《2021年疫苗抗体领域新药研发进展抗体药物报告》

1、2021年疫苗抗体领域新药研发进展抗体药物报告自2010年起，在每年底，国际抗体学会(The Antibody Society )都会发 表一份报告，对抗体领域的新药研发进展进行汇总分析。今年是该机构发布的第 12次报告。根据报告内容,有16款抗体药物(包括抗体偶联药物)正在接受美 国或欧盟监管审查，有机会在2021年收获全球首个监管批准。不过,报告中的 2款药物已在2020年12月份下旬获得美国FDA批准，分别为：Margenza ( margetuximab-cmkb ):该药是由再鼎医药合作伙伴 MacroGenics开发的一款HER2靶向疗法,获FDA批准，联合化疗用于已接受 H>

2、;2种抗HER2方案治疗、其中至少一种用于治疗转移性疾病的转移性HER2 阳性乳腺癌成人患者。该药是采用MacroGenics专有Fc优化技术平台开发的一种新型Fc结构域 优化免疫增强单抗，具有与曲妥珠单抗相似的HER2结合和抗增殖作用，同时其 工程化的Fc结构域能够增强免疫系统的参与。值得一提的是,Margenza是第 个在头对头3期临床试验中与曲妥珠单抗相比显著改善无进展生存期(PFS ) 的HER2靶向疗法。Ebanga ( ansuvimab-zykl z mAbll4 ):该药是由 Ridgeback Biotherapeutics开发的一款单抗药物,已获FDA批准，用于成人和儿童患

3、者 (包括扎伊尔埃博拉病毒RT-PCR检测呈阳性的母亲所生的新生儿)，治疗由扎 伊尔型埃博拉病毒(Zaire ebolavirus )引起的感染。Ebanga是继再生元三抗体鸡尾酒疗法Inmazeb之后获得FDA批准的第二款埃博拉治疗药物，可阻断埃博拉病毒与细胞受体的结合,阻止病毒进入细胞。以下是对该报告中其余14款抗体药物进行的梳理,并根据各公司网站信息进行 了更新补充。其中，前 10 款抗体药物;tanezumab. narsoplimab. evinacumab. aducanumab、tralokinumabs teplizumabs inolimomab、bimekizumab. a

4、nifrolumab. sutimlimab用于非癌症适应症后4款抗体药物;oportuzumab monatox、dostarlimab. balstilimab、Ioncastuximab tesirine )用于癌症适 应症。1、tanezumabTanezumab是一款人源化IgG2k单抗，通过选择性靶向阻断神经生长因子 (TNF )发挥作用，该药正被评估治疗骨关节炎(OA )疼痛和慢性下腰痛(CLBP)。 在机体受伤、炎症或慢性疼痛状态下时,体内NGF水平会升高。通过选择性阻 断NGF tanezumab可能有助于阻止肌肉、皮肤或器官产生的疼痛信号到达脊 髓和大脑。Tanezumab

5、具有与阿片类药物和其他镇痛药(包括非苗体类抗炎药 NSAIDs)不同的崭新作用机制。在迄今为止的研究中，tanezumab还没有表 现出成瘾、误用或依赖的风险。Tanezumab由辉瑞研制,礼来在2013年与辉瑞签订了一份高达18亿美元的 协议,推进该药的全球共同开发和商业化。在2017年6月，美国FDA授予了 tanezumab治疗OA疼痛和CLBP的快速通道资格。值得一提的是;tanezumab 是第一个获得快速通道资格的NGF抑制剂,有潜力成为治疗OA疼痛和CLBP 的同类首个(first-in-class )药物。 目前，tanezumab治疗0A疼痛的生物制品许可申请(BLA )正在

