原发中枢神经系统淋巴瘤地诊断和治疗(指南设计)

1、实用标准原发中枢神经系统淋巴瘤的诊断和治疗（指南）原发中枢神经系统（CNS淋巴瘤由于其复杂性和治疗手段局限性，成为神经肿瘤中最具 争议的话题。早在 2013年，欧洲神经肿瘤协会通过多学科合作制定了免疫功能正常的原发CNSB巴瘤循证治疗指南。最近该指南根据最新的循证医学证据进行了更新，发表在Lancetoncology 杂志上。原发CNS#巴瘤是一种侵袭性非常高的疾病，主要累及 大脑、脊髓、眼睛、脑膜和颅神 经，很少全身累及。大多数（90%原发CN哪巴瘤组织学与弥漫大B细胞淋巴瘤相同。据统计，原发CNS#巴瘤大约占所有淋巴瘤的1%,结外淋巴瘤的4%-6%中枢神经系统肿瘤白3 3%流行病学数据显示

2、，其发病率在80年代和90年代持续上升后，在发达国家，特别是年轻AIDS患者中，其发病率有所下降。相比之下，原发CNSB巴瘤的发病率在 老年患者中继续上升，而老年患者也占免疫功能正常原发CNSB巴瘤中的大多数。尽管原发CNSB巴瘤预后仍较差，但最近二十年由于新治疗方案的出现，其预后大大改善。原发CNSB巴瘤对 化疗和放疗都很敏感，但患者缓解的持续时间通常较短，而血脑屏障又 使很多化疗药物不能进入中枢 。此外，老年患者极有可能出现严重的治疗相关神经毒副作用， 这就给治疗带来了很大的挑战性。目前治疗该疾病的建议或共识主要来自循证证据，已完成的临床研究中仅有三项证明对原发性CNSB巴瘤的治疗有效：一

3、项3期临床研究和两项 2期临床试验。本指南目的在于为临 床医生提供循证建议和专家的共识意见，主要专注于免疫功能正常的人群。诊断注射对比剂之前和之后，颅骨 MRI神经影像使用 液体衰减反转恢复 和T1加权数列是诊断 和随访的方法。弥漫，动态敏感性造影剂，质子能光谱MRI和氟脱氧葡萄糖-PET可用于鉴别诊断，但是特异性不足。原发CNS#巴瘤治疗前必须要经过 组织病理学 确认，其活检应在立体定向或导航引导下 进行穿刺。临床上，一般不建议在活检前使用类固醇。虽然类固醇可迅速缩小肿块和改善 症状，但类固醇可掩盖病理学特征，影响诊断。对于活检前已经使用类固醇的患者，活检时已经缓解或活检提示非特异性炎症，推

4、荐连续MRI监测提示肿块增长时再次活检 。根据WHO200吩类诊断原发 CN哪巴瘤，并且必须要免疫组化的结果，主要标记包括 所有的B细胞标志 （CD19, CD20, PAX5）、BCL& MUM1/IRF4和CD1Q对于疑难病例，如既往用 过类固醇治疗的患者，免疫球蛋白基因家族 PC的析可能有助于诊断。如果疑似为原发 CN哪巴瘤，所有患者必须要做至少一次 HIV检测，一次腰椎穿刺（无禁 忌症可进行）和一次 眼部检查（眼底镜裂隙灯检查），包括无眼部症状患者。脑脊液或玻璃体液中发现有淋巴细胞，临床和影像学检查 高度考虑为原发 CNSB巴瘤，可能不需要再行立体定位脑活检来确诊。一般情况下，

