卵巢储备功能下降的诊疗共识与进展

1、 何谓 发病和储备功能及下降及影响因素储备功能下降的标准病因及影响因素如何保护储备功能Ø的功能1.生殖功能：产生并2.内雌功能：并主要有激素、孕激素、雄激素维持女性的第二性征其他的正常功能的功能Ovarian Function生殖功能：产生并功能：内并（主要有雌激素等）维持女性的第二性征其他的正常功能储备功能Ovarian Reserve（OR）大窦小窦前初级产生 原始经过自然选择池的数量和质量的潜能（即能够发育形成细胞的卵破裂泡数）降解Fanchin. Human Reprod, 2003 ,18 : 323储备功能下降意味着功能下降相关术语演变RelatedTerminology

2、Iffi i欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）2008年美国生殖医学会（IMS）国际绝经中华医学会妇产科分会早发性功能不全Premature Ovarian性功能不足Primary ovarian insufficiency早衰Premature ovarian failureØ行使功能的基本：Ø 其中一个或几个生成熟产，其余趋向成卵泡周期性激素并称闭锁遗传因素自身免疫因素储备功能下降的相关病因因素医源性因素其他因素炎症因素环境因素Ø储备功能：指发育、形成可皮质区生长、卵的细胞的能力。Ø储备功能下降：指量和数量下降，导致产生能力下降。的质Ø储

3、备功能下降进一步发展可形成衰竭，为衰竭提早发生（40岁以前）称早衰。Ø是影响功能最直接也是关系最密切的因素Ø 随着巢内的增长，卵逐渐耗竭，功能不可逆的衰退Ø 有研究发现年轻女性从35岁开始便会出现能力的急速下降，增龄是储备功能下降的敏感指标遗传因素Ø X-选Ø 常因异常异常及候（X-嵌合体）及候选基Ø突变（如位于Xq27.3的FMR1FSHR）ØØ 酶的发育不全（如DNA调聚酶失活与储备功能下降密切相关）Emerson BC,.Arch,Gynecol Obstet,2011遗传与Heredity and muta

4、tion突变Gene常显性限性遗传或全外显性X连锁遗传疾病性POI431%患者亲属中高达100%FSH-R突变部分性FSH抵抗综合征 细胞外区段Asp224Val突变抑制素BFSH治疗不能促进生长发育第3个细胞外环Leu601Val突变02杂合子突变01纯合子突变高半乳糖血症调节半乳糖代谢的Q188R突变，血乳糖和（或）半乳糖-1-磷酸引起红细胞内半乳糖-1-磷酸尿嘧啶转盐升高可引起实质性损害，其在胚移酶功能缺陷胎期可抑制原始性细胞向生殖脊迁徙，红细胞内半乳糖浓度引起内数目减少Galactosemi aOMI细胞成熟抑制因子膜-颗粒细胞不能生成足量的OMI，可使仅有的少数细胞，在提前完成第1次

5、成熟后过早凋亡和耗竭殆尽自身免疫性损伤Autoimmune dysfunction自身抗体1型自身免疫性甲状腺疾病-占所有POI的14一27甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)自身免疫性肾上腺疾病（Addison病）-占自身免疫性POI60 80 21-羟化酶自身抗体(21 0H-Ab） 肾上腺皮质抗体(ACA）与医源性POInction anIatrogenic POI腮腺炎，肺结核，疟疾，水痘， 细胞巨，单纯疱疹肿瘤患者的放、化疗医源性POI自身免疫因素Ø 研究发现自身免疫因素是影响储备功能下降的之一，一些自身免疫抗体如抗核抗体、抗卵透明抗体、抗甲状腺抗体、抗带抗体等可影响功能，

6、使体内数量减少，导致储备功能下降。Ø 20%早衰的患者伴有自身免疫性疾病。Ø 自身免疫性疾病可能发生在之前。早衰症状出现Kalu E, Cervera R,. Gynecol Endocrinol,2008. Hum Repord Update,2008医源性因素Ø 盆腔手术如囊肿切除，输卵管积水切除、放疗、化疗等均可以导致实质性的损伤，或影响血供，从而引起储备功能下降甚至导致早衰的发生Ø 研究表明一侧除，下降，使垂体切的激素的FSH升高，导致另一侧功能下降盆腔炎症Ø表面有较厚的白膜，因此组织不易受到炎症的影响，但如果炎症急性期，时，炎症沿着破

