非酮症高血糖性舞蹈病的研究进展_刘芳

1、·综述·非酮症高血糖性舞蹈病的研究进展刘芳,潘速跃【中图分类号】7422【文献标识码】A【文章编号】1004-1648(201402-0157-03作者单位:510515广州,南方医科大学南方医院神经内科舞蹈症是一组累及头面部及肢体的连续、粗大、不规则的不自主运动,其表现形式多样,通常由对侧基底节(尤其是丘脑底核、尾状核和壳核或其联系纤维的病变所致1-3,可由脑血管病、代谢性疾病、颅内占位、神经变性疾病、免疫性疾病、毒物及遗传性疾病引起2-5。1960年Bidwell 首次报道糖尿病合并偏身舞蹈症6。目前,非酮症高血糖性偏身舞蹈症(NKHCB 已被认为是一组以非酮症性高血糖

2、、偏身舞蹈症及头颅MI T 1WI 对侧基底节区高信号为特点的综合征7-10。现对NKHCB 的研究进展综述如下。1流行病学Oh 等7汇总了MEDLINE 数据库上1985 2001年各国报道的53例非酮症高血糖患者,分析得出其男女比例为1176,平均年龄711岁,其中48例患者(91%为亚洲人。Lin 等11复习多篇病例报道总结得出,35例患者中30例(86%为亚洲人,平均年龄72岁。均提示该病好发于血糖控制不良的亚洲老年女性4-7,该种族及性别的差异可能与遗传因素和多巴胺能的高反应性有关。女性绝经后体内雌激素浓度降低使黑质纹状体系统的多巴胺受体产生超敏现象,从而导致多巴胺功能相对增强7。2

3、发病机制21全身性代谢改变锥体外系的主要组成部分包括新纹状体(尾状核及壳核、苍白球、黑质、丘脑底核及红核,其共同组成多条调节运动的神经环路。主要的神经环路包括2-4:(1新纹状体释放-氨基丁酸(GABA 至丘脑底核,由后者释放谷氨酸至苍白球内侧部及黑质网状部,从而降低皮质运动区兴奋性,产生抑制运动的效果。(2黑质致密部神经元释放多巴胺至新纹状体,通过调节新纹状体神经元功能来提高皮质运动区的兴奋性,产生易化运动的效果。上述神经环路中GABA 功能减退或多巴胺功能增强时,均可导致易化运动增强。糖尿病患者本身易并发微血管病变及微循环障碍,高血糖引起的高血液黏度及血-脑屏障的破坏进一步加重局部区域脑组

4、织缺血缺氧1,6。此时,相关神经元利用GABA 为代用能源进行无氧代谢,合并酮症的患者可以利用酮体合成乙酰乙酸,用于体内GABA 的再合成;而非酮症患者因缺乏再合成原料导致GABA 能神经递质明显减少12。此外,无氧代谢导致的纹状体细胞内酸中毒及谷氨酸盐聚集引发细胞毒性水肿,使得高敏感性的豆状核、尾状核的正常活动受损,进一步破坏神经递质的平衡,最终产生舞蹈样的锥体外系症状13。Pisani 等14报道了3例外周血中存在棘红细胞的NKH-CB 患者发现,其棘红细胞的数目与疾病程度相关,考虑高血糖引起的血液高粘滞性、高渗透压及代谢障碍同时损害外周血红细胞及纹状体神经元细胞膜,导致细胞形态及功能障碍

5、,参与舞蹈病的病理过程。Wang 等15报道的3例患者起病前均有呼吸道或泌尿道感染病史,脑脊液检查蛋白及IgG 增高,提示中枢神经系统的炎症可能参与偏身舞蹈症的病理变化。22局部影像学改变全身性代谢障碍不能解释单侧舞蹈病发生率远高于双侧的现象,个别低血糖及酮症合并舞蹈病的报道也提示高血糖并非该病惟一的因素1,5。因纹状体神经元在舞蹈病发病机制中起着关键的作用,且患者有对应纹状体的MI T 1WI 高信号改变,学者们9,12针对影像学改变的性质提出了斑点状出血、可逆性钙盐或某种未知物质沉积、华勒变性、髓鞘破坏、局部缺血、胶质细胞增生等多种假说。已有研究16发现,纹状体MI T 1WI 高信号为此

6、处神经元或胶质细胞中钙盐或其他矿物质的异常沉积。但大部分患者的病灶均能自行减弱或消失,不支持钙化学说。Nagai 等17则认为,该处存在脱髓鞘改变,在损害的神经髓鞘中,髓鞘结合水与轴突游离水选择性混合,使T 1时间缩短。Wintermark 等18则推测高血糖、高渗透压导致纹状体内蛋白质产生华勒变性,而变性过程中的蛋白质脱水可解释该病的影像学变化。因病变部位的CT 值为血肿通常表现的40 50HU ,亚急性出血期的细胞内外高铁血红蛋白也可解释MI T 1WI 的高信号,有学者试图用基底节出血解释发病机制19,20。但与常规血肿不同的是,该病的病灶仅局限于壳核和尾状核,并不累及丘脑和内囊等周围组

