药物化学第八章作用于胆碱能受体的药物

1、药物化学第八章作用于胆碱能受体的药物第八章第八章 拟胆碱和抗胆碱药物拟胆碱和抗胆碱药物 Cholinergic Anticholinergic Drugs拟胆碱药拟胆碱药 cholinergic drugscholinergic drugs抗胆碱药抗胆碱药 anticholinergic drugsanticholinergic drugs 传入神经传入神经外周神经外周神经 传出神经传出神经 植物神经系统植物神经系统（自主神经系统）（自主神经系统）运动神经系统运动神经系统交感神经交感神经副交感神经副交感神经Ach:乙酰胆碱 NA:去甲肾腺素o 1. 拟胆碱药拟胆碱药Cholinergic Dr

2、ugso 一一. 概述概述o 乙酰胆碱的合成、贮存、释放、与受体作用、代谢乙酰胆碱的合成、贮存、释放、与受体作用、代谢 突触前膜突触前膜 突触间隙突触间隙 突触后膜突触后膜CholineAchAchRAchE _ Ser _ OHo 乙酰胆碱的生物合成乙酰胆碱的生物合成o 乙酰胆碱的代谢乙酰胆碱的代谢: (: (酯酶水解酯酶水解) )+OONacetyltransferaseCholine+HONN_methyltransferaseCholineHONH2decarboxylaseSerineHOCOOHNH2A c hE _ S e r _ O H+NOO+NOH OO _ S e r _

3、 A c hE+ANO H+OO _ S e r _ A c hEBA c hE _ S e r _ O H+O HOON+HO毒蕈碱Muscarine烟碱NicotineN受体受体分布分布生理功能生理功能激动剂药物作用激动剂药物作用拮抗剂药物作用拮抗剂药物作用MM1大脑皮质、海马、纹状体、周大脑皮质、海马、纹状体、周围神经节和分泌腺体围神经节和分泌腺体与传递神经元的兴奋与传递神经元的兴奋冲动有关、调节大脑冲动有关、调节大脑的各种功能，并调节的各种功能，并调节汗腺和消化腺体的分汗腺和消化腺体的分泌泌治疗早老性痴呆治疗早老性痴呆治疗消化道溃疡治疗消化道溃疡M2中枢神经系统较低脑区和心脏中枢神经系

4、统较低脑区和心脏等周围效应器组织等周围效应器组织引起心肌收缩力减弱、引起心肌收缩力减弱、心率降低、传导减慢心率降低、传导减慢有可能用于治疗有可能用于治疗冠心病和心动过冠心病和心动过速速治疗心动徐缓性心治疗心动徐缓性心率失常率失常M3腺体和平滑肌腺体和平滑肌血管平滑肌舒张、胃血管平滑肌舒张、胃肠道和膀胱平滑肌收肠道和膀胱平滑肌收缩、括约肌松弛、瞳缩、括约肌松弛、瞳孔缩小、腺体分泌增孔缩小、腺体分泌增加加治疗痉挛性血管治疗痉挛性血管病、手术后腹气病、手术后腹气胀、尿潴溜胀、尿潴溜治疗慢性阻塞性呼治疗慢性阻塞性呼吸道疾病、尿失禁吸道疾病、尿失禁M4腺体和平滑肌腺体和平滑肌抑制钙离子通道抑制钙离子通道

5、缺乏特异性配基缺乏特异性配基M5大脑大脑孤儿受体孤儿受体缺乏特异性配基缺乏特异性配基NN1神经节神经节释放乙酰胆碱释放乙酰胆碱治疗早老性痴呆治疗早老性痴呆治疗高血压治疗高血压N2神经肌肉接头神经肌肉接头松弛骨骼肌松弛骨骼肌o 二.药物o 拟胆碱药的分类拟胆碱药的分类 胆碱能神经系统药物胆碱能神经系统药物 拟胆碱药拟胆碱药 抗胆碱药抗胆碱药 胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂 胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂o 1. 1. 胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂: : 胆碱受体胆碱受体 与乙酰胆碱结合与乙酰胆碱结合 M-胆碱受体胆碱受体 N-胆碱受体胆碱受体副交感神经节后纤维副交感神经节后纤维 神经节细胞和神经节细

