第二十二章抗心律失常药药理学

1、第二十二章抗心律失常药药理学2心电活动和心电活动和 ECGECG概概 述述u概念：心跳节律和频率异常概念：心跳节律和频率异常u分类：分类：缓慢型心律失常缓慢型心律失常v窦性心动过缓窦性心动过缓（病窦综合征）（病窦综合征）v传导阻滞传导阻滞快速型心律失常快速型心律失常v 房性期前收缩房性期前收缩 心房纤颤心房纤颤 心房扑动心房扑动 阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速v室性期前收缩室性期前收缩 室性心动过速室性心动过速 心室颤动心室颤动4室上性心动过速室上性心动过速房室传导阻滞房室传导阻滞各种心律失常发生部位示意图各种心律失常发生部位示意图67心肌组织的生理特性心肌组织的生理特性: : 兴奋

2、性兴奋性( (所有心肌细胞所有心肌细胞) )电生理特性电生理特性 自律性自律性( (自律细胞自律细胞) ) 传导性传导性( (所有心肌细胞所有心肌细胞) )机械特性机械特性 收缩性收缩性( (工作细胞工作细胞) )8心肌细胞的类型心肌细胞的类型: :u依工作性质及有无自律性分类：依工作性质及有无自律性分类：1 1、普通心肌细胞普通心肌细胞( (工作细胞工作细胞) )： 有兴奋性、收缩性、传导性，无自律性有兴奋性、收缩性、传导性，无自律性 包括：包括：心房肌、心室肌心房肌、心室肌2 2、特殊传导系统的心肌细胞、特殊传导系统的心肌细胞( (自律细胞自律细胞) ) ： 有兴奋性、传导性、自律性，无收

3、缩能力有兴奋性、传导性、自律性，无收缩能力 包括：包括：窦房结窦房结P P细胞、浦肯野细胞细胞、浦肯野细胞9u依依0 0期去极速度及其形成机制分类期去极速度及其形成机制分类: :1 1、快反应细胞：由、快反应细胞：由NaNa+ +通道通道( (快通道快通道) )开放导致开放导致0 0期快速去极的心肌细胞。期快速去极的心肌细胞。包括：包括：心室肌细胞、心房肌细胞、浦肯野细胞心室肌细胞、心房肌细胞、浦肯野细胞2 2、慢反应细胞：由、慢反应细胞：由CaCa2+2+通道通道( (慢通道慢通道) )开放导致开放导致0 0期缓慢去极的心肌细胞。期缓慢去极的心肌细胞。包括：包括：窦房结细胞、房室结细胞窦房结

4、细胞、房室结细胞10-30 0-90440123心室肌心室肌快、慢反应细胞跨膜电位特点快、慢反应细胞跨膜电位特点 0-40-800344窦房结窦房结阈电位阈电位跨膜电位及形成机制跨膜电位及形成机制-心室心室/房肌细胞房肌细胞 （快反应非自律细胞）（快反应非自律细胞）1、静息膜电位、静息膜电位: 心肌细胞在静息期，细胞膜两侧心肌细胞在静息期，细胞膜两侧处于内负外正的极化状态。处于内负外正的极化状态。2、动作电位、动作电位: 当心肌细胞兴奋时，发生除极和复当心肌细胞兴奋时，发生除极和复极，形成动作电位。按其发生顺序，分为五期：极，形成动作电位。按其发生顺序，分为五期：01 234 20 0-20-

5、40-60-80-100A 动作电位时相动作电位时相( (0,1,2,3),1,2,3) ( 静息膜电位静息膜电位 )*0期除极慢期除极慢*AP幅值小幅值小*复极简单复极简单(无无1、2期期)*4期有自动除极期有自动除极0-20-40-60304跨膜电位及形成机制跨膜电位及形成机制-窦房结细胞窦房结细胞 （慢反应自律细胞）（慢反应自律细胞）不应期与动作电位时间不应期与动作电位时间151 1、冲动形成障碍（起源异常）、冲动形成障碍（起源异常）自律性增高或异常自律性增高或异常1) 交感神经功能亢进交感神经功能亢进: 窦房结起搏点冲动发放加速窦房结起搏点冲动发放加速 窦性心动窦性心动过速；过速；2)