7、织,无占位效应,且信号呈不均匀的斑点状,T 2信号无常规血肿的变化特征21。Me-stre 等19认为,长期未控制的高血糖导致血-脑屏障功能障碍,其中深部灰质结构的毛细血管内红细胞经血管壁漏出,形成斑点状出血,造成与常规动脉破裂脑出血影像学的差异。更多的检查方式被用于探讨MI T 1WI 改变的机制,所有的检查结果可用短暂性缺血性梗死来解释。Tung 等9认为,高血糖导致基底节类似于缺血半暗带的损伤,引起可逆的神经功能障碍。Lai 等22行M波谱分析检查发现,患肢对侧基底节区N-乙酰天冬氨酸与肌酐的比值降低,胆碱与肌酐的比值增高,并出现乳酸盐峰,分别提示了病变部位存在神经元损伤或缺失、胶质增生

8、及缺血性无氧糖酵解。Chang 等23亦得出了同样的结果,考虑可逆性缺血损伤为该病的发病机制。Lee 等24行单光子发射计算机断层扫描术·751·临床神经病学杂志2014年第27卷第2期检查见病灶区基底节的血流量减少;Hsu等25则得出了血流量增加的结果;有研究4结果表明,病灶部位血流量先增加后很快下降。检查结果的不一致可能反映了该处脑血流自身调节紊乱,但不排除由检测时间的不一致造成。Hsu 等25行正电子发射断层扫描检查显示,病灶处糖代谢显著降低,提示代谢障碍及血管功能障碍,支持缺血参与该病的发病机制。Chu等26对2例患者行DWI检查见患肢对侧纹状体高信号,表观扩散系数

9、降低,弥散受限,考虑由饲肥星形胶质细胞聚集、神经元功能障碍及细胞毒性水肿造成。而Massaro等8认为,DWI的结果也可用缺血性血管源性水肿解释。Cherian等16得到了与Chu等26一致的结果,另外还发现病灶在磁敏感加权成像上呈低信号改变,提示顺磁性物质的沉积。推断基底节急性缺血损伤后出现饲肥星形胶质细胞富集,其中含有的金属硫锌蛋白顺磁性强,引起磁敏感加权成像的变化。除以上结果外,以下病理学检查结果给出了比较直观的证据。Fujioka等27对大鼠大脑中动脉实行暂时性阻断,其头颅M出现类似该病的纹状体T1WI高信号的影像学表现;病变部位病理检查表现为选择性的神经元死亡、胶质细胞的增生及锰离子

10、浓度增加,无梗死、出血、脂肪聚集及钙化存在。认为短暂的局部缺血性微损伤引起反应性星形胶质细胞增生,细胞内的超氧化物歧化酶和谷氨酰胺合成酶诱导锰的蓄积,锰离子作为顺磁性物质缩短T1时间,表现为T1高信号。Shan3对1例病变壳核的活检发现了大量缺氧性增生水肿的星形胶质细胞,认为其胞质内的蛋白水化层引起T1高信号改变。Ohara等28进行的1例尸检显示,多灶性新近梗死伴反应性星形细胞增生,同意Shan3对MI改变的解释。随后,Nath等10进行1例的尸检结果与Ohara相同,此外还在梗死灶周围观察到了矿物质沉积及局灶性微出血,认为这也是引起CT和MI改变的原因。近期Mestre等19的1例尸检报道

11、证实了星形胶质细胞增生及含铁血黄素的沉积,认为高血糖损害血-脑屏障导致微出血灶。然而,因取材时间及并发症的干扰,现有的个别病理结果并不能准确阐明NKHCB的病理生理机制,对此仍需进一步的研究及探讨1,19。3临床表现患者常急性起病,表现为一侧或双侧肢体快速、不规则、不自主的舞蹈样动作和挤眉、弄眼、撅嘴、伸舌等面部异常表情,这种不自主动作多发生于单侧,通常以上肢最严重5,7。患者意识清楚,少数可合并有患侧肢体肌张力下降、短暂性肌无力等现象1,症状在精神紧张与情绪激动时加重,休息后减轻,睡眠时可消失1,7。4实验室检查目前多个病例报告均提示患者的血糖水平增高,尿酮体多为阴性5-8。Oh等7报道的5

12、3例患者起病时平均血糖为(268125mmol/L,平均血浆渗透压为(305998 mmol/L。Lee等5报道的25例患者起病时平均血糖为(251126mmol/L,糖化血红蛋白为(13520%。患者的电解质、肝肾功能、各项风湿免疫指标、血沉、自身抗体、血清铜及铜蓝蛋白、甲状腺功能等指标均无特殊异常,从而可排除其他原因导致的舞蹈症。5影像学特点患肢对侧纹状体(主要是壳核MI T1WI高信号影是该病最主要的影像学特点1。头颅CT多呈现高密度表现,而MI T2WI信号表现各异,多呈低信号,少数呈高或混杂信号,不具有特征性。病灶边界清晰,无明显水肿及占位效应,且内囊回避1,21。但也有部分病例无任