6、胞和支配的效应器细胞膜上支配的效应器细胞膜上 骨骼肌细胞膜上骨骼肌细胞膜上 毒蕈碱毒蕈碱 (Muscarine) 尼古丁尼古丁(Nicotine) M样作用样作用 N样作用样作用1. 胆碱酯类M受体激动剂名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 乙酰胆碱乙酰胆碱Acetylcholine Acetylcholine 醋甲胆碱醋甲胆碱Methacholine Methacholine 口腔黏膜干燥症；支口腔黏膜干燥症；支气管哮喘诊断剂气管哮喘诊断剂 卡巴胆碱卡巴胆碱Carbachol Carbachol 青光眼；缩瞳青光眼；缩瞳 氯贝胆碱氯贝胆碱Bethanechol Bethanechol 腹

7、气胀；尿潴留腹气胀；尿潴留 （1） 乙酰胆碱是神经化学递质乙酰胆碱是神经化学递质, ,但在胃、血液中易水解但在胃、血液中易水解, ,对对M-M-受体和受体和N-N-受体受体 均有作用均有作用, ,选择性不高选择性不高. . +OON乙酰氧基亚乙基桥季铵基发现过程（2）以乙酰胆碱为先导化合物）以乙酰胆碱为先导化合物,进行构效关系的研究进行构效关系的研究:被乙基或苯基取代活性下降若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用，延长作用时间，且N样作用大于M样作用氮上以甲基取代为最好，若以氢或大基团如乙基取代则活性降低，若三个乙基则为抗胆碱活性带正电荷的氮是活性必需的，若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或S

8、e+(CH3)2代替活性下降若有甲基取代，N样作用大为减弱，M样作用与乙酰胆碱相当以两个碳原子长度为最好ON+O“ 五原子规则”1.2.2.3.4.5.拟胆碱药的构效关系乙酰胆碱的结构修饰乙酰胆碱的结构修饰H3CON(CH3)3OON+O季胺盐季胺盐乙酰氧基乙酰氧基亚乙基桥亚乙基桥季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关三乙基：则呈现抗胆碱作用三乙基：则呈现抗胆碱作用亚乙基桥：亚乙基桥： “五原子规则五原子规则”，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，以不超过五个原子的距离（之间，以不超过五个原子的距离（HCCOCCN），才

9、能获得最大拟胆碱活性），才能获得最大拟胆碱活性乙酰氧基：易于水解增加位阻，活性增加，乙酰氧基：易于水解增加位阻，活性增加， 氨甲酰基，氨基给电子，对羰基碳的亲电性降低氨甲酰基，氨基给电子，对羰基碳的亲电性降低Bethanechol ChlorideH2NON(CH3)3OCH3氯化氯化2-(氨基甲酰）氧基氨基甲酰）氧基-N,N,N-三甲基三甲基-1-丙胺丙胺性质：性质：1. S（+）R（-）氯贝胆碱氯贝胆碱（ Bethanechol Chloride）OH2NHH3CON(CH3)3OH2NCH3HON(CH3)3H2NON(CH3)3OCH3HOClCH3ClOClOCH3H2NOClOCH

10、3H2NON(CH3)3OCH32.合成合成3.对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较高（高（M3），对心血管系统的作用），对心血管系统的作用几乎无影响几乎无影响COCl2NH3N(CH3)32. 生物碱类M受体激动剂名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 毒蕈碱毒蕈碱Muscarine Muscarine 毛果芸香碱毛果芸香碱Pilocarpine Pilocarpine 青光眼青光眼 槟榔碱槟榔碱ArecolineArecoline驱绦虫药，驱绦虫药，泻药泻药硝酸毛果云香碱硝酸毛果云香碱性质：性质： 1两个手性碳原子，两个手性碳原子，3Scis2酯键：水解和差向异构，失

11、活酯键：水解和差向异构，失活N NN NC CH H3 3O OH HH HC CH H3 3O O. .H HN NO O3 3* * *用途：为用途：为M胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低眼胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低眼内压作用，治疗原发性青光眼（内压作用，治疗原发性青光眼（M1，M3）OOH3CNNH3CHOOH3CNNH3CONaOOH3CNNH3CNaOHepimerization3. N1：；：； N3：OOH3CNNH3CORR3. 选择性M受体亚型激动剂o 西维美林 Cevimeline （M1/M3 ） 2000年上市，口腔干燥症 o 呫诺美林 Xanomeline （M1 ） 阿

