骨质疏松性骨折对策

1、. 临床挑战与对策临床挑战与对策 .l IOF统计：全球2亿骨质疏松症患者，其中80%为绝经后女性l 美国、欧洲和日本共计7500万患者l 中国截止2000年骨质疏松症患者共8826万，其中85%为女性骨质疏松症发病率：骨质疏松症发病率：.骨质疏松性骨折的发生率（一）n 绝大部分绝经后女性受到骨质疏松骨折的影响1: 60-70岁女性中，每3个中有1个80岁以上女性中，每3个中有2个n 50岁以上男性每4个中有1个n 女性髋部骨折发生率是男性的23倍，但是骨折后1年内死亡率男性则是女性的2倍n 女性髋部骨折的危险性大于乳腺癌、心梗、脑卒中发生率的总和.n 骨痛 骨质疏松最常见症状，可影响患者日常

2、生活骨质疏松最常见症状，可影响患者日常生活n 骨折 骨质疏松最严重的后果，是老年人致残、致死的重要原因之一骨质疏松最严重的后果，是老年人致残、致死的重要原因之一 好发部位为椎体、股骨上端、桡骨远端、踝关节等好发部位为椎体、股骨上端、桡骨远端、踝关节等 在扭转身体、持物、开窗等室内日常活动中即可发生在扭转身体、持物、开窗等室内日常活动中即可发生骨折再发生率高骨折再发生率高n 生活质量降低影响生活质量的主要因素有疼痛、畸形和功能受限影响生活质量的主要因素有疼痛、畸形和功能受限n 死亡率高老年人髋部骨折老年人髋部骨折1 1年后死亡率较同年龄、同性别而无髋部骨折者高年后死亡率较同年龄、同性别而无髋部骨

3、折者高15152020n 住院和医疗保健费用高昂.世界人口老龄化趋势 2000年统计，中国老龄人口占全球1/4 至2050年，中国老龄人口占总人口31%.Normal bone Osteoporosis骨质疏松的定义骨质疏松的定义(WHO1993)(WHO1993)骨质疏松是以骨量低下、骨组织微结骨质疏松是以骨量低下、骨组织微结构破坏为特征，并导致骨脆性增加，构破坏为特征，并导致骨脆性增加，易致骨折的一种疾病易致骨折的一种疾病.预预 防防 第第 一一 次次 骨骨 折折 妇女有过一次脊椎骨折后，再次发生脊妇女有过一次脊椎骨折后，再次发生脊椎骨折的危险增加椎骨折的危险增加11倍。倍。12Melto

4、n et al. Osteoporos Int 1999: 10; 214-21Lindsay et al. JAMA 2001: 285; 320-3. DXA测定骨密度的特点 低幅射低幅射 安全性安全性（4小时飞行辐射剂量）小时飞行辐射剂量） 准确度高准确度高 可以诊断和预测骨折风险。可以诊断和预测骨折风险。 低骨量是最重要的预测第一低骨量是最重要的预测第一 次骨折危险因素的最佳定量指标。次骨折危险因素的最佳定量指标。 精密性好精密性好 可随访治疗可随访治疗 的效果的效果.Marchalls荟萃分析荟萃分析BMD下降下降1SD的骨折相对危险性的骨折相对危险性 BMDBMD测定部位测定部位骨

5、折相对危险性骨折相对危险性髋部髋部腰椎腰椎桡骨远端桡骨远端1.7桡骨近端桡骨近端2.2跟骨跟骨2.02.02.42.4脊椎脊椎2.3股骨颈股骨颈1.811项前瞻性研究观察9万人年骨折2000例Marshall D et al,BMJ 1996;312:1254.骨密度是早期诊断骨质疏松症骨密度是早期诊断骨质疏松症 和预测骨折风险的金指标和预测骨折风险的金指标.骨折风险评估新趋势 NORA（美国骨质疏松风险评估学会)研究：15万绝经后妇女（白种人）有高达82%的妇女发生骨折，而且T值均未达到骨质疏松症的诊断标准。 The S

