子还通过影响细胞内多种蛋白酶、激酶及其复杂的信号传递系统，在抑制缺血、氧化应激等诱导细胞凋亡的过程中起着重要作用。在糖尿病海马神经元也可观察到 DNA 断裂、TUNEL 阳性染色、Bax 及 caspase3 升高等细胞凋亡证据15。以神经元凋亡为主，并伴细胞坏死导致的神经元数目减少是发生认知功能障碍和痴呆的重要原因之一。胰岛素作为重要的神经营养因子，对于胰岛素受体分布密集的神经元有支持和保护作用。蛋白激酶B(Ak

8、t/PKB) 和cAMP反应元件结合蛋白(CREB)是胰岛素信号转导途径中两个重要的环节，也是神经存活信号通路的两个关键环节。糖尿病脑病时Akt/PKB和CREB在神经细胞中表达下降，凋亡信号Bax2表达增高16。以上表明，2型糖尿病IR时，神经营养因子功能下降，神经元的修复、存活、生长发育受到明显影响，神经元凋亡和退行性变可能是导致AD认知损害的重要机制。另外，临床上，Watson等17给予AD和轻度认知损害的受试者胰岛素增敏剂罗格列酮治疗6个月，测试其延迟记忆和选择注意时比给予安慰剂的受试者分数高，显示出罗格列酮对认知功能具有较好的改善作用。另有研究人员对 2 610例平均年龄为74岁的代

9、谢综合征患者分析发现，该组患者发生痴呆的危险性高出无代谢综合征者 20%。当同时伴有血中高水平的白介素6和C反应蛋白时，该危险性可高达66%。上述研究从临床角度证明了IR与认知功能损害的关系及潜在机制。2 IR与血管性痴呆(VD)认知损害IR是老年缺血脑卒中患者认知功能下降的重要危险因素。在此其中，IR通过影响血管因素从而导致认知损害是其重要的作用途径。具体有以下几个方面。2.1 醛糖还原酶活性增高，山梨醇通路激活 糖尿病及IR时醛糖还原酶(AR)活性明显增强，可超过正常4倍以上，使山梨醇通路激活。由于山梨醇脱氢酶(SDH)的活性并不增强，使得过多的山梨醇在体内长期积聚。由此引起细胞内高渗与水

10、肿状态，继而直接损害细胞结构与功能，破坏胞内蛋白质成分及酶系统，使内环境及代谢平衡遭到破坏，导致不可逆的病理损害和功能紊乱。神经组织内积聚后可导致肌醇的大量丢失，因此肌醇的丢失会导致神经功能损害及认知障碍。2.2 氧化应激、蛋白非酶糖化与不可逆糖化终末产物 IR、高血糖导致糖基化终末产物(AGEs)的形成增多，在血管壁堆积的AGEs干扰内源性NO合成和血管扩张作用，AGEs的化学、细胞和组织效应不仅导致糖尿病并发症的发生，也加快了老化的相关性改变，在启动并加速动脉粥样硬化方面起着重要作用。低密度脂蛋白(LDL)的氧化修饰(oxLDL)减弱了其被受体的识别，减少了LDL的清除，导致LDL水平升高

11、。由此产生的氧化应激及AGEs的形成能够导致糖尿病并发症的发生，包括脑血管损伤和认知障碍18。2.3 自由基产生过多与清除障碍 糖尿病及IR影响着自由基的形成。自由基对学习记忆的损害主要在于对细胞膜上不饱和脂肪酸的破坏和过氧化以及丙二醛(MDA)产生所致。MDA是自由基对生物细胞膜损伤后的主要代谢产物，与交链蛋白质、脂类、核酸和糖类，引起生物膜变性和破坏。2.4 高凝状态 除血小板功能及血流变异常之外，纤溶系统活性异常是发生脑血管损伤和认知损害的重要因素。2型糖尿病IR患者血浆中纤溶酶原激活抑制物1(PAI1)活性明显增强，因而使纤溶酶原活化受到抑制，纤溶酶减少，易导致动脉粥样硬化与血栓形成。

12、胰岛素和胰岛素原可直接刺激PAI1的分泌增加，因此IR所致高胰岛素血症的2型糖尿病患者更易发生大血管病变及血管性认知损害。2.5 高胰岛素血症促进血管损伤 IR可导致高胰岛素血症。两者是糖尿病大血管并发症的重要危险因素。胰岛素可增加肾远曲小管对钠水的重吸收，引起血容量增多，并兴奋交感神经活性，使小动脉对内源性升压物质如儿茶酚胺的敏感性加强，加上小动脉内游离钙增加，使得外周阻力增高，从而导致血压升高。胰岛素还能刺激动脉平滑肌细胞增殖，并促使脂质在平滑肌细胞及成纤维细胞中沉积。胰岛素还可以促进肝脏合成极低密度脂蛋白(VLDL)，且VLDL清除率减慢，由此导致高甘油三酯血症。可见IR能促进各种危险因

13、素共同作用，进而导致血管损伤及血管性认知损害。2.6 血脑屏障的转运功能 糖尿病及IR时，由于慢性高血糖的毒性作用(脑微血管的数目减少、基底膜增厚等)，血脑屏障(BBB)的屏障作用和转运功能会发生改变。 BBB 结构和功能的改变，影响到脑组织必需营养物质的转运，在灌注压降低或血流不畅时和易引起缺氧性脑损害，从而影响认知功能。脑组织中胰岛素转运的增加，可能对正常的脑功能产生负面的影响。因此，糖尿病及IR时，BBB的转运功能障碍是影响认知损害的重要原因。2.7 炎症因子的作用 IR、动脉粥样硬化是一个炎症反应的过程，IL2、IL6、TNF等诸多细胞因子参与其中。研究发现，VD病人血清IL2水平较正

14、常老年人群显著升高，并和痴呆严重程度相关。VD病人较之于无智能障碍的脑卒中病人，脑脊液和血清IL6的水平都升高19。Jia等20的进一步研究发现VD与AD病人之间，脑脊液的IL6水平无显著性差异。研究表明，IL2能减弱海马神经元的长时程增强现象，因此，其可能以此方式影响海马的学习记忆过程。van Exel等研究发现，在出现认知障碍的老年人群中，血清TNF水平和认知障碍的严重程度相关21。Tarkowski等22发现：鞘内TNF水平在AD组显著高于健康老年对照组，其水平和鞘内硫酯水平呈显著正相关，而鞘内硫酯是白质退化的标志，推测TNF促进少突胶质细胞的凋亡，导致白质退化，影响VD的形成。由此可见，炎症因子的作用可能是联系IR与认知功能损害之间的重要因素。2.8 递质功能紊乱 VD认知功能障碍主要是由于