药物多晶型-2011

1、药物多晶型及其研究进展2011-10引子 http:/ 2010.04.22 中国医药报中国医药报 http:/ 药品研发：全面考虑多晶型问题药品研发：全面考虑多晶型问题 熊光明熊光明 （国家食品药品监督管理局药品审评中心）国家食品药品监督管理局药品审评中心）编者按编者按 多晶型现象在多晶型现象在固体化学药品固体化学药品研发过程中比较常见。研发过程中比较常见。 近年来，有些企业在药品的多晶型研究上下工夫，近年来，有些企业在药品的多晶型研究上下工夫，挖掘出了一些拥有自主知识产权的产品。挖掘出了一些拥有自主知识产权的产品。 药物的不同晶型可能影响药品的安全有效性药物的不同晶型可能影响药品的安全有效

2、性和质量可控性和质量可控性 因此，在药品研发中应全面考虑药品的多晶型问题，因此，在药品研发中应全面考虑药品的多晶型问题，应当针对其不同情况采取相应的措施。应当针对其不同情况采取相应的措施。多晶型现象：多晶型现象：Polymorphism 一种物质能以两种或两种以上不同的晶体结构存在的现一种物质能以两种或两种以上不同的晶体结构存在的现象象 。 又称同质多象或同质异象又称同质多象或同质异象 。 1798年年M.H.克拉普罗特发现方解石和文石的组成都是碳克拉普罗特发现方解石和文石的组成都是碳酸钙，方解石属于三方晶系酸钙，方解石属于三方晶系 ，是在较低温度下形成的，是在较低温度下形成的，文石属于正交晶

3、系，是在较高温度下形成的。文石属于正交晶系，是在较高温度下形成的。 1912 年年 M.von劳厄发现劳厄发现X射线衍射后，就可以从晶体结射线衍射后，就可以从晶体结构的角度认识多晶型现象。构的角度认识多晶型现象。 组成相同、晶体构型不同的物质叫作多晶型体，它们可通组成相同、晶体构型不同的物质叫作多晶型体，它们可通过相变而彼此转变。过相变而彼此转变。 单晶硅和多晶硅都是由元素硅形成的，但它们不是多晶型单晶硅和多晶硅都是由元素硅形成的，但它们不是多晶型体，因为它们的晶体构型相同，只是晶体尺寸不同。体，因为它们的晶体构型相同，只是晶体尺寸不同。 药物多晶型药物多晶型通常是指化学药物分子的不同排列方通

4、常是指化学药物分子的不同排列方式，一般表现为药物原料在固体状态下的存在形式，一般表现为药物原料在固体状态下的存在形式。式。 一种药物可以多种晶型物质状态存在，同一种药一种药物可以多种晶型物质状态存在，同一种药物的不同晶型，在体内的溶解和吸收可能不同，物的不同晶型，在体内的溶解和吸收可能不同，从而会对制剂的溶出和释放产生影响。从而会对制剂的溶出和释放产生影响。 FDA行业指南行业指南-药物固体多晶型药物固体多晶型 美国健康和公共卫生服务部美国健康和公共卫生服务部 食品药品管理局食品药品管理局 药品评审和研究中心药品评审和研究中心 仿制药办公室仿制药办公室 2007 年年 7 月月 化学，制造和控

5、制信息化学，制造和控制信息 术语定义：术语定义：多晶型和多晶现象多晶型和多晶现象 本指南中多晶型是指晶型式和无定形形式，也包括溶剂化本指南中多晶型是指晶型式和无定形形式，也包括溶剂化形式和水合物形式，具体如下：形式和水合物形式，具体如下： 晶型式指在晶格中分子的排列和构造不同型态；晶型式指在晶格中分子的排列和构造不同型态； 无定形形式指分子的无序排列导致无法形成可分辨的晶格。无定形形式指分子的无序排列导致无法形成可分辨的晶格。 溶剂化是指结晶形式中含有已知量或未知量的溶剂。若其中的溶剂溶剂化是指结晶形式中含有已知量或未知量的溶剂。若其中的溶剂是水，那么溶剂化形式就指水合物形式。是水，那么溶剂化