6、tudy of Osteoporosis Fracture（研究骨质疏松性骨折试验）研究骨质疏松性骨折试验） ：有42%髋部骨密度正常的绝经后妇女发生髋部骨折。 提出提出：如果仅以骨密度作为骨折风险预测因子，将会使许多具有高危因素的绝经后妇女处于危险境地。因此，将骨密度骨密度与临床骨折风险因素临床骨折风险因素综合考虑来预测骨折风险是评估骨折高危患者的新趋势。. 在发生骨折的绝经后妇女人群中，在发生骨折的绝经后妇女人群中，82的的T值是大于值是大于，52的的T值介于值介于1和之间（骨量减少）和之间（骨量减少）仅根据骨密度不能全面地评估骨折风险仅根据骨密度不能全面地评估骨折风险.怎样可以更好地评估

7、患者的绝对骨折风险？.临床骨折风险评估FRAX WHO制订 通过检测股骨颈BMD结合临床危险因素更好地评价骨折风险 个体化地预测10年内发生骨折的绝对风险 髋部骨折 主要部位骨质疏松性骨折.骨质疏松性骨折的危险因素量化Kanis等人在12个全球大样本前瞻性队列研究的基础上进行一系列metaanalysis，从而达到对每个骨质疏松性骨折危险因素量化的目的欧洲脊椎骨质疏松研究欧洲前瞻性骨质疏松研究罗切斯特研究（英国）卡莫斯研究（加拿大）广岛研究（日本）库奥皮奥研究（芬兰）谢菲尔德研究（英国）谢菲尔德研究（英国）哥德堡哥德堡I I 研究（瑞典）研究（瑞典）哥德堡哥德堡 IIII研究（瑞典）研究（瑞典

8、）鹿特丹研究（荷兰）鹿特丹研究（荷兰）OFELYOFELY研究（法国）研究（法国）达博研究（澳大利亚）达博研究（澳大利亚）骨质疏松性骨折的危险因素量化骨质疏松性骨折的危险因素量化Kanis等人在等人在12个全球大样本前瞻性队列研究的基个全球大样本前瞻性队列研究的基础上进行一系列础上进行一系列metaanalysis，从而达到对每从而达到对每个骨质疏松性骨折危险因素量化的目的个骨质疏松性骨折危险因素量化的目的欧洲脊椎骨质疏松研究欧洲脊椎骨质疏松研究欧洲前瞻性骨质疏松研究欧洲前瞻性骨质疏松研究罗切斯特研究（英国）罗切斯特研究（英国）卡莫斯研究（加拿大）卡莫斯研究（加拿大）广岛研究（日本）广岛研究（

9、日本）库奥皮奥研究（芬兰）库奥皮奥研究（芬兰）谢菲尔德研究（英国）谢菲尔德研究（英国）哥德堡哥德堡I I 研究（瑞典）研究（瑞典）哥德堡哥德堡 IIII研究（瑞典）研究（瑞典）鹿特丹研究（荷兰）鹿特丹研究（荷兰）OFELYOFELY研究（法国）研究（法国）达博研究（澳大利亚）达博研究（澳大利亚）.= 年龄= 性别= 骨密度= 骨折史= 家族史= 吸烟= 酗酒（3个标准酒精单位/天）= 风湿性关节炎= 糖皮质激素治疗 FRAX Model 中的临床危险因素=每个危险因子都是评价骨折风险的独立因素每个危险因子都是评价骨折风险的独立因素 =存在一个以上的危险因子即增加骨折的风险存在一个以上的危险因子

10、即增加骨折的风险.根据中国妇女股骨颈骨密度（T值）计算的10年内发生骨质疏松性骨折的概率（%）年龄=60岁Number of BMD T-score (femoral neck)CRF -3.5-3.0-2.5-2.0-1.5-1.0-0.502.114.03.43.1(10-14)(7.0-9.9)(5.0-7.6)(2.3-4.6)(3.7-6.2)(2.8-5.2)(2.1-4.3)2175.04.5(14-22)(9.5-16)(6.6-13)(4.7-11)(3.6-9.1)(2.9-8.0)(2.5-7