12、尔茨海默病 M受体亚型的选择性激动剂受体亚型的选择性激动剂ArecolineNCH3OCH3OH3CON(CH3)3ONNSNO 诺美林Xanomeline乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂离子结合位点酯结合位点+NNHHisOHSerNOO-OOGlud+d-酯结合位点离子结合位点AChESerOH N+OHO O SerAChEN+OON+OHO SerAChEO+AChESerOH +OOHAB水解反应水解反应酶的复活酶的复活AchEOSerPOORORAchEOSerPOOROAchEOSerPOOO可逆性抑制剂可逆性抑制剂酶的老化酶的老化不可逆性抑制剂不可逆性抑制剂可逆性乙酰胆碱酯

13、酶抑制剂o 生物碱类：毒扁豆碱 o 季铵类：溴新斯的明o 溴新斯的明溴新斯的明(Neostigmine Bromide)化学名：溴化化学名：溴化-N,N,N-N,N,N-三甲基三甲基- 3-(- 3-(二甲氨基二甲氨基) )甲酰氧基甲酰氧基 苯苯铵铵 3-(dimethylamino)carboyloxy-N, N, N -trimethylbenzenaminium bromide+.Br_NOON溴新斯的明的发现NNOOHNH3CCH3CH3CH3毒扁豆碱Physostigmine用用芳芳香香胺胺代代替替三三环环结结构构引引入入季季铵铵离离子子，增增强强与与酶酶的的结结合合，降降低低中中枢

14、枢作作用用二二甲甲氨氨基基甲甲酸酸酯酯更更稳稳定定发现及优化X = -Br, -CH3SO4. XONON+Neostigmine氨甲酸酯芳环部分季铵碱部分NNOOHN毒扁豆碱PhysostigmineNOON+. Br-. Br-NOON+苄吡溴铵Benzpyrinium Bromide溴吡斯的明Pyridostigmine Bromideo 理化性质理化性质本品酚钠盐重氮苯磺酸偶氮化合物NaOHNNSO3NaNaONNNClSO3HNaOHNaONONN+ONaOH. Br-o 合成路线NH2HONHONNaONOON+.Br_NOON(CH3)2SO4NaOH(CH3)2NCOClBrC

15、H3o 作用机制酶的复能C+.Br_NHO+.Br_NOONAchE _ Ser _ OH+NOO _ Ser _ AchEAchE _ Ser _ OH+NOHO(需几分钟)o 临床用途临床用途o 溴新斯的明为可逆性胆碱酯酶抑制剂溴新斯的明为可逆性胆碱酯酶抑制剂.o 用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留.o 大剂量时可引起恶心呕吐腹泻流泪等大剂量时可引起恶心呕吐腹泻流泪等,o 可用阿托品对抗可用阿托品对抗.o 抗老年痴呆药抗老年痴呆药(非经典非经典)o 经典的抗胆碱酯酶药经典的抗胆碱酯酶药:药物本身也是药物本身也是AChE催化反应的底物催化反应的底物o 非

16、经典的抗胆碱酯酶药非经典的抗胆碱酯酶药:药物对药物对AChE 的亲和力比乙酰胆的亲和力比乙酰胆碱更强碱更强,药物本身不是药物本身不是AChE催化反应的底物催化反应的底物,只是在一段只是在一段时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解. (可逆性可逆性AChE抑制剂抑制剂)溴新斯的明同型药物N+(CH3)3 Br - ONOH3CCH3 Br - NOON(CH3)2CH3NOON(CH3)2 Br - +ON(CH3)3N+OCH3(CH2)10NON+(CH3)3CH3O. 2Br-溴新斯的明溴新斯的明 Neostigmine Bro

17、mide 溴吡斯的明溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 苄吡溴铵苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide 地美溴铵地美溴铵 Demecarium Bromide o 1. 他克林他克林(Tacrine):o 氨基丫啶类；对氨基丫啶类；对AChE的抑制强度比毒扁豆碱弱的抑制强度比毒扁豆碱弱,对对AD症状有明显改症状有明显改善；善；1993年美国年美国FDA批准用于治疗批准用于治疗AD症的第一个药物症的第一个药物.o 2. 多萘培齐多萘培齐(Donepezil):o 对对AChE具有高度专一性具有高度专一性,对外周神经系统的副作用较轻对外周神经系统的副作用较轻, 无

18、肝毒性无肝毒性. 19971997年批准上市的第二个用于治疗年批准上市的第二个用于治疗ADAD症的药物症的药物. .口服口服 1次次/日日,用药方用药方便便.乙酰胆碱酯酶抑制剂，早老性痴呆症乙酰胆碱酯酶抑制剂，早老性痴呆症NNH2NOOOo 3. 雷沃斯的明雷沃斯的明(Rivastigmine):o 1997年在瑞士上市第三种用于治疗年在瑞士上市第三种用于治疗AD症药物症药物.o 4. 美曲磷脂美曲磷脂(Metrifonate):o 前药前药体内经非酶促反应体内经非酶促反应活性物质敌敌畏活性物质敌敌畏抑制抑制AChE；口服；口服 1次次/周周 (缓释药物缓释药物)ClPOClClOHOOOON

