新辅助化疗对结直肠癌手术的影响

1、新辅助化疗对结直肠癌手术的影响Clarency新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,NACT,是指在恶性肿瘤局部治疗(手术或放疗前给予的化疗。这是近20年提出的一种治疗方法,其目的主要是减小肿瘤体积,提高根治性手术的切除率,减少肿瘤的转移,预防复发,延长无瘤生存期。1 新辅助化疗的对象选择已经明确诊断为结直肠癌的患者,分期在T3和任何T、N1的病人。目前,对T2以上的结直肠癌病人,术前辅助治疗尚有争议。有些T4的晚期结直肠癌病人,通过新辅助治疗可以获得肿瘤降期、降级的良好效果,从而可为手术治疗争取有利时机、创造必要的条件。2 结直肠癌新辅助化疗的治疗方法目前,针对结直肠

2、癌的新辅助化疗,主要有经静脉的全身化疗、术前动脉灌注化疗(preoperative arteria infusion chemotherapy,PAIC、经腹腔术前灌注化疗(intra-abdominal perineal chemotherapy,IAPC、经区域静脉灌注化疗(intra-venous chemotherapy,IVC四种。现在以全身化疗最为常用,其次术前动脉灌注化疗也有所开展,而后两种方法已经很少应用。在化疗药物的使用上,具体方案较多,但多数仍以氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU为主。在此基础上,加用其它化疗药物及生化调节剂,以增加其疗效。2.1目前临床应用的

3、术前全身化疗,在药物的选择及疗程上方法较多,常用的方案有如下几种: (1LF方案: 亚叶酸钙(calcinumfolinate,CF200mg/d,iv,d12;5-FU 600mg/(m2·d,civ(连续化疗泵滴入维持48小时以上;化疗后3天内行根治性手术。(2 OLF两天方案,具体为:奥沙利铂(oxaliplatin,L-OHP130 mg/(m2·d,iv,d1; CF 200mg/d,iv,d12;5-FU 800 mg/(m2·d,civ(连续化疗泵滴入维持48小时以上。化疗后710天手术。(3 OLF五天方案:方法大致同OLF两天方案,只是将CF及5

4、-FU治疗时间改为第15天。化疗后12周接受手术。(4HLF方案:羟基喜树碱(HCPT10mg/d, iv,d15;CF 300mg/d,iv,d15;5-FU 600 mg/(m2·d,iv,d15。全身化疗对于结直肠癌的治疗有以下几个特点:(1使肿瘤缩小,有利于手术切除,在低位直肠癌中,尤其对T3、T4期病变采用新辅助化疗, 可使癌向远端和后方的浸润明显缩小,使肠周转移淋巴结缩小或消失,从而明显地提高了低位直肠癌的切除率,增加了保肛手术成功率,改善了术后生活质量,减少了术后复发;(2可避免体内残留的肿瘤在手术后因血凝机制加强及免疫抑制而容易转移;(3可以避免体内潜伏的继发灶在原发

5、灶切除后17天内由于体内肿瘤总量减少而加速生长;(4使手术时肿瘤细胞活力低,不易播散入血;(5化疗若能消灭免疫抑制细胞,反而可以加强机体免疫力,即使化疗使机体免疫机制受抑制,手术2周后,仍可因反跳现象而恢复;(6 早期消灭肿瘤可以避免抗药性;早期化疗可防止远处转移。2.2术前动脉灌注化疗(PAIC:采用Seldinger方法,经皮经右股动脉插入导管,根据癌肿部位不同,分别采用肠系膜上动脉、肠系膜下动脉及腹腔干进行动脉插管化疗。常用化疗方案:L-OHP 150mg、CF 300mg、5-FU 1g 或5-FU 1.01.5g、阿霉素2030mg、丝裂霉素1020mg,并注入地塞米松10mg,拔除

6、导管后将穿刺点予加压包扎10小时12小时以上,并给予速尿20mg,胃复安20mg,返病房后根据患者情况予以补充输液(15002500ml,卧床休息24小时,观察有无血肿及足背动脉搏动情况。于化疗后710天行手术治疗。PAIC与全身化疗相比,特点是:结直肠癌PAIC时,化疗药物进入体循环的第一站便是肿瘤血管床,肿瘤被杀灭与接触药物的时间无关,而与药物的浓度有关。这样定位性高、给药集中,从而使疗效提高,可明显减轻全身的毒副作用。PAIC相对全身化疗的缺点是:操作更为复杂、风险高,价格较高,增加了病人的经济负担。所以,无论应用何种方案,均应根据病人的具体情况加以选择。3 新辅助化疗疗效的肯定及评价方

7、法3.1肿瘤的生长、浸润、转移及复发与肿瘤血管形成密切相关,肿瘤血管形成程度的重要指标是肿瘤微血管密度(microvessel density,MVD;增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA为DNA聚合酶的辅助蛋白,是细胞增殖的标志物。作为肿瘤血管形成程度衡量标志的MVD及细胞增殖的PCNA,其变化对观察肿瘤的转移及判断预后、指导治疗,具有一定的意义。杨昆宪等通过临床观察,进一步证实了新辅助化疗前后MVD、PCNA的显著变化及其对术后肿瘤复发率的影响。新辅助化疗后,癌组织中不论是肿瘤间质还是肿瘤浸润边缘,同一患者MVD及PCNA明显低于未