5、通过细胞学来诊断原发 CNS#巴瘤可能比较困难，这时候可以请病理科医生会诊来帮助诊断。如果仍有疑问，则应进行脑活检。从脑脊液或玻璃体液中收集的细胞立即进行免疫分型检测 可能会增加诊断的敏感性。非典型或可疑细胞和序列中B细胞单克隆性的存在，脑脊液中免疫球蛋白基因重排的PCR分析可能导致假阳性结果。因此，除了存在临床上高度疑似 CNSB巴瘤的患者，淋巴细胞的 克隆证据不足以诊断原发 CNSB巴瘤。如果某份B细胞单克隆的标本出现了非典型或可疑细胞， 而脑脊液或玻璃体液 PCR分析提 示有免疫球蛋白基因重排， 可能是假阳性结果。 因此，除非临床上高度考虑为原发 CNSB巴 瘤，否认淋巴细胞克隆不足以诊

6、断原发 CN哪巴瘤。分期系统性的分期主要考虑以下因素：体格检查、骨髓活检、睾丸超声波扫描、胸腹部和盆腔CT扫描；此外，全身氟脱氧葡萄糖 -PET可能优于全身CT扫描和睾丸超声波扫描。预后年龄和身体状况是治疗独立预后因素。治疗前，应根据现有的预后评分来评估个体风险。老年患者指年龄大约 60 - 65岁。治疗效果和随访根据国际原发 CNS巴瘤协作组标准（2005）,需根据MRI、眼部检查、脑脊液检查和类 固醇的使用剂量来评估治疗的效果。没有证据表明氟脱氧葡萄糖 -PET可用于评估原发CNSB巴瘤的治疗效果，该手段目前主要 还是用于评估其他类型淋巴瘤的治疗效果。对于正在进行临床试验的原发CNS#巴瘤

7、患者，随访时推荐进行正规前瞻性神经心理学检测。治疗1 .手术为了迅速降低颅内压，对于颅内大肿块和出现脑疝急性症状的患者可手术治疗； 对于疑似原发CNS淋巴瘤为单病灶和可切除病灶患者，是否建议手术或需要组织活检，专家组并未达成共识。2 .化疗传统的CHO防案和其他类似CHOPT案不推荐用于原发 CNS#巴瘤的治疗；化疗方案中应包括大剂量甲氨蝶吟（3g/m2）,并达到脑脊液细胞毒素水平， 因为甲氨蝶吟 可以透过血脑屏障。甲氨蝶吟应静脉输注 2-3小时，至少化疗4-6、次,且间隔时间不应超过 2-3 周；与单药大剂量甲氨蝶吟治疗相比，大剂量甲氨蝶吟联合其它化疗药物可提高缓解率；大剂量甲氨蝶吟应与能够

8、穿过血 -脑屏障的化疗药物进行联用，如大剂量阿糖胞甘；大剂量甲氨蝶吟可用于治疗身体状况和肾功能较好的老年患者；利妥昔单抗联合其他化疗方案，目前仅作为实验性疗法在临床试验中应用。3 .放疗全脑放疗（WBRT、大剂量甲氨蝶吟和联合疗法对患者有较大的神经毒性作用； 大剂量甲氨蝶吟化疗后进行巩固WBRT5有争议。WBRW最佳剂量仍未确定，应根据初始治疗的反应进行选择；初始化疗后疾病进展或仍有残留的,患者，建议 40-45Gy剂量（每一部分1.8-2.0Gy ）进行 照射；对于年龄60岁、诱导治疗后达完全缓解的患者，是否继续做WBR T40-45Gy,每段1.8 -2.0Gy）,应该与患者商讨。降低剂量

9、的 WBRTL固疗法（23 4 - 30 0 Gy,每段1.8 - 2.0 Gy）作为一种治疗选择，目前仅在临床试验中评价；对于年龄60岁的患者，出现延迟性 WBR神经毒性风险非常高，特别是在大剂量甲氨蝶吟 治疗后。这时候应该推迟 WBRT者直接不做。4 .大剂量化疗联合自体造血干细胞移植（ HDC-ASCTHDC-ASCT台疗复发难治 CNS淋巴瘤有效；HDC-ASC侬用于治疗年龄 60-65岁的患者；移植前的处理方案，以大剂量曝替派为基础的化疗方案优于BEAM;HDC-ASCT乍为一线巩固疗法治疗原发CNS淋巴瘤目前仅限于临床试验，且仅在临床经验丰富的研究中心进行。5 .挽救治疗复发难治原