6、 异位起搏点自律性异位起搏点自律性早搏，二联律早搏，二联律反复出现反复出现(心动过速心动过速);3) 非自律细胞：心脏工作肌缺血缺氧非自律细胞：心脏工作肌缺血缺氧静息电位静息电位-60mV时，时，亦能出现自律性异常。亦能出现自律性异常。1) 早后除极早后除极 (ealy afterdepolarization ) 特点特点C复极的不一致性（不同步性）复极的不一致性（不同步性）AB是在心肌尚未完全复极时出现的除极，多出现于是在心肌尚未完全复极时出现的除极，多出现于2相或相或3相；相；主要由主要由Ca2+内流增多所引起；内流增多所引起；最大舒张电位水平较高（负值较小最大舒张电位水平较高（负值较小)

7、，除极频率快，振幅小。，除极频率快，振幅小。早后除极与触发活动早后除极与触发活动 750ms80/min迟后除极与触发活动迟后除极与触发活动2) 迟后除极迟后除极 (delayed afterdepolarization) 特点特点AB 1000ms 60/min发生在完全复极之后的发生在完全复极之后的4相中（舒张早期）；相中（舒张早期）；是细胞内是细胞内Ca2+过多诱发短暂过多诱发短暂Na+内流所引起（钠钙交换）；内流所引起（钠钙交换）；最大舒张电位水平较低最大舒张电位水平较低(负值大负值大)，除极振幅较大。，除极振幅较大。2 2、冲动传导障碍、冲动传导障碍（2）单向阻滞和折返激动（）单向阻

8、滞和折返激动（reentry）（1）单纯性传导阻滞）单纯性传导阻滞 包括传导减慢、传导阻滞及单向传导阻滞包括传导减慢、传导阻滞及单向传导阻滞A. A. 正常冲动传导正常冲动传导ABCB.B.折返激动的形成机制折返激动的形成机制ABC22 如如 Q-TQ-T间期延长综合征间期延长综合征 是由是由3个基因突变个基因突变通通道功能异常道功能异常心肌复极减慢心肌复极减慢Q-T间期延长。间期延长。 易发生尖端扭转性心动过速易发生尖端扭转性心动过速3 3、基因缺陷及、基因缺陷及离子靶点学说离子靶点学说： 通道基因突变，表达异常，通道基因突变，表达异常，造成通道功能异常，通造成通道功能异常，通道间的平衡被打

9、破，发生心律失常。道间的平衡被打破，发生心律失常。 抗心律失常药物作用的最佳靶点抗心律失常药物作用的最佳靶点-离子通道离子通道理想的抗心律失常药理想的抗心律失常药作用靶点至少作用靶点至少2 2种以上种以上231）促进）促进3相相K+外流外流-最大舒张电位最大舒张电位 远离阈电位远离阈电位-自律性自律性2）快反应细胞：抑制）快反应细胞：抑制4相相Na+内流内流 降低降低4相去极斜率相去极斜率-自律性自律性 慢反应细胞：抑制慢反应细胞：抑制4相相Ca2+内流内流3）延长）延长APD -自律性自律性一、抗心律失常药的基本作用机制一、抗心律失常药的基本作用机制（针对起源异常）（针对起源异常）1. 降低

10、自律性：降低自律性：2. 减少后除极与触发活动：减少后除极与触发活动：早后除极：早后除极： Ca2+内流内流所致所致钙拮抗药钙拮抗药迟后除极：细胞内迟后除极：细胞内Ca2+过多过多 和短暂和短暂Na+内流内流 钙拮抗药钙拮抗药 + Na+通道阻滞药通道阻滞药（针对传导异常）（针对传导异常）增强膜反应性增强膜反应性改善传导改善传导取消单向阻滞取消单向阻滞折返激动折返激动 ； 苯妥英钠：促苯妥英钠：促K+ 外流外流最大舒张电位最大舒张电位 与阈电位距离与阈电位距离 传导传导；减弱膜反应性减弱膜反应性减慢传导减慢传导单向阻滞变为双向阻滞单向阻滞变为双向阻滞 折返折返 ； 奎尼丁：抑制奎尼丁：抑制Na

11、+ 内流内流 Vmax 传导传导 4. 延长或相对延长有效不应期延长或相对延长有效不应期 (使使ERP/APD比值比值) ERPAPD -（绝对延长）（绝对延长） 奎尼丁：抑制奎尼丁：抑制Na+通道通道恢复重新开放的时间延长恢复重新开放的时间延长冲动更多落入冲动更多落入ERP中中消除折返消除折返ERPAPD -（相对延长）（相对延长） 利多卡因：促利多卡因：促K+外流抑制外流抑制Na+内流内流 APD缩短，缩短，ERP相对相对3. 改变传导速度：改变传导速度：二、抗心律失常药分类二、抗心律失常药分类 类别类别 药物药物 类类 钠通道阻断药（钠通道阻断药（Sodium channel bloke