8、行治疗前,有显著差异。CD44是粘附分子家族的成员,其分布十分广泛,不仅少量存在于各类正常组织内,亦可见于癌前期病变、肿瘤及转移瘤细胞上。CD44的大量表达,多见于肿瘤的形成及转移过程中。结直肠癌病人在性别、年龄、肿瘤大小、肿瘤发生部位中CD44v6表达无显著差异,而在浸润深度、肿瘤分化程度、有无淋巴结转移、有无其他部位转移、Dukes分期中,CD44v6的表达则存在显著差异。在肿瘤直径>3cm,侵及浆膜层、肿瘤分化程度低、有琳巴结转移和远处转移、Dukes分期C、D期中,CD44v6高表达。刘金鹏等试验证实,新辅助化疗可使CD44v6在癌组织中低表达,可明显降低肿瘤的侵袭能力和转移,从

9、而更有利于肿瘤的治疗。3.2对新辅助化疗疗效的评价,可从以下几个方面进行:临床症状的缓解、影像学改变、根治性手术的切除率及病理改变,其中病理改变通过评估肿瘤细胞占瘤床的百分比来评价疗效,是较好的一种评价方法,其评判标准见表1。术后标本病理学观察所见:细胞成分改变,均有不同程度的细胞核固缩、碎裂,胞质凝固、坏死;细胞间质中、重度水肿及纤维组织增生;血管内膜增厚与血管炎普遍存在。表1 化疗效果的病理组织学判定标准化疗效果病理组织学判定标准完全缓解组织学检测未发现肿瘤细胞大部分缓解仅<10%的瘤床内可见瘤细胞部分缓解 10%-50%的瘤床内可见瘤细胞轻微缓解 >50%的瘤床内可见瘤细胞无

10、缓解瘤床内无明显组织坏死及间质反应4 耐药性新辅助化疗,可使肿瘤发生后首次受到抗癌药物治疗,这时肿瘤耐药性较低,化学药物治疗可有效地杀灭处于增生周期的癌细胞,使肿瘤缩小,有利于肿瘤手术切除;且可杀灭侵入血道、淋巴道及腹腔游离的癌细胞,减少肿瘤复发和医源性种植的机会。但由于多药耐药现象的存在,虽然新辅助化疗的患者由于初次使用化疗药物,耐药性相对较小,而部分患者对化疗仍有原发性耐药现象。肿瘤耐药的机理涉及以下几个方面:(1膜糖蛋白介导的药物外排泵机理:与耐药相关的蛋白有P-gp(p-glycoprotein、多药耐药蛋白(multidrug resistance proteinum,MRP等,为能

11、量依赖性药物外排泵,可将细胞内药物浓度减低或形成隔室化分布,完成其耐药作用。(2酶介导机理:研究较多的为拓朴异构酶II、谷胱甘肽S转移酶(glutathione-S transferase,GST等。GST酶与亲脂性细胞毒药物结合后增强其水溶性,促进药物排泄而发挥其耐药机理。(3凋亡调控基因介导机理:抗肿瘤药物主要通过诱导细胞凋亡发挥作用,其中耐药相关的基因,包括bcl-2家族、P53、c-myc等。(4其他机理:如端粒酶通过抗凋亡机理使肿瘤产生耐药。张雁等通过对P53、MRP、GST及端粒酶进行检测,以了解各种机理在胃肠道肿瘤耐药中所起的作用,结果显示,这4种蛋白在胃肠道肿瘤中均有一定表达,

12、P53和端粒酶与化疗疗效相关,而GST与MRP在胃肠道肿瘤耐药中所起作用不大,故而新辅助化疗其疗效与P53及端粒酶的表达相关。这使新辅助化疗,仍产生了一定局限性。如何逆转其耐药现象,将是我们要研究解决的课题。5 安全性新辅助化疗的疗效,近年来不断得到证实。但在新辅助化疗后如何保证手术的安全,是人们一直探讨的问题。术前化疗病人的并发症,主要为恶心、呕吐、白细胞一过性降低、腹泻。有学者提出,直肠癌PAIC治疗后是否会引起肠管缺血坏死,张洪恩等经腹手术,直肠上动脉插管化疗后用TH胶(氰基丙烯酸脂类化合物栓塞治疗晚期直肠癌,术后连续观察13个月,未见肠管坏死或穿孔等并发症。另外,结直肠癌PAIC时,由

13、于化疗定位性高、给药集中,全身的毒副作用明显减轻。目前普遍认为,化疗药物的选择及其疗程、化疗后手术时间、免疫增强剂的应用、术前认真的肠道准备及围手术期的营养支持,与新辅助化疗后手术安全性密切相关。5.1 化疗药物的选择及其疗程:5-FU对结直肠肿瘤疗效较好,且副作用相对较小,可在此药的基础上,根据病人全身情况选择治疗方案。化疗疗程以12疗程为佳,疗程太长可能会延误手术时机,并对肿瘤病人机体损害加重,甚至丧失手术条件。5.2 患者化疗后手术时间,根据病人自身情况而定,但一般以化疗后12周为佳。5.3 免疫增强剂的应用:新辅助化疗联合应用左旋咪唑、干扰素、CD3AK细胞等,可使患者细胞免疫及机体免疫力都有很大提高,并于术后维持在较高水平,使得化疗后手术的安全性大大提高。5.4 围手术期准备及营养支持:术前认真的肠道准备,使术野污染减少,从而保证手术的顺利进行,降低术后吻合口瘘、腹腔感染的发生率。化疗及术后,病人机体的蛋白质净分解大于净合成,机体处于负氮平衡状态,使得病人术后并发症与死亡率增加,伤口延迟愈合,胃肠功能恢复减慢。因此合理适当的