10、发CNS淋巴瘤患者应被进入 1期和2期临床试验； 什么样的挽救治疗方案最合适应根据患者的年龄、身体状况、并发症、复发部位以及既往的治疗方案及缓解的持续时间来综合判断。选择的化疗药物出现的不良反应也应当仔细评估； 挽救WBRTT以先于诱导治疗应用，既往未接受放疗的患者也可以使用；对于年龄60-65岁、化疗敏感的复发原发 CNS#巴瘤患者，可以选择 HDC-ASCTWBR饿HDC-ASCT挽救治疗可以作为诱导治疗，或仅用于治疗不适合WBR假HDC-ASCT的患者； 对于既往大剂量甲氨蝶吟?B疗有效的复发原发CNSB巴瘤患者，可以再次考虑用甲氨蝶吟治疗； 对于孤立的CNS吉外淋巴瘤，应以慈环类药物为

11、基础的化疗方案治疗，加或不加HDC-ASCT6 .原发眼内淋巴瘤原发眼内淋巴瘤可用以大剂量甲氨蝶吟为基础的化疗方案（加或不加WBRT或局部治疗（玻璃体内化疗或眼部局部放疗）； 对于有全身化疗禁忌症或复发眼内疾病的老年患者，局部治疗是一种有效的治疗方法； 并发眼内和CNS淋巴瘤的治疗方案与原发 CNS淋巴瘤相同； 如果建议 WBRT巩固治疗，双眼都应放疗； 复发难治眼内淋巴瘤的治疗应根据患者特点及既往的治疗方案进行选择。包括：玻璃体内注射甲氨蝶吟，局部放疗，WBRT全身化疗和 HDC-ASCT影像挑战：老年男性，进行性双下肢无力，左面部无力和复视 2月69岁白人，主诉进行性双下肢无力，左面部无力

12、和复视2月，6月内体重下降 20.4kg ,新近出现尿失禁。2月前，患者因症状性椎管狭窄行 L3-S1腰椎板切除 术。即便如此，患者下肢无力逐渐加重。否认头痛，发热，咳嗽，无免疫缺陷的 危险因素，也未到其他地方旅游。既往有高血压病史，抽烟每年50包。查体：患者较瘦，外观虚弱，生命体征 平稳，精神尚可。颅神经检查提示视敏度 20/400OS,瞳孔传入障碍以及左侧面 部包括闭眼无力。四肢肌容量减少伴肌张力减退，胸部和下肢可见明显的肌束颤 动。下肢肌力2级，反射消失，但感觉完好。最初的实验室检查提示血常规和胸片正常。MRI提示大脑凸面，小脑，和包括马尾在内的脊髓软脑（脊）膜强化（图1）。脑脊液检查可

13、见白细胞计数29/ pL, 几乎全为淋巴细胞，红细胞计数 363X106/ pL,蛋白水平0.142g/dL ,糖 19mg/dL。脑脊液细胞学检测未发现恶性月中瘤细胞。脑脊液培养未见结核和真菌 生长。重复流式细胞术检查未发现异常 B细胞或T细胞群。全身PET-CT扫描可 "泛的软脑（脊）膜和神经根代谢增高，"发肿瘤证据。A Sagittal MRI of the tumbarB Sagittal MRU of the lumbarspine without contrastspine with contrast管狭窄术后改变）诊治经过本例患者表现为亚急性的进行性颅神经麻痹

14、 和腰既神经根病，MRI上可见多灶 软脑（脊）膜强化，脑脊液检查提示淋巴细胞增多和糖减少。2次活检仅可见反 应性炎症，无明确的恶性月中瘤或感染。诊断考虑变异型中枢神经系统淋巴瘤 可能性大，因为重复脑脊液检测证实持续 性的淋巴细胞增多，尽管没有单克隆性的证据，此外，弥漫的软脑（脊）膜受累 伴无痛性临床过程，且无感染证据也不考虑其他疾病。鉴别诊断包括神经结节病， 但患者无淋巴结月中大，影像学上未见肉芽肿改变，血清血管紧张素转化酶阴性都 不支持。其他部位原发月中瘤因脑脊液细胞学和全身 PET结果阴性也不考虑。多次 脑脊液抗酸染色阴性，血 QuantiFERON1性，故结核病依据也不足。患者神经系统症