11、.4)3241813(19-32)(13-25)(8.8-21)(6.3-17)(4.7-14)(3.8-13)(3.3-12)43425191512109.1(25-40)(18-32)(13-26)(10-22)(7.8-18)(6.2-16)(5.3-15)545342620161413.降低骨折风险= 重视除低骨密度外其他危险因素的评估= 减少在骨折风险不确定情况下的过度治疗.原发性骨质疏松症的诊断原发性骨质疏松症的诊断 骨质疏松症的诊断骨质疏松症的诊断(骨折和骨密度）不是骨折和骨密度）不是病因诊断病因诊断 首先需排除其他各种原因所致的继发性首先需排除其他各种原因

12、所致的继发性骨质疏松症。骨质疏松症。 经全面的病史、症状和异常体征和必要经全面的病史、症状和异常体征和必要的辅助检查进行病因分析。的辅助检查进行病因分析。 .防治骨质疏松药物防治骨质疏松药物抑制骨吸收药物促进骨形成药物膳食补充剂雌激素SERMs鲑鱼降钙素鲑鱼降钙素双膦酸盐PTH氟化物制剂钙、维生素D.Hollis BW, Wagner CL. CMAJ, 2006, 174(9): 1287 维生素维生素D D的健康效应的健康效应.活性维生素活性维生素D治疗骨质疏松的机制治疗骨质疏松的机制肠钙吸收肠钙吸收PTHPTH合成合成/ /释放释放甲状旁腺增殖甲状旁腺增殖骨吸收性细胞因子骨吸收性细胞因子

13、成骨细胞分化成骨细胞分化骨基质合成骨基质合成骨生长因子骨生长因子肌力肌力神经肌肉协调性神经肌肉协调性平衡功能平衡功能骨吸收骨吸收骨质量骨质量跌倒倾向跌倒倾向骨折率骨折率.美国国立卫生研究院（NIH）美国国家骨质疏松基金会（NOF）北美绝经学会（NAMS）被权威组织认识到的钙剂的重要性各种骨质疏松治疗方案均须以钙和维生素D的充足摄入为基础NIH Consensus. JAMA,2001,285(6):785-95.The North American Menopause Society. Menopause,2001,8(2):84-95.National Osteoporosis Founda

14、tion./summary/summary.aspx?doc_id=3862#s23. In 1997,America Academy of Medical Science committee considered ，Vitamin D status is best assessed by measuring serum concentrations of 25(OH) D Standardization of nutrition status of VitD（Serum 25-(OH)D level）： ： 20 ng/ml （ 50 nmol/

15、L ） ： 20-29 ng/ml （ 5075 nmol/L ） sufficiency： 30 ng/ml （ 75 nmol/L ） Standardization of nutrition status of VitDSCSE of DRIs. Washington, DC: NAP,1997. Dawson-Hughes B, et al. Osteoporosis Int, 2005, 16(7):713. Vieth R, et al. Vitamin D. 2005: 995. Hathcock JN, et al. Am J Clin Nutr, 2007, 85(1):6.

16、 Pepper KJ, et al. Endocr Pract. 2009 ; 15(2): 95103. YES ! DESPITE BEING ON AN TC MVT58% 30 ng/mlBeard et al 2006.National Osteoporosis Foundation: March 2007 RecommendationsRecommended Intake for Adults 50 Years1. National Osteoporosis Foundation. Physicians Guide to Prevention and Treatment of Os

17、teoporosis. Available at: /physguide/index.asp. Accessed April 24, 2007.2. National Osteoporosis Foundation. National Osteoporosis Foundations Updated Recommendations for Calcium and Vitamin D3 Intake. Available at: /prevention/calcium_and_VitmaminD.htm. Accessed Ap