7、口内部组织，组织，使可形成炎性囊肿，并破坏化，出现功能减退Ø 严重输卵管积水，使输卵管与间系膜被牵连扩展变薄，甚至消失，进而影响的血供，使萎缩，功能下降Ø 腮腺炎、风疹以及严重的化脓性、结核性和性盆腔炎等会引起储备功能下降。组织受损从而导致环境因素Ø 环境污染均物可使组织受到损伤，导致储备功能下降以及早衰的发生，如杀虫剂以及化学物质镉、砷、等。其他因素Ø 精神因素1.长期精神影响应激状态过大，抑郁可抑制垂体功能，发育，可导致和不孕。2.有研究发现在的精神打击的应激状态下，除了精神因素外，应激状态下肾上腺激素女的异常和内功能。异常可能影响妇储备功能下降的标

8、准：参考实用妇科内Ø学（第2版）1、妇产科学（第1版）2及相关1.在18-40有正常的及史,然后突然出量少或现后期、稀发、2. 两经周期以上bFSH:>10IU/L且<40IU/L或FSH/LH>3.6伴或不伴E2>184pmol/L3.第2-3天超声提示双侧巢内窦数<5个满足以上2条者即可明确。1.于传鑫,主编实用妇科内学第版上海复旦大学,2002,345.,2004,5:100.2.丰有吉主编妇产科学卫生POI（Premature Ovarian Insufficiency）指女性在40 岁前活动的临床综合征，以月经紊乱（如停经或稀发雌激素为特征。）

9、伴有高促激素和低<40岁 PO I稀发/停经>4月FSH> 25 U / L （ESHRE的阈值）阈值）或F SH > 4 0U / L （ IMS 的（间隔> 4周随机检测）P emature Ova ian nsufficiency40岁即出现功能不足不同于“衰竭”（failure），功能不足表现为不可性及间断性，亦可有甚至妊娠InsufficiencyPrematureØ 其他常用的评估功能的指标储备1.抗管激素（AMH）：与其它功能标记物相比，能更方便地反映功能不受外源性促性腺激素的影响，水平降低预示储备功能的减衰老的标退及对记，比其它剌激的低反

10、应，可成为指标更有优。2.抑制素B（INHB）：储备功能下降患者INHB水平降低先FSH升高，是最早对未成熟反应的血清激素。做出3.超声检查：标可反应体积，窦腔储备数，血流指主要评估指标（Main Evaluation）临床最常用AFC（窦数目）基础bFSH、FSH/LH和E2AMH（血清抗管激素）抑制素（INH）非常用CCCT（芬激惹试验）促激素抑制试验与功能是最直接也是关系最密切的因素 随着的增加，数量减少，且优质数 低质量细胞比例下降1细胞比例 高龄女性生殖力随的过程主要是由质量的下降决定的2线粒体是质量的主要因素1.Broekmans FJ,. Endocrine Reviews. 2

11、009; 30(5): 465-493.和妇产科. 2014; 6(8): 8-12.2. 中国计划数低质量细胞比例(%)窦数(AFC)基础窦数早期2-10mm第三天检测数，间接反映池原始卵泡水平：一般在AFC < 5 预示储备功能不良AFC与但不能数及获卵数正相关，质量敏感性高于bFSH对妊娠的不佳B超可见Haadsma ML, Hum Repord, 2007 Lorusso,F, Maturitas 2007 Hendriks DJ, Fertil Steril 2005基础FSH 垂体 刺激 与 与生成生成素统称促激素生成素一起促进雌激素基础FSH和FSH/LH 血清FSH水平随

12、增长而升高基础FSH和FSH/LH 生理状态下,随着功能降低,FSH和LH水平均上升,且FSH水平升高更显著。因此,为FSH与LH的比值升高。储备能力低下首先表现抗反映管激素 （AMH）窦直接，池大小AMH<1.26 ng/ml预示储备功能不良AMH与窦数密切相关（正相关）AMH与获卵数、妊娠率正相关可妊娠结局de Vet A, Fertil Steril, 2002 Fanchin R ,Hum Repord, 2004 Gnoth C, Hum Repord, 2008Fanchin R,J Clin Endocrinol Metab,2007改变早于FSH、INHB、AFC绝经后体

13、内检测不到AMH是储备数量的体现，难以体现质量高低AMH 与 OR血清AMH（ng/ml）与育龄女性关系血清AMH水平与呈负相关在众多储备功能的评估指标中，AMH是最早随增长发生改变的指标，可以敏感地评估相关的能力下降（岁）.,TrendsEndoMetab,2007BroekmansAMHng/ml（）AMH 检测周期内和周期间保持稳定，是临 AMH 水平在良好指标 在AMH不受测定一般要求在评价储备的周期的影响， 与基础 FSH 及基础 AFC 的早期所不同的是， AMH的检测时期没有特殊要求AMH检测的临床意义常用于 IVF 过程中促方案及起始剂量的制定AMH(ng/ml)临床意义Fer