12、rs）: a (适度阻滞适度阻滞) 奎尼丁奎尼丁(Quinidine), 普鲁卡因胺普鲁卡因胺; b (轻度阻滞轻度阻滞) 利多卡因利多卡因(Lidocaine), 苯妥英钠苯妥英钠, c c (明显阻滞明显阻滞) 普罗帕酮普罗帕酮, 氟卡尼氟卡尼 类类 -受体阻断药受体阻断药: 普萘洛尔普萘洛尔(Propanolol) 类类 延长延长APD药药: 胺碘酮胺碘酮(Amiodarone) (阻断阻断Na+通道通道, Ca2+, K+通道通道) 类类 钙拮抗药钙拮抗药: 维拉帕米维拉帕米(Verapamil), Diltiazem : 腺苷（腺苷（27奎尼丁奎尼丁 Quinidine （Ia类，广

13、谱抗心律失常药）类，广谱抗心律失常药）【来源来源 】茜草科金鸡纳树皮中的生物碱茜草科金鸡纳树皮中的生物碱奎宁（左旋体）抗疟药奎宁（左旋体）抗疟药;奎尼丁（右旋体）抗心律失常奎尼丁（右旋体）抗心律失常类类 钠通道阻滞药钠通道阻滞药【体内过程体内过程】 口服吸收良好口服吸收良好; 安全范围小安全范围小;肝代谢物（三羟奎尼丁）仍具药理活性肝代谢物（三羟奎尼丁）仍具药理活性;肾排泄。肾排泄。（一）（一） a类类 适度阻滞钠通道的药物适度阻滞钠通道的药物【药理作用药理作用】 低浓度阻滞低浓度阻滞INa，IKr；较高浓度阻滞；较高浓度阻滞IKs，IK1，Ito，ICa(L)u膜稳定作用（抑制膜稳定作用（抑

14、制Na+内流，抑制内流，抑制K+外流）；外流）；u抗胆碱作用：阻断抗胆碱作用：阻断M-受体；受体；u阻断阻断 受体，扩血管受体，扩血管低血压低血压1 1、降低自律性（快反应细胞）、降低自律性（快反应细胞）2 2、减慢传导（心房肌、心室肌、浦氏纤维）、减慢传导（心房肌、心室肌、浦氏纤维）3 3、延长、延长APDAPD和和ERPERP4 4、其他：负性肌力（较高浓度），抗胆碱（房、其他：负性肌力（较高浓度），抗胆碱（房室结传导室结传导）及阻断）及阻断 受体（外周血管扩张）受体（外周血管扩张）Quinidine【临床应用临床应用】 广谱抗心律失常广谱抗心律失常Quinidine1、房颤、房扑药物转律

15、、房颤、房扑药物转律 预防房颤、房扑电转律后复发预防房颤、房扑电转律后复发2、室上性和室性早搏、心动过速治疗和预防、室上性和室性早搏、心动过速治疗和预防Quinidine【不良反应不良反应】1、胃肠道反应，心收缩力、胃肠道反应，心收缩力，Bp2、金鸡纳反应、金鸡纳反应3、心内抗胆碱作用：增加窦性频率，加快房、心内抗胆碱作用：增加窦性频率，加快房室传导（治疗前控制心室率）室传导（治疗前控制心室率）4、心律失常：室内传导阻滞、心律失常：室内传导阻滞、Q-T间期延长间期延长和尖端扭转性心动过速、甚至室颤和尖端扭转性心动过速、甚至室颤【药物相互作用药物相互作用】1、与地高辛合用：减少地高辛用量、与地高

16、辛合用：减少地高辛用量2、与双香豆素、华法林合用抗凝血作用、与双香豆素、华法林合用抗凝血作用3、与肝药酶诱导剂（苯巴比妥、苯妥英钠）、与肝药酶诱导剂（苯巴比妥、苯妥英钠）合用，加速代谢、血药浓度合用，加速代谢、血药浓度Quinidine构效关系：局麻药普鲁卡因的衍生物，兼具有构效关系：局麻药普鲁卡因的衍生物，兼具有局麻作用。局麻作用。特点：特点：（与奎尼丁比较）（与奎尼丁比较）1、与奎尼丁相似、而弱、与奎尼丁相似、而弱2、无、无-R阻断和抗胆碱作用阻断和抗胆碱作用3、主要用于室性心律失常、主要用于室性心律失常4、静脉注射可抢救危重病例、静脉注射可抢救危重病例5、久用、久用SLE普鲁卡因胺普鲁卡

