吉非替尼相关皮疹的中医辨证论治

1、吉非替尼相关皮疹的中医辨证论治    【关键词】辨证论治；吉非替尼；皮疹；中药汤剂 Syndrome differentiation of traditional Chinese medicine with Gefitinib associated skin rash LIANG Cui-wei, YANG Bing, DU Jun-xiang, et al.Zhuhai Peoples Hospital, Zhuhai,519000,China 【Abstract】 Objective To study the effect of Syndrome d

2、ifferentiation of traditional Chinese medicine with Gefitinib associated skin rash.Methods 22 patients were classed into the TCM-treatment group and 9 patients into control group. Different Chinese medicine for 22 patients with Gefitinib skin rash toxicities through Syndrome differentiation.Results

3、31 patients with Gefitinib associated skin rash were divided Wind-Heat type,Damp-Heat type,Blood-Heat type and Blood-XU type.The rate of effect was 72.7% in the TCM-treatment group, and was significant difference with the control group. Conclusion Gefitinib associated skin rash are divided Wind-Heat

4、 type,Damp-Heat type,Blood-Heat type and Blood-XU type, and has the good effect through Syndrome dif ferentiation. 【Key words】Syndrome differentiation; Gefitinib;Skin rash; Chinese medicine 肺癌是最常见的恶性肿瘤之一,居我国城市恶性肿瘤发病率和死亡率首位,其中非小细胞肺癌占80 %以上,大多数患者确诊时已属于中晚期,化疗是治疗中晚期非小细胞肺癌的主要手段之一,但难以达到根治的目的1。吉非替尼(Gefitin

5、ib,易瑞沙)是一种小分子物质,为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI),对以铂类联合方案治疗失败的晚期非小细胞肺癌使用可取得10 %37.5 %的有效率2。研究结果显示东方人群、不吸烟、女性、腺癌患者对吉非替尼更为敏感,疗效更好3。皮肤不良反应是表皮生长因子受体抑制剂最常见的不良反应, 其中皮疹的发生率高达75%, 不仅给患者带来身心上的不适, 生活质量下降, 且干扰最佳给药方法, 目前尚无有效的治疗方法。中医药在皮肤病治疗中有其独特的优势,我们将吉非替尼相关皮疹的进行中医辨证治疗并观察其疗效。 1 资料与方法 1.1 一般资料 2005年6月至2010年12月在珠海市人民医

6、院应用吉非替尼出现药疹的患者31例，分为治疗组及对照组。其中治疗组：吉非替尼治疗后皮疹予中医辨证论治，共22例，男13例，女9例，年龄4677岁；对照组：予激素及抗过敏治疗，共9例，男性6例，女性3例，年龄4375岁。入选标准：组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性肺腺癌； 应用吉非替尼2周并出现皮疹, 无严重感染、生命危险者；预计继续用药>1个月, 预计生存期>3个月；愿意接受本方案治疗、能按医嘱坚持用药、依从性好者。 1.2 毒性分级及疗效评价标准 皮疹反应 根据美国国立癌症研究所制定的通用药物毒性反应标准(National CancerInstitute-Common Toxi

7、city Criteria, NCI-CTC)对皮疹进行评价。具体分度如下，0度：治疗过程中未出现过皮疹；1度：出现斑丘疹或红斑，但未见相关症状；2度：出现斑丘疹或红斑，伴有瘙痒，局部脱屑或皮疹面积小于体表面积50%；3度：全身性严重的红皮病或水泡状斑丘疹，局部脱屑或皮疹面积大于或等于体表面积50%；4度：全身性表皮剥脱，溃疡或大泡性皮炎。 1.3 疗效标准 根据2006年美国EGFRIs相关皮肤毒性研讨会共识, 制定疗效评价标准如下4：痊愈：皮疹消失, 无主观症状、无感染征象, 正常生活、工作。好转：皮肤毒性分级下降一级及以上者(包括皮疹明显减少或由广泛变为局部分布、主观症状减轻或消失、生活

8、质量明显改善)。无效：皮疹无变化或毒性分级上升一级及以上者(包括皮疹明显增多或由局部变为全身广泛分布、出现主观症状或加重、生活质量明显恶化)。 1.4 中医辨证分型 根据皮疹及舌苔、脉象分型如下： 1.4.1 风热型 针头至粟米大小淡红色丘疹为主, 或见脓瘢, 分布于颜面、鼻唇、颈项、 限于上半身, 此起彼伏, 瘩痒, 微触痛, 自觉干燥, 皮色红或不变, 口干, 舌红苔薄黄, 脉浮数。治法：消风清热，凉血解毒。处方：四物汤 消风散加减化裁。 1.4.2 湿热型 脓疱性痤疮样皮疹为主, 或见于全身,皮疹色红, 触痛瘙痒明显, 或抓之易破糜烂渗液, 皮红, 舌红苔黄腻, 脉滑数。治法：清热凉血，

9、解毒利湿。处方：四物汤 六一散、黄芩、泽泻等加减化裁。 1.4.3 血热型 全身广泛性脓疱座疮样皮疹, 疹色鲜红或深红, 灼热痒痛, 发疹密集, 周围皮肤灼热,皮色紫红, 口唇焦躁, 口干不欲饮, 大便燥结, 小便短赤, 舌红绛苔少, 脉洪数或细数。治法：清热凉营，解毒化斑。处方：四物汤 化斑汤加减化裁。        1.4.4 阴虚型 周身皮肤潮红，层层脱屑，如糠似秕，隐隐作痒，肌肤干燥，伴口渴欲饮，便干溲赤。舌绛少苔，甚则龟裂，脉象细数。治法：养阴解毒，益气凉血。处方：四物汤 益胃汤加减化裁。 2 结果 2.