14、tility and SterilityVol. 99, No. 7, June 2013低（<0.5）预示即将绝经或早衰肿瘤治疗后状态低储备中（1.0-3.5）储备正常高（>3.5）或样改变过度刺激高危状态AMH与低反应性各指标对低反应的价值AMH> AFC> Age> FSH/LH> bFSH总结颗粒细胞在细胞发育中的作用Ø 颗粒细胞包裹在细胞周围,它与细胞之间广泛细胞的包括缝隙连接在内的复杂的连接机制,起着调节发育的重要作用。Ø 颗粒细胞一方面营养物质至细胞,同时也是激素、生长因子等多种物质对细胞发挥作用的介质Ø 另一方面

15、颗粒细胞可以贮存和某些生长因子和特定蛋白质,这些物质在作用细胞成熟及胚胎发育过程中发挥重要颗粒细胞凋亡直接影响细胞的发育潜能及相应胚胎的质量密切相关卵丘颗粒细胞的凋亡与相应的成熟、Ø 细胞凋亡指多细胞有机体为调控机体发育,维护内环境稳定,由内切酶而引起的细胞主动物性和选择性的激活内源性过程,具有生P=0.036P=0.001发育时期颗粒细胞如发生凋亡会导致卵泡闭锁，颗粒细胞的凋亡状态直接影响相应细胞的发育潜能Ø.颗粒细胞MDA、SOD水平和凋亡率对质量和IVF-ET结局的影响（D）.中南大学.2008Corn CM,Hauser-Kronberger C,Moser M,.

16、Fertil Steril.2005 Sep;84(3):627-33.Host E,Mikkelsen AL,Lindenberg S,.Acta Obstet Gynecol Scand,2000,79(11):936-40.氧化应激可导致颗粒细胞凋亡液中颗粒细胞凋亡率与ROS的产生呈正相关颗粒细胞中增加的ROS的水平导致了凋亡Ø 活性氧类（ROS）,是正常有氧代谢的重要产物,正常情况下的产生和清除保持动态平衡,但当机体在缺血、缺氧、电离辐射及线粒体功能下降等状态下,会导致产生过量和或细胞抗氧化机制受损,出现氧化应激状态。氧化应激是指机体活性氧类的产生过多和或机体抗氧化能力下降,

17、清除不足,导致在体内增多并引起细胞氧化损伤的病理过程Ø 氧化应激时过量损伤可以导致核和线粒体DNA突变或,细胞膜脂质过氧化导致膜性改变,而蛋白的氧化损伤则导致重要酶失活.颗粒细胞MDA、SOD水平和凋亡率对质量和IVF-ET结局的影响（D）.中南大学.2008Nina.Jan car.J Assist Reprod Genet,2007,24:91-97抗氧化指标SOD与妊娠结局呈正相关Ø 超氧化物歧化酶（SOD）,是一种抗氧化酶,其可间接反映颗粒细胞的抗氧化水平,通常被用于反映机体的氧化一抗氧化水平,更全面的反映氧化应激状态P=0.003.颗粒细胞MDA、SOD水平和凋亡

18、率对质量和IVF-ET结局的影响（D）.中南大学.2008氧化抗氧化系统失衡导致衰老、力下降缺血，缺氧， 电离损伤，吸烟，衰老等氧化应激损伤SODROS颗粒细胞DNA、突变Bcl2颗粒细胞凋亡Bax闭锁、发育异常质量数量Corn CM,Hauser-Kronberger C,Moser M,.Fertil Steril.2005 Sep;84(3):627-33.Host E,Mikkelsen AL,Lindenberg S,.Acta Obstet Gynecol Scand,2000,79(11):936-40.颗粒细胞MDA、SOD水平和凋亡率对卵子质量和IVF-ET结局的影响（D）.