18、ril 24, 2007.中国国家营养学会对中国国家营养学会对vitDvitD的推荐量的推荐量.Percentage of Serum 25(OH)D.Serum PTH in different groups . 已有骨质疏松症（T=-2.5)；已发生过脆性骨折；已有骨量减少（2.5 T -1.0） 并伴有骨质疏松症危险因素者骨质疏松药物治疗适应症（中国） 中华医学会骨质疏松诊治指南（中华医学会骨质疏松诊治指南（2006）.防治骨质疏松药物作用机制防治骨质疏松药物作用机制Ca2+维生素维生素D骨骨转换、塑型转换、塑型Ca2+代谢代谢摄取摄取骨吸收骨吸收骨形成骨形成雌激素雌激素SERMS双膦酸

19、盐双膦酸盐鲑鱼降钙素鲑鱼降钙素PTH氟化物制剂氟化物制剂.Silva MJ, Gibson LJ. Bone. 1997;21:191-910%骨密度的丢失骨密度的丢失10% 骨密度的丢失骨密度的丢失骨小梁变细骨小梁变细水平骨小梁的丧失水平骨小梁的丧失 20% 强度降低强度降低 70% 强度降低强度降低骨微结构的重要性正常的骨小梁正常的骨小梁正常骨骨质疏松骨. 抗吸收药物对骨质量的最理想作用抗吸收药物对骨质量的最理想作用有效抑制骨转换有效抑制骨转换充分充分矿化矿化微损伤的微损伤的生理性修复生理性修复保留骨的结构特征保留骨的结构特征长期，安全有效长期，安全有效.抗吸收药物对骨更新率的最佳降低幅度

20、是多少?Adapted from Weinstein RS, J Bone Miner Res 2000; 15 621.骨强度骨强度骨更新骨更新转换过度转换过度 应力梯级增加 (脆弱区域) 穿孔增加 骨小梁连接减少骨转换不足骨转换不足 微损伤蓄积 由于矿化过度导致骨脆性增加.骨转换的血清标志物 骨形成骨形成 缩写缩写骨碱性磷酸酶骨碱性磷酸酶 ALP (BSAP)骨钙素骨钙素OCI型前胶原型前胶原C-前肽前肽PICPI型前胶原型前胶原N-前肽前肽PINP骨吸收骨吸收I型胶原型胶原N-末端肽交联末端肽交联NTX I型胶原型胶原N-末端肽交联末端肽交联CTX抗酒石酸酸性磷酸酶抗酒石酸酸性磷酸酶TR

21、APDelmas PD. J Bone Miner Res 16:2370, 2001.骨质疏松骨质疏松 治疗有效性的观察指标治疗有效性的观察指标 疼痛和活动情况骨转换生化指标骨密度 最终目的最终目的预防预防骨折发生骨折发生.抗骨吸收药物的循证依据抗骨吸收药物的循证依据(1) 随机临床试验随机临床试验椎椎体体髋髋部部应用指征应用指征双膦酸盐双膦酸盐FIT2027例例,3年年阿伦膦酸钠阿伦膦酸钠 10mg qd+预防预防治疗治疗降钙素降钙素PROOF1255例例,5年年鲑鱼降钙素鼻喷剂鲑鱼降钙素鼻喷剂200IU qd+ -治疗治疗选择性雌激选择性雌激素调节剂素调节剂MORE7705例例,3年年雷

22、洛昔芬雷洛昔芬60mg qd+-预防预防治疗治疗HRTWHI16608例，例，5.2年年倍美力倍美力+安宫黄体酮安宫黄体酮0.625mg/d+2.5mg/d+预防预防-.抗骨吸收药物的循证依据（抗骨吸收药物的循证依据（2） 骨骼外作用骨骼外作用副作用副作用注意事项注意事项双膦酸盐双膦酸盐-极少数病人药物极少数病人药物返流或食管溃疡返流或食管溃疡严格遵照正确用药方法，严格遵照正确用药方法，食道炎食道炎/胃十二指溃疡患者胃十二指溃疡患者慎用，重度肾功能不全者慎用，重度肾功能不全者禁用禁用降钙素降钙素快速、强烈镇快速、强烈镇痛痛偶有鼻刺激偶有鼻刺激罕有鼻出血罕有鼻出血过敏体质者慎用过敏体质者慎用选择