6、形式就指水合物形式。 如果药物物质存在多晶型，它就被视为具有多晶现象。如果药物物质存在多晶型，它就被视为具有多晶现象。 固体药物存在结晶型与无定形，或存在非溶剂化物与溶剂固体药物存在结晶型与无定形，或存在非溶剂化物与溶剂化物、不含或含有结晶水等现象，就称为该药物存在多晶化物、不含或含有结晶水等现象，就称为该药物存在多晶型现象。型现象。 存在多晶型现象的药物：存在多晶型现象的药物： 由于晶格能的不同，其不同晶型可具有不同的化学和由于晶格能的不同，其不同晶型可具有不同的化学和物理性质。物理性质。 如不同的熔点、化学反应性、表观溶解度、溶出速率、如不同的熔点、化学反应性、表观溶解度、溶出速率、光学和

7、机械性质、蒸汽压、密度等。光学和机械性质、蒸汽压、密度等。 多晶型药物不同晶型之间多晶型药物不同晶型之间理化性质理化性质的不同，可的不同，可能对原料药及制剂的制备、原料药及制剂的稳定能对原料药及制剂的制备、原料药及制剂的稳定性、制剂的溶出度及生物利用度等产生影响。性、制剂的溶出度及生物利用度等产生影响。 比如：比如： 不同的表观溶解度致使制剂有不同的溶出度，并可能导致生物利不同的表观溶解度致使制剂有不同的溶出度，并可能导致生物利用度的不同；用度的不同； 不同的光学和机械性质、密度等可能影响制剂的制备工艺；不同的光学和机械性质、密度等可能影响制剂的制备工艺； 不同的化学反应性可导致药品稳定性的差

8、异。不同的化学反应性可导致药品稳定性的差异。 同一药物不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效同一药物不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用性等方面可能会有显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效产生不同影响。度及疗效产生不同影响。 药品溶出度、生物利用度、稳定性等的差异进而可能影响药品溶出度、生物利用度、稳定性等的差异进而可能影响药品的质量可控性、安全性和有效性。药品的质量可控性、安全性和有效性。 药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。重要因素。

9、区分不同形态区分不同形态固体药物有结晶型和非结晶型固体药物有结晶型和非结晶型( (无定形无定形) )之分。之分。构成药物结晶的基本单元为晶格，在晶格中药物分子以构成药物结晶的基本单元为晶格，在晶格中药物分子以一定的规律排列。一定的规律排列。无定形是分子以无序的方式排列，不具有明确的晶格。无定形是分子以无序的方式排列，不具有明确的晶格。若药物结晶中包含结晶溶剂分子，就称为溶剂化物。当若药物结晶中包含结晶溶剂分子，就称为溶剂化物。当该溶剂为水时该溶剂为水时( (即含有结晶水即含有结晶水) )，通常称为水合物。，通常称为水合物。药物的不同晶型是由分子在晶格中排列方式的不同所致。药物的不同晶型是由分子

10、在晶格中排列方式的不同所致。 同一晶型的药物，可能具有不同的外观形同一晶型的药物，可能具有不同的外观形状；反之，外观形状相同的结晶，其晶型状；反之，外观形状相同的结晶，其晶型也可能不同。也可能不同。 晶型与结晶形态晶型与结晶形态( (晶癖晶癖) )的区别的区别前者由晶格中分子的排列来决定前者由晶格中分子的排列来决定后者是指所形成的结晶的外观形状，如针状结后者是指所形成的结晶的外观形状，如针状结晶、片状结晶等。晶、片状结晶等。晶癖晶癖 Crystal Habit 指特定指特定晶体晶体品种在常规外界条件下在自发生长进程中在晶品种在常规外界条件下在自发生长进程中在晶体外形上表现出来的一种体外形上表现