15、状进行性恶化，不久后去世。起病3月后的尸检提示为 非霍奇 金弥漫大B细胞淋巴瘤伴突出的软脑（脊）膜受累。病理学HE染色证实原发性 中枢神经系统淋巴瘤伴典型的血管中心性淋巴细胞聚集特征， 免疫组化进一步证 实了这一诊断（图2）。（图2:患者腰髓尸检切片，可见多灶神经组织中-大的不典型淋巴样细胞浸润， 伴开放染色质，胞质增加和不同程度的核分裂 HE, X10;免疫组化染色可见 大量CD20阳性细胞和一小部分 CD3阳性细胞，CD10 Bcl-6和MUM亦阳性，符 合弥漫大B细胞淋巴瘤的诊断）最终诊断原发性中枢神经系统淋巴瘤（软脑脊膜变异型）讨论2013年，国际原发性中枢神经系统淋巴瘤协作组报道了4

16、8例仅累及软脑（脊）膜而不伴有脑实质受累的患者，全面的描述了这一罕见中枢神经系统淋巴瘤变异 型的流行病学，诊断和治疗，将其命名为 原发性软脑（脊）膜淋巴瘤。根据该研究，在免疫健全个体中，原发性软脑（脊）膜淋巴瘤患者男性稍多于 女性，平均发病年龄约为50余岁。临床主要表现为 颅神经麻痹和腰神经根病。 磁共振可见软脑（脊）膜强化不伴有明显的脑（脊髓）实质受累。67%勺患者脑脊液细胞学检查可见恶性月中瘤细胞，80%勺患者流式细胞术和基因重排证实单克 隆B或T细胞群。所有患者脑脊液结果异常，表现为白细胞增多（平均96/ X 10A3/ pL）,蛋白升高（平均235g/dL）以及糖降低（平均47mg/d

17、L）。这一亚型淋 巴瘤多为非霍奇金弥漫大B细胞淋巴瘤。1/3的患者需要脑（脊）膜活检方能确诊。治疗需根据患者发病时自身的功能状况决定，主要包括化疗或联合全脑放疗。该研究中并没有尸检报道，因为这些患者主要通过脑脊液或脑 （脊）膜活检明 确。本例患者为原发性中枢神经系统淋巴瘤的罕见变异型，尽管多次脑脊液样本 和脑（脊）膜活检未见明显异常，但最终通过尸检明确了诊断。参考文献Vargas TC,ThomasRL,Erickson JC.Leptomeningeal Enhancement in a Patient With Progressive Cranial Neuropathies andLum

18、bosacralRadiculopathies.JAMA Neurol.2016 Mar 1;73（3）:345-6.一例原发性中枢神经系统淋巴瘤的病例报道来自麻省总医院神经及放射月中瘤科的 Batchelor教授近期在NEJMfe志上发表 了一例原发性中枢神经系统淋巴瘤的病例报道， 详细描述了其病例特点、诊断及 鉴别诊断思路及治疗方案选择，让我们一起来看下大牛是如何诊治原发性中枢神 经系统淋巴瘤的。病史患者女性，51岁，主因头痛、言语及思维变慢、左侧肢体无力及颅内占位性病变入院。入院前数月，即开始感觉不适。入院前 10天左右，突发严重的 搏动性头痛，与既往头痛性质不同。随后的1周内，家人发现