17、因胺 Procainamide (a类类, 广谱广谱)原为一局麻药，最初用于心导管和心脏手术时原为一局麻药，最初用于心导管和心脏手术时的心律失常。的心律失常。【体内过程体内过程】 1、口服一般无效，须静脉滴注给药。、口服一般无效，须静脉滴注给药。2、维持时间短。、维持时间短。利多卡因利多卡因 Lidocaine（b类，类，抗抗室性心律失常药）室性心律失常药）（二）（二）b类类 轻度阻滞钠通道轻度阻滞钠通道【药理作用药理作用】1 1、降低自律性，对正常心肌影响小、降低自律性，对正常心肌影响小促进促进K+外流外流最大舒张电位最大舒张电位远离阈电位远离阈电位自律性自律性 抑制抑制4相相Na+内流内流

18、降低降低4相去极斜率相去极斜率-自律性自律性2 2、传导性：、传导性：抑制抑制Na+内流内流减慢浦氏纤维传导减慢浦氏纤维传导单向阻滞变为双单向阻滞变为双向向折返折返3 3、相对延长不应期：、相对延长不应期：促进促进K K+ +外流轻度抑制外流轻度抑制2 2相相Na+内流内流 APD APD ERPERP ERP/APD ERP/APD比值比值（相对延长）（相对延长）（折返（折返）Lidocaine【临床应用临床应用】 各种室性心律失常各种室性心律失常首选药首选药 室性早搏、室颤室性早搏、室颤急性心肌梗塞、强心苷中毒所致室性心律失常急性心肌梗塞、强心苷中毒所致室性心律失常LidocaineVen

19、tricular tachycardiaVentricular fibrillation46Lidocaine【不良反应不良反应】1 1、中枢神经系统症状中枢神经系统症状2、过量抑制心脏：心率减慢、传导阻滞、过量抑制心脏：心率减慢、传导阻滞、Bp3 3、度传导阻滞禁用度传导阻滞禁用苯妥英钠苯妥英钠 Phenytoin sodium (I Ib类类, 抗室性心律失常抗室性心律失常)1 1、作用、用途似利多卡因、作用、用途似利多卡因2 2、对强心苷中毒所致的室性心律失常疗效好、对强心苷中毒所致的室性心律失常疗效好 首选首选 机制：机制：竞争竞争NaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶，抑制强

20、心苷中毒酶，抑制强心苷中毒所致的迟后除极所致的迟后除极1 1、降低自律性、降低自律性2 2、减慢传导（心房、心室、浦氏、减慢传导（心房、心室、浦氏f)f)3 3、延长、延长APDAPD、ERPERP（阻滞钾通道）（阻滞钾通道）4 4、轻度的、轻度的-R-R阻断、阻滞阻断、阻滞L-L-型钙通道型钙通道 广谱的抗心律失常药广谱的抗心律失常药（三）（三）c类类: 明显阻滞钠通道明显阻滞钠通道普罗帕酮普罗帕酮propafenone（Ic类，广谱抗心律失常）类，广谱抗心律失常）【药理药理作用作用】1 1、 - -受体阻断作用受体阻断作用：主要作用于窦房结和房室结：主要作用于窦房结和房室结1）窦房结：减慢

21、舒张期自发去极斜率，自律性）窦房结：减慢舒张期自发去极斜率，自律性；2）房室结：传导）房室结：传导，（，（ -受体阻断受体阻断 + 膜稳定作用）膜稳定作用） 3）延长房室结）延长房室结ERP4）减少儿茶酚胺所致的迟后除极）减少儿茶酚胺所致的迟后除极2 2、直接稳定细胞膜（大剂量时）、直接稳定细胞膜（大剂量时）：浦氏纤维：抑制浦氏纤维：抑制 0 相相Na+内流内流 - 0相去极相去极，传导，传导IIII类类 - -肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体阻断药 普萘洛尔普萘洛尔 Propranolol （主要用于室上性心律失常）（主要用于室上性心律失常）【临床临床应用应用】1、主要用于室上性心律失常：、主