19、NOPOOOClCl5.氢溴酸加兰他敏氢溴酸加兰他敏胆碱酯酶抑制剂，脂溶性强。胆碱酯酶抑制剂，脂溶性强。治疗范围广，毒性较小，病人较治疗范围广，毒性较小，病人较易耐受易耐受临床上可用于治疗脊髓灰质炎后临床上可用于治疗脊髓灰质炎后遗症，肌肉萎缩及重症肌无遗症，肌肉萎缩及重症肌无力等，也可用于儿童脑型麻力等，也可用于儿童脑型麻痹。痹。2000年英国上市年英国上市O OH HO OH HH H3 3C CO ON NC CH H3 3. .H HB Br r6.石杉碱甲石杉碱甲H HN NH H3 3C CN NH H2 2O O可逆性胆碱酯酶抑制剂重症可逆性胆碱酯酶抑制剂重症肌无力，改善脑功能，对

20、脑肌无力，改善脑功能，对脑血管硬化、血管性或早老性血管硬化、血管性或早老性记忆障碍。记忆障碍。1996年我国年我国AchEOSerPOOROR+HOPAMAchEOSerPO(OR)2HOPAMAchEOHSerOPO(OR)2MAP+NCH3NOHIPralidoxime iodidePralidoxime chloride乙酰胆碱酯酶复活剂乙酰胆碱酯酶复活剂胆碱受体阻断剂：胆碱受体阻断剂：莨菪生物碱：阿托品，山莨宕碱，东莨菪碱，莨菪生物碱：阿托品，山莨宕碱，东莨菪碱，丁溴东莨菪碱丁溴东莨菪碱合成类：溴丙胺太林合成类：溴丙胺太林1胆碱受体阻断剂：美卡拉明，六甲溴铵胆碱受体阻断剂：美卡拉明，六

21、甲溴铵2胆碱受体阻断剂胆碱受体阻断剂中枢：氯唑沙宗中枢：氯唑沙宗外周：外周：第二节第二节 抗胆碱药抗胆碱药去极化型：氯化琥珀胆碱去极化型：氯化琥珀胆碱非去极化型：苯磺酸阿曲库铵，泮库溴铵非去极化型：苯磺酸阿曲库铵，泮库溴铵硫酸阿托品硫酸阿托品莨菪醇（托品）莨菪醇（托品）: 有有3个手性中心，内消旋不产生旋光性个手性中心，内消旋不产生旋光性莨菪酸莨菪酸(羟甲基苯乙酸羟甲基苯乙酸)：Vitali反应反应一个手性中心，一个手性中心，S(-)毒性和活性都大，临床用毒性和活性都大，临床用(+)，旋光度不得超过，旋光度不得超过叔胺，碱性较强，叔胺，碱性较强，pKa为为，水溶液可使酚酞呈红色，水溶液可使酚酞

22、呈红色酯键：酯键：稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸注射液注意调注射液注意调Ph .加加1氯化钠作为稳定剂氯化钠作为稳定剂采用硬质中性玻璃采用硬质中性玻璃 注意灭菌温度注意灭菌温度4. 用途：对于用途：对于M1和和M2受体均有作用，用作解痉，散瞳和有机磷中毒的解救受体均有作用，用作解痉，散瞳和有机磷中毒的解救 等。毒性大。等。毒性大。NCH3OOOHH2.H2SO4H2O.1 23456*HOOHOHOOHONO2O2NNO2HOOHONO2O2NNHOOHOOKONO2O2NNKOOHNO3KOHC2H5OHKOH氢溴酸东莨菪碱氢溴酸东莨菪碱NCH3OO

23、.HBrH2O.HHO3O天然品天然品654-1，合成品，合成品654-2特点：兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质特点：兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质用途：镇静药，全麻前给药，晕动病，震颤麻痹，用途：镇静药，全麻前给药，晕动病，震颤麻痹，狂躁型精神病，有机磷中毒及感染性休克。狂躁型精神病，有机磷中毒及感染性休克。环氧基：环氧基：脂溶性脂溶性极性极性中枢作用强于阿托品中枢作用强于阿托品o特点：山莨宕醇（不对称）特点：山莨宕醇（不对称）o药用（药用（-），但（），但（+）也可）也可氢溴酸山莨菪碱氢溴酸山莨菪碱NCH3OO.HBrHHOHOH6-羟基：羟基：极性大，难以透过血极性大，难以透过血脑屏障，中枢作用弱