23、性雌激素选择性雌激素调节剂调节剂浸润性乳腺癌浸润性乳腺癌血脂调节血脂调节少见静脉栓塞，少见静脉栓塞，潮热，下肢痉挛潮热，下肢痉挛有静脉栓塞病史及血栓倾有静脉栓塞病史及血栓倾向者，如长期卧床和久坐向者，如长期卧床和久坐期间禁用，有严重围绝经期间禁用，有严重围绝经期症状者暂时不用期症状者暂时不用HRT结肠癌结肠癌缓解雌激素缺缓解雌激素缺乏的症状乏的症状少见静脉栓塞，少见静脉栓塞，乳腺癌增加，中乳腺癌增加，中风增加，冠心病风增加，冠心病增加？增加？绝对禁忌：雌激素依赖性绝对禁忌：雌激素依赖性肿瘤，血栓性疾病，不明肿瘤，血栓性疾病，不明原因阴道出血及活动性肝原因阴道出血及活动性肝病和结缔组织病等病和结

24、缔组织病等.双膦酸盐在骨质疏松中的应用双膦酸盐在骨质疏松中的应用.42双膦酸药物的研发进展双膦酸药物的研发进展1970 1980 1990 2000含氮环形侧链具有更强的含氮环形侧链具有更强的抗骨吸收效果，效果强于抗骨吸收效果，效果强于依替膦酸约依替膦酸约10,000倍倍R. GRAHAM G. RUSSELL, Bisphosphonates, From Bench to Beside Ann. N.Y. Acad. Sci. 1068: 367401 (2006). R. GRAHAM G. RUSSELL, Bisphosphonates，An Update on Mechanisms

25、of Action and How These Relate to Clinical EfficacyR. GRAHAM G. RUSSELL, Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy. Osteoporos Int (2008) 19:733759. 双膦酸盐的抗骨吸收能力双膦酸盐的抗骨吸收能力R1R2Potency羟乙基膦酸盐羟乙基膦酸盐OHCH21双氯膦酸盐双氯膦酸盐CCl10替洛膦酸盐替

26、洛膦酸盐HCH2-S-phenyl-Cl10帕米屈膦酸盐帕米屈膦酸盐OHCH2CH2NH2100阿伦膦酸盐阿伦膦酸盐OH(CH2)3NH21000利塞膦酸盐利塞膦酸盐OHCH2-3-pyridine5000依班膦酸盐依班膦酸盐OHCH2CH2N(CH3)(pentyl)10000唑来膦酸盐唑来膦酸盐OHCH2-(imidazole)50000 OH R1 OHO = P C P = O OH R2 OH.44双膦酸药物进入体内的药代分双膦酸药物进入体内的药代分布布Data from Chen T, et al. J Clin Pharmacol. 2002;42:12281236.24 小时小

27、时药物在骨组织的结合率受到骨丢失活跃状态以及肾功能等因素的影响。骨丢失活跃的患者结合率更高肾功能降低患者药物的 排出会相应减少，骨结合增加。双膦酸药物进入体内后24小时内有1/32/3的药物以原型形式排出，绝大部分在给药最初几小时内即排出。24小时骨组织结合率唑来膦酸61%阿仑膦酸56%利塞膦酸35%氯曲膦酸27%.与骨表面结合释放以及细胞的吸收BPBPBPBPBoneBPBPBPBPBPBPBP在骨吸收活跃的部位浓集BoneBone丧失骨吸收能力BPBPBPBPBP = bisphosphonatesCourtesy of Professor M. Rogers.从细胞学角度看双膦酸药物的作