22、要用于室上性心律失常：如交感如交感N兴奋性过高、甲亢、肾上腺嗜铬细胞瘤（分泌兴奋性过高、甲亢、肾上腺嗜铬细胞瘤（分泌递质递质）所致房颤、房扑、阵发性室上性心动过速，）所致房颤、房扑、阵发性室上性心动过速，尤以窦性心动过速，疗效最好；尤以窦性心动过速，疗效最好；2、心梗患者使用减少心律失常发生率、缩小梗死面积、心梗患者使用减少心律失常发生率、缩小梗死面积、降低死亡率；降低死亡率；3、运动、情绪激动等所致的室性心律失常亦有效；、运动、情绪激动等所致的室性心律失常亦有效；Propranolol42【禁忌症禁忌症】 1、重症心绞痛患者长期服用时，忌久用骤停、重症心绞痛患者长期服用时，忌久用骤停 2、支

23、气管哮喘、支气管哮喘阿替洛尔、艾司洛尔阿替洛尔、艾司洛尔 选择阻断选择阻断 1-R 主要用于室上性的心律失常主要用于室上性的心律失常【药理作用药理作用】抑制多种离子通道（钠、钾、钙）抑制多种离子通道（钠、钾、钙）1、自律性、自律性、传导、传导（窦房结，浦氏（窦房结，浦氏f）2、明显延长、明显延长APD和和ERP：无翻转使用依赖性无翻转使用依赖性（该作用易诱发尖端扭转型室性心动过速）（该作用易诱发尖端扭转型室性心动过速）3、非竞争阻断、非竞争阻断、-R作用和扩血管作用作用和扩血管作用 扩冠脉、耗氧扩冠脉、耗氧化学结构与甲状腺素相似，原为抗心绞痛药。化学结构与甲状腺素相似，原为抗心绞痛药。特点：起

24、效慢，特点：起效慢， 维持久，维持久， 作用广泛，不良反应多。作用广泛，不良反应多。IIIIII类类 延长动作电位时程延长动作电位时程药药 胺碘酮胺碘酮 Amiodarone （广谱抗心律失常药）（广谱抗心律失常药）【不良反应不良反应】1、泪腺排泄：角膜褐色微粒沉着、泪腺排泄：角膜褐色微粒沉着2、甲状腺机能紊乱、甲状腺机能紊乱 长期使用长期使用3、间质性肺炎：可形成肺纤维化、间质性肺炎：可形成肺纤维化 4、心脏抑制：窦缓，房室传导阻、心脏抑制：窦缓，房室传导阻滞等，偶见尖端扭转性心动过速滞等，偶见尖端扭转性心动过速Amiodarone【药理作用药理作用】抑制激活态和失活态抑制激活态和失活态L-

25、型钙通道，抑制型钙通道，抑制IKr钾通道，钾通道，主要作用于慢反应细胞主要作用于慢反应细胞1、自律性、自律性 2、抑制后除极，减少触发活动、抑制后除极，减少触发活动3、传导、传导 4、延长、延长ERP 【临床应用临床应用】室上性心律失常室上性心律失常阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速首选；首选；维拉帕米维拉帕米 Verapamil (异搏定，主要用于室上性心动过速）异搏定，主要用于室上性心动过速）IVIV类类 钙拮抗钙拮抗药药 46其他类：腺苷其他类：腺苷(adenosine)1、激动腺苷受体，激活、激动腺苷受体，激活KAch 缩短缩短APD，降低自律性，降低自律性2、抑制、抑制ICa(

26、L) 延长房室结延长房室结ERP， 抑制交感神经兴奋所致迟后除极抑制交感神经兴奋所致迟后除极3、iv（快速）用于折返性室上性心律失常（快速）用于折返性室上性心律失常4、治疗量胸闷、呼吸困难，静注过快可致、治疗量胸闷、呼吸困难，静注过快可致短暂心脏停搏。短暂心脏停搏。1）过度延长复极）过度延长复极早后或迟后去极早后或迟后去极触发活动触发活动 -快速型心律失常；快速型心律失常；2）过度缩短复极）过度缩短复极-ERP-折返激动折返激动快速型心律失常；快速型心律失常；3）过度减慢传导）过度减慢传导传导阻滞。传导阻滞。 1. 抗心律失常药的临床选用：抗心律失常药的临床选用： 2. 抗心律失常药的致心律失常作用：抗心律失常药的致心律失常作用：3. 用药注意：用药注意： 剂量个体化；剂量个体化；血药浓度监测；血药浓度监测；定期心电图。定期心电图。481、窦性心动过速窦性心动过速：应针对病因进行治疗，需应针对病因进行治疗，需要时一般选用心得安或维拉帕米，但两者不要时一般选用心得安或维拉帕米，但两者不