19、中南大学.2008妊娠率率内外源性自由基失衡储备功能的保护Ø女性最佳在25-30岁之间，适时实现女性的生殖功能。尽量避免和防止人为导致Ø功能1.对于必须做盆腔手术的患者应避免手术中损伤组织和影响的血液供应。2.对输卵管积水的处理，可以采用开窗积水，近宫角处结扎或腹腔镜电离切断的方法，少采用输卵管切除术。3.需放射治疗的巢移位或放疗时对患者，手术将卵进行遮挡保护，以减少放射线对的损伤。储备功能下降的治疗Ø 在有要求并接受医疗咨询的女性中加强教育，增加对生殖力影响的重视程度。Ø 35岁以上女性试孕超过6未者，如有储备功能下降指征，应接受进一步检治疗。

20、6; 对40岁以上有功能评估和治疗。要求女性应立即进行Ø中Ø 现代医学治疗储备功能储备功能下降Ø中 中医认为治疗储备功能下降以肾虚为主，肝郁、脾虚、气血失调是失调的主要病因，临床病因往往错综复杂，相互转化。 治疗多以补肾填精为主，辅以活血化瘀、健脾疏肝理气等,治疗后内激素有,窦数增多,妊娠率提高。1.中药治疗多项研究表明3-5补肾活血方（羊藿、天、锁阳、菟丝子、续断、杜仲、女贞子、杜仲、枸杞子、覆盆子、山药、党参、黄芪、白芍、郁金、青皮、丹参、当归、益母草）可明显储备功能下降的状态。对于脾气虚久及肾，脾肾阳虚，致经闭不行、不孕患者，常用黄芪、党参、山药、白术、枸杞

21、子、菟丝子、补骨脂、附子、肉桂等培补先后天之本，以建其功，共奏气血双补之效6。3.高静,等.补肾活血方治疗储备功能下降的临床观察J.上海中杂志,2014,48(7):62-64.4.许小风.补肾活血法对储备功能低下干预的效应机理研究与临床证治探讨D.南京:南京中大学,2010.5.6.宋,治疗,等.补肾活血组方对大鼠颗粒细胞的作用J.苏州大学学报,2010,30(4):741-747.储备功能下降的经验J.江苏中,2014,46(8)：15-17.2.中药内服加外治针灸可以刺激腧穴兴奋下丘脑-垂体-轴系统，调整功能，进而促进E2发育环境。针刺足三里、三阴交、气海、地机、肾俞、肝俞、，、脾俞、，

22、中药予以逍遥丸合左归丸，治疗后FSH、LH明显减低直径和窦，E2明显升高，计数明显增加，症状明显率为86%7。，有效7.,等.针药对储备功能影响的临床研究J.中医，2010，28（12）：103-104.2.中药内服加外治有研究表明8采取左归丸加减配合耳穴（肾、内、储患者激卵皮质下）贴压治疗肾阴虚型备功能下降患者，可明显 情况及中医症状，降低素水平（FSH、LH、E2），巢功能，提高其妊娠率。8.,.左归丸加减配合耳穴贴压治疗肾阴虚储备功能下降患者的临床疗效观D.广州：广州中大学,2012.Ø中治疗中治疗储备功能下降主要从多系统、多环节整体调节，可提高卵激素的反应性，且具有安全性、有

23、效性和可持续性等有点，进而恢复和功能。和颜®胶囊对衰老模型小鼠功能保护作用的机制探讨Protective effects and mechanism investigation of Kuntai capsule on the ovarian function of anovel mwith accelerated aging ovary华技大学同济医学院附属同济医院王教授 团队Protective effects and mechanism investigation of Kuntai capsule on the ovarian function of a novel m ac

24、celerated aging ovary， Journal of Ethnopharmacology195（2017）173-181with方法衰老模型小鼠（各15只，灌胃治疗4周）MidHigh正常对照组：模型对照组： Mod（生理盐水）LowNC（处理）（0.4 g/kg/d）（0.8 g/kg/d）（1.6 g/kg/d）颗粒细胞 超微结构、 抗氧化损伤能力 细胞凋亡 一般状态情况（体力、体重、重量、毛色及秃斑情况）储备（内计数和AMH检测）功能（动情周期、E2、P）生殖功能（妊娠率、产仔率、产仔间隔、存活率）Protective effects and mechanism inves

25、tigation of Kuntai capsule on the ovarian function of a novel m accelerated aging ovary， Journal of Ethnopharmacology195（2017）173-181with作用机制观察治疗疗效评价Ø 现代医学治疗1. 病因治疗2. 遗传咨询3. 免疫治疗4. 激素补充替代治疗5. 心理治疗6. 辅助生殖1.病因治疗储备功能下降患者应尽早脱离有害的环境或毒物，避免吸烟或吸烟、不酗酒不吸毒，减少染发剂的使用，积极治疗盆腔炎等害，避免疾病，减少人工的伤炎所致的储备功能下降。2.遗传咨询对于