28、用机制.平均百分比改变平均百分比改变尿尿NTxBSAP骨转换始终维持于绝经前的正常范围-70-60-50-40-30-20-100年数年数012345678910福善美福善美 10 mg福善美福善美 20 mg/ 5 mg/安慰剂安慰剂福善美福善美 5 mg年数年数012345678910-90-80-70-60-50-40-30-20-100NTx =尿1型胶原N端肽 BSAP =血浆骨骼特异性碱性磷酸酶.应用10年持续增加腰椎BMD01234567891002468101214年数年数平均百分比改变平均百分比改变 (SE) 福善美福善美 5 mg (n=78)福善美福善美 10 mg (n

29、=86)福善美福善美20 mg/ 5 mg/安慰剂安慰剂 (n=83).骨折减少骨折减少 (%)腕骨腕骨X线显示线显示椎体骨椎体骨折折多椎体多椎体 54%27%45%87%48%阿仑磷酸钠：降低各部位骨折危险的一致性 (绝经后骨质疏松妇女: n = 3658) 30%非椎体骨折非椎体骨折髋骨髋骨痛性椎痛性椎体骨折体骨折36%骨质疏松性骨质疏松性非椎体骨折非椎体骨折.阿伦膦酸钠用药指南阿伦膦酸钠用药指南_ 10 mg (one pill) once a day _ 70 mg (one pill) once a week 早晨空腹，用至少早晨空腹，用至少200ml白开水服药物，服药后白开水服药物

30、，服药后至少至少30min后才进食，服后才进食，服药后可行走、可站立、药后可行走、可站立、可坐，不能卧床。可坐，不能卧床。.MA-50结论结论 绝经后骨质疏松女性，一年一次静脉给予唑来绝经后骨质疏松女性，一年一次静脉给予唑来膦酸膦酸5mg，治疗，治疗3年可以显著降低：年可以显著降低：椎体骨折椎体骨折 (变形性骨折变形性骨折70%, 临床骨折临床骨折77%)髋部骨折髋部骨折 (41%)非椎体骨折非椎体骨折 (25%) 与安慰剂比较具有显著增加与安慰剂比较具有显著增加BMD作用作用 36个月内骨形成与骨吸收指标降低至绝经前水个月内骨形成与骨吸收指标降低至绝经前水平，疗效持续平，疗效持续1. Bla

31、ck DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822. 2. Black DM, et al. Presented at: ASBMR 28th Annual Meeting; September 15-19, 2006; Philadelphia, Pa. Abstract 1054.51双膦酸药物降低椎体骨折风险的比较：双膦酸药物降低椎体骨折风险的比较：唑来膦酸具有最强效果唑来膦酸具有最强效果1. Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822. 2. Harris ST, et al. JAMA.

32、 1999;282:1344. 3. Actonel Prescribing Information. 4. Black D, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:4118-4124. 唑来膦酸唑来膦酸 5 mg1阿伦膦酸阿伦膦酸(FIT)4利塞膦酸利塞膦酸(VERT-NA)2,3椎体骨折风险椎体骨折风险 (%)非头对头研究结果非头对头研究结果70%01020304050607060%71%65%55%41%62%48%65%第一年第一年第二年第二年第三年第三年.骨质疏松治疗新方向.对骨重塑的调节 骨重塑的每一步都由众多因素调节 对骨重塑过程中破骨和成骨的调节是对将引导骨质疏松的药物作用机制的研究 在骨重塑中的调节机制 骨形成: Wnt/-catenin 信号途径 骨吸收: RANKL/RANK/OPG 信号途径.对骨重塑的调节 骨形成: Wnt/-catenin 途径 刺激: Wnt 信号蛋白与frizzled/LRP5/6 受体结合 抑制: Dkk1, 硬化素与受体结合，拮抗Wnt 骨吸收: RANKL/RANK/OPG 途径 刺激: RA