11、出来的一种结晶结晶习性或惯态。习性或惯态。 晶癖主要与晶体的晶癖主要与晶体的晶格晶格周期与晶体对称性相关，亦与晶体周期与晶体对称性相关，亦与晶体内原子的特殊排列相关。内原子的特殊排列相关。 如石英单晶有强烈倾向生成由六方双锥与六方柱两种形状如石英单晶有强烈倾向生成由六方双锥与六方柱两种形状晶面晶面组成的矩形，易长成棒状或针状的晶体预示着棒的方组成的矩形，易长成棒状或针状的晶体预示着棒的方向晶体将有较短的周期；向晶体将有较短的周期； 而对于片状的晶体，往往片的法线方向会有较长的晶体周而对于片状的晶体，往往片的法线方向会有较长的晶体周期，期，食盐食盐或天然或天然盐湖盐湖中的中的NaCl的晶癖是立方

12、体，但水溶的晶癖是立方体，但水溶液加入液加入尿素尿素杂质可使食盐生长出正八面体的外形。杂质可使食盐生长出正八面体的外形。 这表明：杂质或这表明：杂质或介质介质等可对晶癖施加影响。等可对晶癖施加影响。抓住问题关键 一种药物可能存在许多种晶型一种药物可能存在许多种晶型 但某些晶型可能不易形成或得到但某些晶型可能不易形成或得到 而只有一部分晶型在原料药及其制剂的生而只有一部分晶型在原料药及其制剂的生产制备过程中能够形成产制备过程中能够形成 因此，研发工作中重点应考虑那些在原料因此，研发工作中重点应考虑那些在原料药制备、制剂制备以及原料药和制剂贮藏药制备、制剂制备以及原料药和制剂贮藏过程中可能形成的晶

13、型。过程中可能形成的晶型。 对于存在多晶型现象的药物，研发过程中需要考对于存在多晶型现象的药物，研发过程中需要考虑多晶型对制剂溶出及生物利用度的影响，对原虑多晶型对制剂溶出及生物利用度的影响，对原料药及制剂稳定性的影响，对原料药及制剂制备料药及制剂稳定性的影响，对原料药及制剂制备工艺的影响。工艺的影响。 在综合考虑多晶型对制备工艺、生物利用度、稳在综合考虑多晶型对制备工艺、生物利用度、稳定性等的影响的基础上，确定是否有必要对药物定性等的影响的基础上，确定是否有必要对药物的晶型进行控制。的晶型进行控制。 如果晶型影响药品的生物利用度或影响稳定性等，如果晶型影响药品的生物利用度或影响稳定性等，就应

14、限定晶型或控制晶型比例。就应限定晶型或控制晶型比例。比如：那格列奈临床使用的晶型为比如：那格列奈临床使用的晶型为H H晶型，阿折地平晶型，阿折地平晶型的生物利用度高于晶型的生物利用度高于晶型，供临床使用的为晶型，供临床使用的为晶晶型。型。1.1.多晶型与制备工艺多晶型与制备工艺 药物的多晶型可呈现不同的药物的多晶型可呈现不同的物理和机械性质物理和机械性质，进，进而影响原料药及制剂的制备。而影响原料药及制剂的制备。吸湿性、颗粒形状、密度、流动性和可压性等吸湿性、颗粒形状、密度、流动性和可压性等 多晶型对制剂制备的影响还取决于处方及采用的多晶型对制剂制备的影响还取决于处方及采用的工艺。工艺。对于采

15、用直接压片工艺的片剂，主药的对于采用直接压片工艺的片剂，主药的固态性质固态性质可能可能是影响制剂制备工艺的关键因素，特别是当主药占片是影响制剂制备工艺的关键因素，特别是当主药占片重比例较大时；重比例较大时；对于采用湿法制粒工艺的片剂，主药的固态性质通常对于采用湿法制粒工艺的片剂，主药的固态性质通常被制粒过程所掩饰，故对制剂制备工艺影响较小。被制粒过程所掩饰，故对制剂制备工艺影响较小。 关于多晶型现象对制备工艺的影响，需要考虑的关于多晶型现象对制备工艺的影响，需要考虑的重点是如何重点是如何保证药品质量的一致性保证药品质量的一致性。 药物的晶型在药物的晶型在制备工艺制备工艺的多种操作过程中可能发的