26、有史提供遗传咨询的信息，有高危人群应进行检测，如发现相关缺陷尚未发病而者，采取尽快妊娠，或者保存，避免不孕的发生9。并低温9.Beck PP，Persani L.Premature ovarian failure J.Orphant J Rare Dis，2006，1（2）：9.3.免疫治疗对有自身免疫系统疾病或自身抗体阳性患者，应用糖皮质激素如强的松或地塞抗心磷脂抗体阳性者用阿司匹林。临床应用，免疫抑制剂如糖皮质激素治疗有恢复和妊娠的不确切8。，但长期应用不良反应大，疗效8.杨艳红,.早衰的免疫学病因、病理及诊治J.中国实用妇科与产科杂志,2007,23(12):913-915.4.激素补充

27、替代治疗对于女性主要目的是促进性征发育，保护生殖功能。对于期女性是维持正常的的，体内低雌激素状态。常用的方案有补佳贯法,也可选用短效口服人工周期。但激素治疗对有酮或克龄蒙周期序药如妈富隆来建立肌瘤、内膜增生患者内膜癌、乳应用。、血栓性疾病等的 Hormone Replacement Therapy（ HRT ）HRT的总体原则n 由于POI对健康的危害远高于自然绝经，n 与正常绝经的女性相比，在无证并兼顾慎用情况的基础上，即POI患者行HRT需要更大剂量的雌激素。可开始HRT.n POI患者的HRT应按照相应原则持续进行，并应持续治疗至自然绝经的平均 之后可参考绝经后HRT方案继续进行。， H

28、RT激素替代疗法 具体方案单纯雌激素治疗：适用于已切除的POI患者。推荐剂量是：17一雌二醇2 mgd、结合雌激素125 mgd或雌二醇75100 gd，连续应用。雌孕激素序贯治疗：适用于有完整、仍希望有样出血的POI患者。这种用药方式是模拟生理周期，在使用雌激素的基础上，每周期加用孕激素l014 d。周期序贯-克龄蒙连续序贯-芬吗通Fertility脱氢表雄酮5-dehydroepiandrosterone，DHEA与促进POI患者和自然妊娠相关Mamas L, Mamas E. Premature ovarian failure and dehydroepiandrosterone.Fer

29、til. Steril. 91, 644646 (2009)Yeung TW. A randomized double-blinded placebo-controlled trial on the effect of dihydroepiandrosterone for 16 weeks on ovarian response markers in women withprimary ovarian insufficiency.J. Clin. Endocrinol. Metab. 98, 380388 (2013)50% POI患者有间断性510% POI患者可自然妊娠功能恢复降低骨质疏松

30、风险.骨密度检测2.补充钙剂(1000 mg)降低心疾病风险1.血脂、血糖检测2.3.吸烟与咖啡摄入体重与适当锻炼和维生素D(800IU)评估减轻舒缩综合征肿瘤风险检查（HT风症状（非激素）1. 选择性5-羟色胺再吸收抑制剂2. 去甲肾上腺素再吸收抑制剂3. 加巴喷丁险）对于治疗雌激素水平下降引起的神经功能紊乱症有着积极的促进作用使患者进行自我调节，改变心理状态，情绪波动，提高对外界刺激的易感性和耐受性，消除或缓解更年期情绪，提高生活质量5.心理治疗对于因导致的悲伤焦虑抑郁等储备功能下降患者采取个性化的心理干预心理支持心理疏导是治疗中的重要内容。6.辅助生殖随着辅助生殖技术的发展，越来越多的储

31、备功能下降的患者选择辅助生殖技术来实现妊娠，体外受精胚胎移植已成为治疗储备功能下降不孕症患者的常规方法。6.辅助生殖但对于依然储备功能下降的患者，辅助生殖技术很多问题，比如低反应，并且获卵率、优质胚胎率均低于正常女性，即使妊娠，也着较高的率。储备功能下降患者在进有研究表明10对于入试管周期之前应用中药预治疗，基础FSH、LH水平及FSH/LH明显低于未用中药治疗患者，窦卵泡数增加，有更高的妊娠率。10.,.补肾调储备功能在辅助生殖技术中大学学报,2008,31(2):131-133.运用的临床研究J.北京中Ø 其他治疗饮食和营养：钙剂和维生素D的补充以预防雌激素水平低下导致的骨质疏松症。适当补充维生素C和维生素E：在内，维生素C在积聚在颗粒细胞、细胞内，长期以来被认为与有抗氧化作用，可膜细胞和有关，且具质量。维生素E又叫酚，适量补充可有利妊娠。辅助生殖技术的发展，为大部分的储备功能下降患者解决了难题，但仍有部分患者妊娠失败的的困境，因此在IVF之前使用干预，重要的意义。储备功能具有Ø临床常用的中成药及其适应症1.胶囊组成：熟地黄、黄连、白芍、茯苓。主治：滋阴清热,安神除烦。、