6、接受FDA的 审查，处方药用户收费法(PDUFA )目标日期为2020年12月。但根据 FDA新药数据库以及辉瑞/礼来官网信息，tanezumab目前尚未获得批准。此 外,该药也正在接受欧洲药品管理局(EMA )的审查。2、narsoplimabNarsoplimab是一款全人IgG4入抗体,以甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶 2 ( MASP-2 )为靶点，开发用于治疗与造血干细胞移植相关的血栓性微血管病 (HSCT-TMA )。Narsoplimab由Omeos公司开发,在美国已被授予治疗高危HSCT-TMA患 者的突破性药物资格、预防补体介导的血栓性微血管病(TMA )和治疗 HSCT-

7、TMA的孤儿药资格,在欧盟被授予治疗造血干细胞移植(HSCT )的孤 儿药资格。Omeos于2019年10月启动向美国FDA滚动提交narsoplimab 治疗高危HSCT-TMA患者的BLA，并于2020年11月完成提交。目前，该BLA 正在接受美国FDA审查。该公司还计划向EMA提交narsoplimab治疗 HSCT-TMA的营销授权申请(MAA )。3、evinacumabEvinacumab是一款全人IgG4k抗体，可靶向结合并阻断血管生成素样蛋白3 (ANGPTL3 )的功能。ANGPTL3可调节血脂代谢，包括低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C )、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C )

8、和甘油三酯。Evinacumab由再生元开发，用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH )。 在2017年，FDA授予了 evinacumab突破性药物资格,用于治疗HoFH患者 的高胆固醇血症。值得一提的是,该药是同类中第一个在治疗HoFH患者方面 显示出疗效的药物,包括LDL受体功能很少或没有的患者。目前，evinacumab 治疗HoFH的BLA正在接受美国FDA的审查，PDUFA目标行动日期为2021 年2月11日。在欧盟方面，EMA于2020年6月授予了 evinacumab加速评 估。4、aducanumabAducanumab是一款IgGlk抗体,靶向p淀粉样蛋白(Ap ),用

9、于治疗阿尔 茨海默氏症(AD )。该药由渤健于2007年从Neurimmune Holding AG获得 授权，自2017年开始与卫材合作进行全球开发和商业化。目前,aducanumab 正在接受美国FDA的优先审查，PDUFA目标日期为2021年3月7日。此夕卜, aducanumab也正在接受欧盟EMA的审查。之前，FDA已授予aducanumab 快速通道资格；EMA也已将该药纳入优先药物(PRIME )项目。Aducanumab是首个向监管机构提交申请的针对AD相关临床症状衰退和病理 机制的生物制剂。在临床试验中aducanumab已被证实可以去除大脑中的Ap , 并减缓AD和轻度AD

10、痴呆所致轻度认知障碍(MCI)的临床衰退。该药是一款 备受期待、同时也是备受争议的药物。如果获得批准,该药将成为第一个有意义 地改变AD进程、减缓AD临床病情下降的治疗方法,同时也是第一个证明去除 P淀粉样蛋白可以获得更好临床效果的治疗方法。5、tralokinumabTralokinumab是一款全人IgG4A抗体,靶向结合白细胞介素13 (IL-13 ),该 药开发用于治疗多种炎症性疾病,包括特应性皮炎。IL-13是一种重要的细胞因 子，在驱动特应性皮炎的内在炎症方面发挥关键作用。通过以高亲和力特异性结 合IL-13 , tralokinumab可阻断IL-13与其受体的相互作用以及随后的

11、下游 IL-13信号传导。Tralokinumab由利奥制药（LEO Pharma ）开发,该药是2016年7月从阿斯 利康收购获得。目前，tralokinumab治疗中度至重度特应性皮炎的BLA正在接 受美国FDA的审查，PDUFA目标日期为2021年第二季度。此夕卜,欧盟EMA 也于2020年6月受理了 tralokinumab的MAA。如果获得批准,tralokinumab 将成为第一个挑战赛诺菲/再生元Dupixent（达必妥®，通用名：度普利尤单抗, dupilumab ）的生物制剂,后者目前是特应性皮炎（AD ）治疗领域的领先产品 和唯一生物制剂,在中国于2020年6月获