16、多种操作过程中可能发生生转化转化干燥、粉碎、微粉化、湿法制粒、喷雾干燥、压片干燥、粉碎、微粉化、湿法制粒、喷雾干燥、压片暴露的环境条件，如湿度和温度也可能导致晶型转化暴露的环境条件，如湿度和温度也可能导致晶型转化转化的程度一般取决于不同晶型的相对稳定性、转化转化的程度一般取决于不同晶型的相对稳定性、转化的动力学屏障、压片使用的压力等。的动力学屏障、压片使用的压力等。 假如对工艺过程中晶型转化情况进行了充分研究，假如对工艺过程中晶型转化情况进行了充分研究，工艺重现性工艺重现性得到了充分验证，制剂的生物利用度得到了充分验证，制剂的生物利用度和生物等效性和生物等效性( (BA/BEBA/BE) )也

17、得到了证实，则工艺过程也得到了证实，则工艺过程中的晶型转化是可以接受的。中的晶型转化是可以接受的。 2.2.多晶型与生物利用度多晶型与生物利用度 药物的溶解度会影响口服固体制剂的溶出度，进而影响生药物的溶解度会影响口服固体制剂的溶出度，进而影响生物利用度。物利用度。 因此，当固体药物不同晶型的因此，当固体药物不同晶型的表观溶解度表观溶解度不同时，应当关不同时，应当关注其对注其对BA/BEBA/BE的可能影响。的可能影响。 具有多晶型现象的药物，其表观溶解度的不同是否会影响具有多晶型现象的药物，其表观溶解度的不同是否会影响制剂的生物利用度，取决于制剂的生物利用度，取决于影响药物吸收速度和程度的多

18、影响药物吸收速度和程度的多种生理因素。种生理因素。胃肠道蠕动胃肠道蠕动药物的溶出药物的溶出药物的肠道渗透性药物的肠道渗透性 药物的药物的生物药剂学分类生物药剂学分类(BCS)(BCS)可作为判断多晶型问可作为判断多晶型问题对题对BA/BEBA/BE影响程度的重要依据。影响程度的重要依据。高渗透性药物：高渗透性药物：其吸收仅受溶出速度限制，不同晶其吸收仅受溶出速度限制，不同晶型之间表观溶解度的较大差异很可能影响型之间表观溶解度的较大差异很可能影响BA/BEBA/BE；吸收仅由肠道渗透性限制的低渗透性药物：吸收仅由肠道渗透性限制的低渗透性药物：不不同晶型间表观溶解度的差异对同晶型间表观溶解度的差异

19、对BA/BEBA/BE发生影响的可能性发生影响的可能性较小；较小；高溶解性药物：高溶解性药物：不同晶型的表观溶解度均足够大，不同晶型的表观溶解度均足够大，药物的溶出速度快于胃排空速度时；不同晶型之间表药物的溶出速度快于胃排空速度时；不同晶型之间表观溶解度的差异就不大可能影响观溶解度的差异就不大可能影响BA/BEBA/BE。3.3.多晶型与稳定性多晶型与稳定性 多晶型可具有多晶型可具有不同的物理性质和化学反应性不同的物理性质和化学反应性。 从从稳定性稳定性方面考虑：其中一种晶型属于热力学最方面考虑：其中一种晶型属于热力学最稳定的晶型，称为稳定的晶型，称为稳定型稳定型，其他为，其他为亚稳定型亚稳定

20、型。 在药物开发过程中，在药物开发过程中，一般选择药物的热力学最稳一般选择药物的热力学最稳定晶型作为目标晶型。定晶型作为目标晶型。降低转化为另一种晶型的可能性；降低转化为另一种晶型的可能性；得到更好的化学稳定性。得到更好的化学稳定性。 对于某些难溶性药物，可能会选择亚稳定对于某些难溶性药物，可能会选择亚稳定型作为目标晶型。型作为目标晶型。稳定型的生物利用度低，不能满足临床需要；稳定型的生物利用度低，不能满足临床需要；亚稳定型表观溶解度高亚稳定型表观溶解度高，可得到较高的生物利，可得到较高的生物利用度。用度。需要特别关注药品需要特别关注药品在在贮藏期间贮藏期间晶型的稳定性晶型的稳定性并采取适当的