19、其注意力不能集中， 思维及说话变慢。患者诉左侧肢体轻度无力，行走或开车时易向左转弯，且情绪 低落抑郁。入院前2天，她的医生发现其患有贫血。病程中患者无复视、吞咽障碍、眩晕、构音障碍、麻木或感觉异常、大小便失 禁、失语、抽搐或意识丧失，不伴发热、寒战、盗汗、乏力、呼吸困难、心悸、 消化或泌尿系统症状、咳嗽、胸部、背部或颈部疼痛，也无明显体重改变。体格检查血压142/82mmHg其他生命体征正常。说话慢，但清楚流利，情绪低落。左侧肢体轻度无力（肌力约4-4+级），左上肢轻度旋前位。腱反射对称灵敏。Hoffman 征（+）。左侧指鼻试验欠稳准。宽基底步态，行走缓慢，向左倾斜不明显，但 原地踏步时左足

20、抬高水平偏低。因左侧肢体明显无力，未行直线行走、足尖或足 底行走试验。其余查体基本正常。既往史患者既往有高血压、抑郁症病史；有子宫纤维瘤病史，经量过多，伴痛经；胃 食管反流病史；曾因摔伤至踝部骨折。常服药物包括：依那普利与氟西汀。来院 途中因焦虑使用了劳拉西泮。无过敏史。患者与丈夫及三个成年儿子中的一个一 起生活，未外出工作。有吸烟史（平均1周小于1包）；偶尔饮酒，否认毒品使 用史。患者的父亲及姑姑均有淋巴瘤病史，自诉姑姑曾有中枢神经系统（ CNS受累 症状，母亲有高脂血症，有一姐妹患有甲状腺癌，有一兄弟有高血压病史。辅助检查血小板计数、白细胞计数及分数、电解质、血糖、血钙、维生素B12、凝血

21、功能、肝肾功检测均正常，血细胞比容降低，血红蛋白降低（9.6g/dl ） , MCVt 低，MCHH氐，MCHCH氐；红细胞分布宽度升高，红细胞计数正常范围，网织红 细胞分数增加，外周血涂片结果：红细胞大小不均，红细胞着色过浅，小红细胞 症。红细胞沉降率稍增加。转铁蛋白饱和度降低；铁蛋白降低，血清铁、转铁结 合力正常范围。尿液检测提示有白细胞，蛋白1+,以及3-5个/高倍视野红细胞，10-20个/ 高倍视野白细胞，少量细菌及上皮细胞。尿液渗透压为每公斤水971mOsm癌胚抗原检测正常。胸片及胸部CT正常。心电图显示窦性心动过缓，心率为 53次/分。头颅CT 发现右侧额叶及相邻朋®体内

22、侧一个高密度月中块(3.7cmx2.6cmx3.0cm),周围 可见白质水月中，中线轻度向左移位；脑室体积正常(图 1)。MRI增强扫描提示右侧额叶及月并月氐体内侧一较大的可强化月中块，右侧额顶叶白质大范围血管源性水月中，中线轻度向左移位。T2加权像中，月中块主要为中等信号，内部均质强化，提示细胞过多的异常弥散受限。增强与弥散受限扩展至双 侧尾状核头以及透明隔、左侧穹窿、前联合左侧及右侧月并月氐体膝部，脑内血流 量轻至中度增加。颈胸腰髓均无异常脊膜或脊髓强化证据。入院第3天PET-CT回示月并月氐体区增强月中块FDG*量摄取，身体其他部位未见 异常FDGg取。图1.首次入院的影像学资料诊断与鉴

23、别诊断根据辅助检查结果，鉴别诊断应包括月中瘤性与非月中瘤性疾病， 然而非月中瘤性病 变可能性很小。在月中瘤性病因中，首要考虑的是 原发性CNSfr巴瘤、高分化神 经胶质瘤、颅内转移性月中瘤。然而，月中块室周分布、CT为稍高密度影、异常的 MRI弥散受限、缺少瘤内磁敏感信号、脑内相对血流量轻至中度增加，以及 FDG 高度摄取均支持原发性CNS»巴瘤诊断。高分化神经胶质瘤可表现为类似的异常强化形式，但会有瘤内磁敏感信号。颅 内转移性月中瘤不太可能，一方面月并席体受累在转移瘤中少见，另一方面异常强化 向对侧及尾部相邻结构的侵袭性亦不相符。非月中瘤性疾病-包括脱髓鞘性疾病、缺血性梗死及 CN