13、何影像学改变29。MI T1WI高信号一般持续数月到数年不等,随着病情的好转可减弱甚至消失。Lin等11对保持随访的14例患者的预后评估表明,除2例患者6个月后的影像学无变化外,其余12例患者的CT及MI改变分别在3个月及11个月内完全消退。6治疗及预后大多数NKHCB患者预后良好,少数症状持续性存在1-3。控制血糖为该病最主要的治疗手段,临床症状通常可随着血糖的控制明显好转或消失5-9。Branca等29报道1例患者血糖水平变化与不自主运动评定量表分值变化呈正相关,说明血糖水平影响舞蹈症状。此外,临床上常使用多巴胺受体拮抗剂控制持续性及严重的舞蹈症状,常用奋乃静、氯丙嗪、氟哌啶醇等,有时可联

14、合应用氯硝西泮、地西泮1,2。由于多巴胺受体拮抗剂可能引起迟发性运动障碍,应注意使用剂量,采取个体化治疗方案1。该病的发病机制尚需进一步探讨,而控制血糖合并多巴胺受体拮抗剂的治疗方式现已得到公认。在临床上,对于新发的舞蹈症,如果同时合并有糖尿病,除了考虑脑卒中等常见原因外,要考虑NKHCB的可能。该疾病的临床预后良好,加强对该病的认识,有助于早诊断早治疗,并且避免患者恐慌及过度治疗。参考文献1Jagota P,Bhidayasiri,Lang AEJ Neurol Sci,2012,314:52Hawley JS,Weiner WJParkinsonismelat Disord,2012,18

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16、at Dis-ord,2012,18:9989Tung CS,Guo YC,Lai CL,et alNeurol Sci,2010,31:5710Nath J,Jambhekar K,ao C,et alJ Magneson Imaging,2006,23:56411Lin JJ,Lin GY,Shih C,et alJ Neurol,2001,248:75012Zaitout ZNeuroradiology,2012,54:111913Kandiah N,Tan K,Lim CC,et alMov Disord,2009,24:91514Pisani A,Diomedi M,um A,et

17、alJ Neurol Neurosurg Psychia-try,2005,76:171715Wang JH,Wu T,Deng BQ,et alJ Neurol Sci,2009,284:19816Cherian A,Thomas B,Baheti NN,et alJ Magneson Imaging,2009,29:699·851·J Clin Neurol,April2014,Vol27,No217Nagai C ,Kato T ,Katagiri T ,et alAJN,1995,16:124318Wintermark M ,Fischbein NJ ,Mukher

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20、228Ohara S ,Nakagawa S ,Tabata K ,et alMov Disord ,2001,16:52129Branca D ,Gervasio O ,Le Piane E ,et alNeurol Sci ,2005,26:275(收稿日期2013-01-21修回日期2013-04-22·综述·聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1对脑缺血后神经血管单元的调控张瑞雪,吕欣欣,唐吉友【中图分类号】7433【文献标识码】A【文章编号】1004-1648(201402-0159-02作者单位:250014济南,山东大学附属山东省千佛山医院神经内科通讯作者:唐吉友缺血性脑

21、血管病是临床最常见的脑血管疾病,其发病率、致残率和死亡率均较高,已经成为中国城乡居民死亡的首位原因。脑缺血后不仅损害神经元,而且造成包括神经元在内的血-脑屏障、小胶质细胞以及细胞外基质等组织即神经血管单元损伤。临床上脑缺血后单一的神经元保护已不能起到脑保护作用,因此近年来脑保护已从保护神经元转变为神经血管单元的保护。脑缺血后神经血管单元的损伤机制比较复杂,包括能量代谢障碍、自由基生成、炎症反应、钙离子超载等,均能激活大量的转录因子,调控基因表达。研究1显示,聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PAP-1是其中重要的转录调控因子之一,能被受损DNA 诱导激活,过度激活的PAP-1通过加剧细胞内能量消耗及

22、诱导凋亡诱导因子(AIF 核转位等机制导致脑细胞死亡,参与脑缺血后神经血管单元的损伤。因此,研究PAP-1激活的调控对脑保护具有非常重要的临床价值。现就近年PAP-1对脑缺血后神经血管单元的影响研究进行综述。1脑梗死与神经血管单元2003年亚裔美国科学家Lo 提出了神经血管单元的概念,神经血管单元是指由神经元、小胶质细胞、血-脑屏障和维持脑组织完整性的细胞外基质共同组成的一个整体。神经血管单元与脑梗死后脑组织的破坏及并发症的发生发展密切相关2。脑缺血后不仅灰质神经元收到损伤,还有星形胶质细胞、小胶质细胞、周细胞、微血管的内皮细胞及基底膜等组织受到损伤3。脑梗死后,神经血管单元各组分受到不同程度损伤是导致神经功能缺损的主要原