12、得批准。6、teplizumabTeplizumab是一款人源化IgGlk抗体，靶向结合成熟T淋巴细胞上表达的 CD3e链表位,从而调节1型糖尿病（T1D ）和其他自身免疫性疾病内在的病理 性免疫反应。此前，teplizumab已被美国FDA授予突破性药物资格、被欧盟 EMA授予优先药物资格，用于预防或延缓高危人群发生临床T1D ,这里的高危 人群是指体内存在2种或多种与T1D相关的自身抗体。Teplizumab 由 Provention Bio 公司开发，该药是 2018 年从 MacoGenics 收 购而来。在美国,Provention Bio于2020年4月启动向FDA滚动提交BLA

13、, 并于2020年11月完成,该公司已要求FDA进行优先审查。如果获得批准， teplizumab将成为第一种可预防/延缓高危人群发展为临床T1D的疗法。7、inolimomabInolimomab(Leukotac)是一款鼠IgGlk单抗z靶向阻断白细胞介素-2 (IL-2 ) 受体。IL-2是一种细胞因子,有助于某些白细胞的发育和增殖,包括与急性移植 物抗宿主病(aGvHD )相关的T细胞。通过特异性结合该受体(CD25 )的a 链z inolimomab可阻断IL-2与供体过度活跃T细胞的表面,阻断其增殖。Inolimomab 由 Mediolanum Farmaceutici Spa

14、旗下公司 Elsaly Biotech 开 发,目前正通过美国FDA实时肿瘤学审查试点项目(ORTOR )进行审查，用于 治疗II-IV级类固醇难治性急性移植物抗宿主病(SR-aGvHD )成人患者。inolimomab在SR-aGvHD中的作用主要在于其对T淋巴细胞表面CD25受体 的特异性和优先亲和力。8、bimekizumabBimekizumab是一款人源化IgGlk抗体，具有双重作用机制，可同时强效、选 择性地中和IL-17A和IL-17F ,这是驱动炎症过程的2种关键细胞因子o IL-17A 和IL-17F具有相似的促炎功能，并独立地与其他炎症介质合作，在多个组织中 驱动慢性炎症和

15、损害。bimekizumab独特的IL-17A/IL-17F双重中和有潜力为 治疗免疫介导的炎症性疾病提供一种新的靶向疗法。Bimekizumab由优时比开发,正被评估治疗多种炎症性疾病,包括斑块型银屑 病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、非放射学中轴型脊柱关节炎。目前,该药治 疗中重度斑块型银屑病成人患者的BLA和MAA正在接受美国FDA和欧盟EMA 的审查。9、anifrolumabAnifrolumab （ MEDI-546 ）是一款全人IgGlk抗体，特异性结合I型干扰素受 体亚基1,阻断包括IFNa. IFNp和IFN-co在内的所有I型干扰素的活性，这 是参与炎症通路的细胞因子。ani

16、frolumab的重链纳入了 3个突变（L234F、 L235E、P331S ），以减少效应器功能。该药开发用于治疗系统性红斑狼疮（SLE ）, 这是一种使人衰弱的自身免疫疾病，但过去60年只有一种新疗法获批,即葛兰 素史克的Benlysta （倍力腾,贝利尤单抗）。在中国,Benlysta已于2019年7 月获批上市,该药也是全球首个用于治疗SLE的生物制剂。Anifrolumab由阿斯利康开发,治疗中度至重度活动性、自身抗体阳性SLE成 人患者的BLA和MAA正在接受美国FDA和欧盟EMA的审查，预计2021年 下半年获得批准。此前,FDA已授予anifrolumab治疗SLE的快速通道资