24、脑屏障，中枢作用弱1. 口服吸收差，注射尿口服吸收差，注射尿排迅速排迅速用途：感染性中毒休克，用途：感染性中毒休克，血管性疾病，各种神经血管性疾病，各种神经痛及平滑肌痉挛等。痛及平滑肌痉挛等。丁溴东莨菪碱丁溴东莨菪碱NCH3OO.BrHHOOCH31.在水中和氯仿中易溶，在乙醇中在水中和氯仿中易溶，在乙醇中略溶略溶2.显莨菪酸的特征反应显莨菪酸的特征反应3.为东莨菪碱的季铵化物，中枢作为东莨菪碱的季铵化物，中枢作用较弱，为外周抗胆碱药，用于用较弱，为外周抗胆碱药，用于胃肠道痉挛等。胃肠道痉挛等。4.口服不吸收，肌注或静注给药。口服不吸收，肌注或静注给药。溴丙胺太林溴丙胺太林Propanthel

25、ine Bromide2.季胺：不易吸收，不易透过血脑屏障，中季胺：不易吸收，不易透过血脑屏障，中枢副作用小枢副作用小3.主要用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗。主要用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗。 OONH3CCH3CH3CH3OCH3Br.OONaOOOHONaOHHCl1.酯键：水解酯键：水解遇硫酸显亮黄或橙黄遇硫酸显亮黄或橙黄色，并微显绿色荧光色，并微显绿色荧光M受体拮抗剂的构效关系NCH3O COCHCH2OHAtropineN(CH2)nXCR1R2R3M胆碱受体拮抗剂基本结构阿托品氨基乙醇酯被认为是氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构药效基本结构”1在M受体上乙酰胆碱结合位点周围是一个疏

26、水区，拮抗剂上相应与此的R1和R2部分的较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。 R1和和R2也可以稠合成三元氧蒽环也可以稠合成三元氧蒽环如果环状基团太大，R1和R2为萘基时无活性，可能是立体位阻妨碍了与受体结合。 2R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使之与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱作用强，所以大多数M受体拮抗剂的R3为OH 3. X是酯键-COO-，但是酯键并不是抗胆碱活性所必需的。X也可以是-O-或去掉。4大多数强效抗

27、胆碱药物中，氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。它们本身为N正离子或与酸成盐后形成N正离子，与M受体的负离子部位结合，对形成药物-受体复合物起重要作用。N上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或异丙基为好，甲溴贝那替嗪Benactyzine Methobromide盐酸贝那替嗪Benactyzine Hydrochloride盐酸羟苄利明Oxyphencyclimine Hydrochloride克利溴铵Clidinium BromideOOHON. HClOOHON+. Br-N+OOHO. Br-OOHONN. HCl5环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在24个碳原子之间，

28、再延长碳链则活性降低或消失。总之，简单地说，M胆碱受体拮抗剂的分子结构是由一定长度的结构单元（例如酯基等）将一端的正离子基团和另一端的环状基团连接起来，分子中存在羟基利于与受体的结合。哌仑西平Pirenzepine替仑西平TelenzepineNNHNNOOHNNOOSNN发展方向发展方向M1受体拮抗剂受体拮抗剂M受体亚型选择性拮抗剂 HNNNOONNCH3NHNOONNCH3SCH3哌仑西平哌仑西平 Pirenzepine 替仑西平替仑西平 Telenzepine M1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎 M受体亚型选择性拮抗剂 奥腾折帕奥腾折帕

29、 otenzepad 喜巴辛喜巴辛 himbacine himbacine M2 M2 ，窦性心动过缓，心传导阻滞，窦性心动过缓，心传导阻滞 M受体亚型选择性拮抗剂 索利那新索利那新 solifenacin 达非那新达非那新 darifenacin M3 ，治疗治疗尿频、尿失禁尿频、尿失禁 咪达那新咪达那新 imidafenacin二、N受体拮抗剂N受体的结构及功能：o神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。 o神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。神经肌肉阻断剂o 去极化型（depolarizing）：肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。 o 非去极化型（nondepolarizing）：肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。合成N2胆碱受体拮抗剂o 四氢异