24、SB染-可能性均小。 脱髓鞘性病变可能表现出类似的强化伴弥散受限病灶，但不具侵袭性，不会导致脑内血流相对增加，亦不会有 FDGS著摄取。月并月氐体的缺血性梗死 偶而表现为占位性病变，但灌注成像及PET-CT均可排除。 感染性病变，如血吸虫病、结核，可能表现为实质强化的占位性病变，灌注成像 亦可与该病例类似，但显著的 FDG!取却不可能。因此，本病例诊断：原发性中枢神经系统淋巴瘤。进一步行病理活检，结果显示脑实质内可见大的不典型淋巴细胞浸润，呈以血管为中心的弥散性受累。免疫组化明确了大的不典型细胞为B细胞（图 2）,呈现众多有丝分裂像，Ki67增殖指数大约为50%原位杂交检测EB病毒为阴性。 骨

25、髓活检未见淋巴瘤证据。图2.大脑活检病理图像A.B显示脑实质内大的不典型淋巴细胞浸润，呈以血管为中心的弥散性浸润。免疫组化显示大的不典型细胞 CD20阳性（C图）、小的成熟T细胞上CD3阳性 （D图），以及大的不典型细胞内核上 BCL6阳性（E图）、MUM1日性（F图）。与结节样弥漫型大B细胞淋巴瘤相比，原发性CNS尔漫型大B细胞淋巴瘤具有组 织学及免疫表型的异质性，具有活跃的B细胞样非生发中心起源的免疫表型，其 中 55%-80%勺月中瘤为 BCL6（+） , 55%-60%J BCL2（+） 。93%-96%J MUM 1+）。月中瘤位于大脑且复发亦局限于大脑及睾丸，可能的机制为月中瘤细胞

26、表达的抗原 可诱导免疫系统对其进行免疫清除，但大脑及睾丸属免疫豁免区无法进行免疫消 除。同时，还进一步检查排除神经系统外的淋巴瘤可能，完全明确CNS受累程度，且筛查免疫缺陷。由于合并存在的大脑及系统性淋巴瘤的处理与原发 性 CNS淋巴瘤存在差异，因此需进行PET-CT及骨髓活检。另外，原发性 CNS弥漫型大 B细胞淋巴瘤亦可能同时累及大脑、 脑脊液 及眼部，因此，需行进一步检查明确疾病的扩展程度。 虽然眼部或脊髓的受累不 会影响治疗方案，但它对明确潜在的多系统受累很重要， 后者旨在评价患者对治 疗的反应。本例患者暂时未行腰椎穿刺脑脊液检查， 这是由于她头痛明显，可能 存在颅压过高。眼部裂隙灯检

27、查及全脊髓MRI未发现受累证据。最终神经解剖学诊断：原发性中枢神经系统弥漫型大B细胞淋巴瘤，免疫表型为非生发中心型。治疗患者入院后第 1天予以地塞米松治疗（每 6小时4 m。，也曾接受 了 2单位浓缩红细胞输注支持治疗，红细胞比容上升至31.1%。对于原发性 CNS淋巴瘤的治疗，包括诱导及巩固的化疗，伴或不伴放疗，尚 未有确切证据证明手术切除为有效手段。目前有多种化疗方案在使用，均包括不 同剂量的甲氨蝶吟。鞘内化疗可考虑用于某些患者的诱导方案中，但其疗效尚未明确。本例患者接受化疗，诱导方案为甲氨蝶吟、替莫唾胺、利妥昔单抗，共5个28天的疗程。化疗开始后月中块强化、局部占位效应及周围水月中均快速减少，化疗开始 3个月时仅遗留月并月氐体少量增强信号（图3）。图3.治疗前后的影像学比较诱导化疗结束之后，需要考虑巩固治疗。目前有多种巩固治疗方法，包括放疗、 各种化疗