10、1 中医辨证分型情况 31例皮疹患者根据皮疹、舌苔及脉象辨证分型为：风热型10例占32.3%、湿热型11例占35.5%、血热型7例占22.6%、阴虚型3例占9.7%。 2.2 皮肤毒性分级情况 31例皮疹患者中：1度皮疹12例占38.7%，2度皮疹17例占53.1%，3度皮疹2例占6.5%，4度皮疹0例。 表1 22例治疗组患者不同证型的疗效（例，%） 中医辨证分型例数痊愈好转无效有效率(%) 风热型705271.4 湿热型907277.8 血热型403175 阴虚型201150 合计22016672.7 表2 治疗组及对照组之间有效率比较（例，%） 组别例数有效例数有效率(%) 治疗组221

11、672.7* 对照组9222.2 *：治疗组与对照组比较P3 讨论 非小细胞肺癌是一种常见的恶性肿瘤,死亡率约占恶性肿瘤的25%30%,大多数患者确诊时已属晚期,期患者约占全部非小细胞肺癌的70%80%,作为该病的主要治疗方法之一的化学治疗尚不能有效地治愈这些患者,目前最好的化疗方案治疗的总有效率为40%50%1。吉非替尼(Iressa,ZD1839)是一种口服的EGFR酪氨酸激酶抑制剂,是一种新的靶向治疗药物,它能竞争性结合表皮生长因子受体酪氨酸激酶催化区的Mg-ATP结合位点,抑制酪氨酸激酶活性,阻断酪氨酸激酶的自身磷酸化,从而切断异常的酪氨酸激酶的信号传导,抑制肿瘤生长、转移和血管生成,

12、使瘤细胞凋亡,达到抗肿瘤目的5。吉非替尼单药治疗的有效率为10%30%。目前已被我国SFDA批准用于二线治疗晚期肺腺癌。皮疹是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂主要不良反应之一，吉非替尼相关皮疹的发生机制尚未完全明确，通常认为对滤泡以及滤泡间细胞表皮生长信号传导通路的干扰是关键的原因。EGFR刺激表皮细胞生长、抑制其分化、保护细胞抵抗紫外线相关损伤、抑制炎症并加速创面愈合，药物抑制EGFR后可影响角质化细胞的增生、分化、迁移以及黏附，导致皮疹形成4。 素问 #8226;评热病论曰“邪之所凑,其气必虚”。药疹，现代医学称其为药物性皮炎，属祖国医学“中药毒”、“药毒疹”等范畴。祖国医学认为，本病的发

13、生是由于患者素体禀性不耐，血热内蕴，复因感受药物特殊之毒，导致风、湿、热毒之邪外达肌腠为患，甚者可热毒化火，燔营灼血，内攻脏腑，久则导致耗伤阴液，阳无所附，浮越于外，病重而危殆。肺癌患者经癌毒及各种治疗手段的攻伐,脏腑亏虚、气血津液暗耗而邪毒残留,表现为本虚体质,在此基础上易受邪毒引触而加重脏腑功能紊乱,内不稳则外不固,外邪乘虚人侵, 与外泛之药毒相合,客于皮毛肌表,使皮毛失养、气血失和,发为药疹,其本质是本虚在内而毒邪结聚在外。因此，治疗时辨别病情变化，根据临床症状辨证施治，尤为重要。医宗必读曰“治风先治血,血行风自灭”。本研究在四物汤养血的基础上，辅以祛风、胜湿、清热、解毒、凉血、养阴诸药

14、合用,虚实兼顾,标本同治。 在本研究中发现31例皮疹患者中：1度皮疹12例占38.7%，2度皮疹17例占53.1%，3度皮疹2例占6.5%，4度皮疹0例；吉非替尼的皮肤毒性多为轻、中度。31例皮疹患者根据皮疹、舌苔及脉象辨证分型为：风热型10例占32.3%、湿热型11例占35.5%、血热型7例占22.6%、阴虚型3例占9.7%。根据辨证分析，治疗在养血的基础上，辅以祛风、胜湿、清热、解毒、凉血、养阴等，取得了较好的疗效，总有效率达72.7%，明显改善了患者的生存质量。我们的研究提示：在肺癌患者靶向治疗过程中出现皮肤毒性时，可配合中医中药辨证论治以达到减轻症状，改善生存质量的目的。 参考文献 1

15、 Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Activating mutations in t he epidermal growth actor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to Gefitinib. N Eng J Med, 2004,350 (21):2129-2139. 2 Han SW, Hwang PG, Chung DH, et al. Epidermal growth factor receptor (EGFR) downstream mole

16、cules as response predictive markers for gefitinib in chemotherapy-resistant non small cell lung cancer. Int J Cancer, 2005,113 (1):109-115. 3 Parra HS, Cavina R, Latteri F, et al. Analysis of epidermal growth factor receptor expression as a predictive factor for response to gefitinib (Iressa, ZD183

17、9) in non-small-cell lung cancer. Br J Cancer, 2004,91 (2):208-212. 4 Thomas J, Lynch Jr, Ed S Kim, et al. Epidermal growth factor receptor inhibitor-associated cutaneous toxicities:An evolving paradigm in clinical management. The Oncologist, 2007,12:610-621. 5 Eberhard DA, Johnson BE, Amler LC, et al. Mutations in the epidermal growth factor receptor and in KRAS are predictive and pro