胎儿染色体异常与不同先天性心脏病的关系研究

1、四 川 大 学 学 报 (医 学 版 J Sichu an U niv (Med Sci Edi 2010; 41(2 :312-315胎儿染色体异常与不同先天性心脏病的关系研究 3张 , 张晓红 , 任梅宏 , 宋桂宁北京大学人民医院 产前诊断中心 (北京 100044 【 摘要 】 目的 通过分析产前诊断中确诊的染色体异常并伴有先天性心脏病畸形患儿相关资料 , 总结心脏畸 形不同分类和染色体异常的关系及比率 , 为探讨先天性心脏病病因 、 提高先天性心脏病产前诊断率提供理论依据 。 方法 回顾性分析 2006年 1月至 2009年 12性心脏畸形病例资料 , 综合分析先天性心脏病畸形分类和

2、染色体异常的关系及比率 。 结果天性心脏畸形患儿中 ,212三体 11例 ,182三体 6例 ,132三体 6例 ,142三体 1例 ,162,222三体 1例 ,46,XY/XX ,5p -2例 , 易位型部分三体 8例 , 性染色体异常 , 2例的心脏畸形及心外畸形 ,减少 , 可同时伴有多种心脏或心外畸形 , 。超声提示胎儿心 脏畸形者 , , 。【 关键词 】 先天性心脏病 脐带血穿刺【 中图分类号 】 Congenital H eart Diseases :A R etrospective Study on 49C ases Z HA N G L in , Z HA N G X 2,

3、 R EN Mei 2hong , S O N G Gui 2ning. T he Center of Prenatal Diagnosis , B ei j ing Universit y People s Hos pital , Beijing 100044, China【 Abstract 】 Objective To investigate the association between congenital heart diseases and chromosome abnormalities. Methods Patients with congenital heart disea

4、ses who underwent chromosome examinations during J an 2006and Dec 2009in the Center of Prenatal Diagnosis of Beijing University People s Hospital were recruited in the study. The association between chromosome karyotypes and types of congenital heart diseases was analyzed. R esults Among the 49patie

5、nts with congenital heart diseases , trisomy 21was established in 11cases , trisomy 18 in 6cases , trisomy 13in 6cases , trisomy 14in 1cases , trisomy 16in 3cases , trisomy 8in 1cases , trisomy 22in 1cases , sex chromosomal abnormalities in 8cases , triploid in 2cases , partial chromosomal trisomy i

6、n 8cases , and 46,XX/XY , 5p -in 2cases. Conclusion Chromosome abnormalities are associated with congenital heart diseases. Different abnormal chromosome karyotypes contribute to different types of congenital heart diseases. Prenatal chromosome examinations could be undertaken to detect congenital h

7、eart diseases.【 K ey w ords 】 Congenital heart disease Chromosome karyotype Prenatal diagnosis Amniocentesis Umbilical cord blood collection 先天性心脏病 (congenital heart disease ,CHD 是目前最常见的先天性畸形 , 约占出生缺陷疾病的 1/3, 在足月活产新生儿中发病率为 4 8 , 在早 产 、 死产或流产中的发病率更高 , 是目前婴幼儿死亡 的首要原因 1,2。 C HD 为一种多基因遗传病 , 由于 胚胎期遗传和环境因

8、素导致某些基因在时间或空间 的表达和相互作用出现异常 , 影响胎儿心脏发育导 致 CHD 的发生 3-10。从遗传学和临床学角度对 CHD 进一步研究和总结 , 必将会对该病的认识 、 诊 断和治疗达到一个新的水平 。现对 2006年 1月至 2009年 12月北京大学人民医院产前诊断中心产前3北京大学人民医院发展基金 (RDP 2008210 资助 确诊的 49例染色体异常伴先天性心脏畸形患儿 , 综 合分析其心脏畸形分类及染色体异常的关系 , 报道 如下 。1 对象与方法1. 1 对象北京大学人民医院产前诊断中心 B 超提示胎 儿为 CHD 伴或不伴心外畸形的孕妇 , 根据孕周不 同 ,

9、分别采用羊水穿刺和脐带血取样采集标本 , 行产 前细胞遗传学诊断胎儿染色体核型 。 继续妊娠者追 踪妊娠结局并在新生儿出生后进一步超声诊断 , 终 止妊娠者行胎儿尸体解剖 , 所有 C HD 病例均为确 诊病例 。 孕妇年龄 2249岁 , 平均年龄为 33. 83 J Sichuan Univ (Med Sci Edi Vol. 41No. 22010岁 ; 丈夫年龄 3450岁 , 平均年龄为 36. 89岁 ; 平均 孕周为 32+4周 。1. 2 方法患者知情同意并签署知情同意书后 , 在超声引 导下分别采集羊水和脐带血标本 , 培养 、 分析胎儿染 色体核型 , 总结胎儿 CHD 不