21、措施，如适当的处方、工艺、包并采取适当的措施，如适当的处方、工艺、包装及贮藏条件等，装及贮藏条件等，避免药品贮藏期间亚稳定型避免药品贮藏期间亚稳定型向稳定型的转化向稳定型的转化。4.4.多晶型与药品质量控制标准制定多晶型与药品质量控制标准制定 如果如果各种晶型具有相同的表观溶解度各种晶型具有相同的表观溶解度，或者各种，或者各种晶型都易溶，多晶型问题不大可能对晶型都易溶，多晶型问题不大可能对BA/BEBA/BE具有显具有显著影响，这种情况下一般不需要制定原料药及制著影响，这种情况下一般不需要制定原料药及制剂的晶型控制标准。剂的晶型控制标准。 按照按照BCSBCS分类系统对药物的溶解性进行区分，当

22、药分类系统对药物的溶解性进行区分，当药物的至少一种晶型属于低溶解性时，应当制定物的至少一种晶型属于低溶解性时，应当制定原原料药的晶型控制标准料药的晶型控制标准。 对于制剂，如果采用的原料药是热力学最稳定晶型，一般对于制剂，如果采用的原料药是热力学最稳定晶型，一般不需要在质量标准中制定晶型控制标准；如果原料药为亚不需要在质量标准中制定晶型控制标准；如果原料药为亚稳定晶型，则需要关注制剂制备及贮藏过程中可能发生的稳定晶型，则需要关注制剂制备及贮藏过程中可能发生的晶型转化。晶型转化。 由于制剂中辅料的干扰，直接进行晶型的测定有一定的难由于制剂中辅料的干扰，直接进行晶型的测定有一定的难度，因此，一般倾

23、向于建立溶出度等制剂质量检查指标与度，因此，一般倾向于建立溶出度等制剂质量检查指标与不同晶型之间的相关关系，通过溶出度等指标来间接反映不同晶型之间的相关关系，通过溶出度等指标来间接反映难溶性药物可能影响制剂难溶性药物可能影响制剂BA/BEBA/BE的晶型比例改变。的晶型比例改变。 但在一些特殊情况下但在一些特殊情况下( (如需要对晶型进行控制，但难以建如需要对晶型进行控制，但难以建立制剂其他指标与晶型之间的关系立制剂其他指标与晶型之间的关系) )，也需要考虑在制剂，也需要考虑在制剂质量标准中制定晶型控制标准。质量标准中制定晶型控制标准。5.5.多晶型与仿制药研发多晶型与仿制药研发 仿制药应当有

24、足够的稳定性并与原研药生物等效。仿制药应当有足够的稳定性并与原研药生物等效。 仿制固体制剂和混悬剂：仿制固体制剂和混悬剂：晶型可能影响制剂的晶型可能影响制剂的稳定性和生物利用度，应当调研药物是否存在多稳定性和生物利用度，应当调研药物是否存在多晶型现象，并考虑和评估多晶型问题的重要性和晶型现象，并考虑和评估多晶型问题的重要性和对策。对策。 主要应考虑多晶型对制剂主要应考虑多晶型对制剂BA/BEBA/BE的影响，此外还应的影响，此外还应考虑多晶型对制剂制备和稳定性的影响。考虑多晶型对制剂制备和稳定性的影响。 仿制药的活性成分必须与原研药相同。仿制药的活性成分必须与原研药相同。 从从晶型晶型方面来说：为避免多晶型问题对方面来说：为避免多晶型问题对生生物利用度及稳定性物利用度及稳定性的不利影响，建议仿制的不利影响，建议仿制药采用的晶型也尽可能与原研药相同，以药采用的晶型也尽可能与原研药相同，以保证仿制药与原研药生物等效，并具有足保证仿制药与原研药生物等效，并具有足够的稳定性。够的稳定性。 但是，药物的多晶型之间仅是晶体结构的不同，但是，药物的多晶型之间仅是晶体结构的不同，化学结构是相同的。化