17、格。 据估计，60%-80%的SLE成人患者具有升高的I型干扰素基因标志（gene signature ） z该基因标志已显示与疾病活动相关。临床数据证实,通过靶向I 型干扰素受体,anifrolumab可降低SLE患者的疾病活动度。如果获得批准, anifrolumab将为SLE患者群体带来一种新的治疗选择。10、sutimlimabSutimlimab是一款人源化IgG4抗体，开发用于治疗原发性冷凝集素病（CAD ） 溶血，该药可选择性靶向和抑制补体系统C1复合物中的丝氨酸蛋白酶Cis , C1 复合物是激活免疫系统经典补体途径的第一步。Sutimlimab由赛诺菲开发,该药用于CAD成人

18、患者治疗溶血的BLA正在接受 美国FDA的优先审查。此前,FDA已授予sutimlimab突破性药物资格和孤儿 药资格,欧盟EMA也已授予孤儿药资格。 值得一提的是，2020年11月14 H , FDA针对sutimlimab的BLA发布了一 封完整回应函(CRL),指出在对负责制造的第三方设施进行批准前检查(PLI) 时发现了某些缺陷。在BLA获得批准之前,需要第三方制造商满意地解决CRL 中提及的缺陷。目前，赛诺菲正在努力解决这些问题。及时重新提交BLA将使 sutimlimab仍有机会在2021年获得批准。如果获批,sutimlimab将成为第一 个也是唯一一个治疗CAD溶血的药物。11

19、、oportuzumab monatoxOportuzumab monatox是一款局部给药的下一代抗体偶联药物(ADC )，是 以肿瘤细胞表面的上皮细胞粘附分子(EpCAM )抗原为靶点的人源化scFv免疫 毒素,由重组人源化抗EpCAM抗体scFv与假单胞菌外毒素A偶联而成,旦 结合癌细胞表达的EpCAM就会被内化至细胞质中，诱导细胞凋亡。该药由Sesen Bio开发,用于治疗高风险的、对卡介苗(BCG )无应答的非肌 层浸润性膀胱癌(NMIBC )。临床前研究已证实,EpCAM在NMIBC细胞中过 度表达,而在正常膀胱细胞中几乎没有表达。在美国和欧盟oportuzumab monatox

20、于2005年被授予孤儿药资格、在2018年8月被FDA授予快速通道 资格，用于治疗对BCG免疫治疗无效的NMIBC。在2019年12月，Sesen Bio 启动向FDA滚动提交BLA并于2020年12月完成该公司已要求FDA对BLA 进行优先审查。12、dostarlimabDostarlimab ( TS-042 , GSK4057190A )是一款抗 PD-1 人源化 IgG4k 抗体， 以高亲和力结合PD-1受体,有效阻断其与配体PD-L1和PD-L1的相互作用。 该药属于抗PD-（L）1肿瘤免疫疗法,由Anaptysbio与Tesaro的合作关系中产 生后者在2019年被葛兰素史克（G

21、SK ）收购。2020年第一季度,dostarlimab 的BLA和MAA分别获美国FDA和欧盟EMA受理,用于二线治疗晚期或复发 性错配修复缺陷（dMMR ）子宫内膜癌（EC）患者。目前,GSK也正在早期临床研究中评估dostarlimab治疗各种类型肿瘤，同时 在III期RUBY试验中评估dostarlimab联合标准护理（化疗）治疗复发性或原 发性晚期子宫内膜癌女性患者（预计2021年10月完成）、在III期FIRST研究 中评估含¥白化疗+dostarlimab+nirapaib组合疗法一线治疗HI或IV期非黏液 性上皮性卵巢癌患者（预计2023年2月完成）。13、balstilimabBalstilimab是一款抗PD-1全人IgG4k抗体,由Agenus公司开发，该药属于 抗PD-（L）1肿瘤免疫疗法。目前，已有多款PD-（L）1疗法上市,包括Keytrudas Opdivo、Tecentriq. Libtayo、Bavencio. Imfinz