10、同类型与染色体核型 异常的比例关系和胎儿心脏及心外畸形与不同染色 体异常的发病比例 。1. 2. 1 羊水细胞检测 (孕中期 妊娠 1628周 , 取羊水 20mL (最初取出的 12mL 羊水弃去 , 1000r/min 离心 10min , 弃上清 , 留 2. 53. 0mL 细胞悬液 , 无菌条件下分别接种于 5mL G ibco 和以 色列两种羊水专用培养基中 , 置于 37 含 5%CO 2的培养箱中静置培养 67d ,观察细胞生长情况进行收获 , G (带染色 制备 染色体标本 , ISCN (1985 标准 , 油镜 下分析 30、 中等长度的中期分裂相 , 发现 嵌合体或异常

11、核型时加数到 100个分裂相 。 1. 2. 2 胎儿脐静脉血检测 (孕中晚期 妊娠 16周 至 37周 , 经腹取脐静脉血 1. 52mL (肝素抗凝 , 首先用 1/12mol/L NaO H 鉴定取出的是否为胎儿 血 , 确定为胎儿血后再接种于 5mL 1640培养基中 (2030滴血即可 ,37 培养 72h , 收获 、 制备染 色体标本 , 分析 、 计数标准同羊水细胞 。 2 结果确诊的 49例染色体异常伴 C HD 病例中 , 三体 征 29例 , 占所有异常 59. 18%, 其中 212三体 11例 , 182三体 6例 ,132三体 6例 ,142三体 1例 ,162三体

12、 3例 ,82三体 1例 ,222三体 1例 ,46, XY/XX , 5p -2例 ; 易位型部分三体型 8例 , 占所有异常 16. 33%; 性染色体异常 8例 , 占所有异常 16. 33%; 三倍体 2例 , 占所有异常 4. 08%。212室间隔缺 且 %同时存在心 单心室及瓣 , %同时存在心外畸形 ;132三 房间隔缺损、 二尖瓣返流、 大动脉转 单心房、 单心室等为主 , 且 100%同时存在 心外畸形 ;162三体以单心房、 单心室、 法乐四联症为 主 , 且 100%同时存在心外畸形 ;8例较为罕见的易位 型部分三体患儿存在心内膜垫缺损、 室间隔缺损、 房 间隔缺损、 单

13、心房、 单心室、 主动脉狭窄、 动脉导管未 闭、 永存动脉干、 右位心、 右心发育不良、 法乐四联征 等心脏畸形 , 且 100%同时存在心外畸形 ; 性染色体异 常以房间隔缺损、 室间隔缺损和瓣膜病变为主 , 且 87. 50%同时存在心外畸形 ; 三倍体以心内膜垫缺损、 大 动脉转位、 肺动脉主干缺如、 永存动脉干等心脏异常 为主 , 且 50%同时存在心外畸形 ;46,XY /XX ,5p -2例 , 以房间隔缺损、 室间隔缺损、 瓣膜异常等为主 , 且 100%同时存在心外畸形。 详见附表。附表 胎儿先心病与染色体异常的关系T able The association bet w ee

14、n congenital heart diseases and chromosome abnorm alitiesChromosome karyotypeof fetus CaseType ofheart diseasesType of ot her organic malformation47,XX , +211Endocardial cushion defect s None47,XY , +211Endocardial cushion defect s Absence of nosebone , hypertelorism47,XX , +211Tricuspid valve backs

15、treaming Nuchal translucency t hickening47,XX , +211Tricuspid valve backstreaming None47,XY , +211Ventricular septal defect , aorta saddle ,pulmonary artery atresia and truncus arteriosusAbsence of nosebone and hypertelorism47,XY , +211Tetralogy of Fallot and double outlet rightventricleNone47,XY ,

16、+211Int racardiac echogenic focus Bilateral nephrauxe47,XX , +211Tetralogy of Fallot Nuchal translucency t hickening46,XX ,t (15;21 1Endocardial cushion defect s Microcephaly46,XY ,t (14;21 1Ventricular septal defect Absence of nosebone46,XX ,t (14;21 1Tetralogy of Fallot Nuchal translucency t hicke

17、ning and duodenal echogenic focus47,XY , +181Double outlet right ventricle , pulmonary arterystraitness and endaorty dilatation , ventricularseptal defectSpecial fist and t he foot of Edward syndrome 47,XY , +181Single ventricle and single atria and ventricular None 四川大学学报 (医学版 2010年第 41卷第 2期 Chromo

18、some karyotypeof fetus CaseType ofheart diseasesType of ot her organic malformation47,XX +181Right isomerism , double outlet right ventricle and Absence of nosebone Absence of nosebone and bilateral cleft lip and palate47,XY , +181Single ventricle and single atria , transpositionof t he great arteri

19、esNone47,XX +181Ventricular septal defect Bilateral cleft lip and widened lateral ventricles47,XX +181Ventricular septal defect and patent ductus arteriosus Fetal growt h rest riction and bilateral choroid plexus cyst s47,XX , +131Patent ductus arteriosus and ventricular septaldefectBilateral cleft

20、lip and palate47,XY , +131Absence of nosebone and atrial septal defect ,mitral insufficiencyDuodenal atresia and47,XX , +131Ventricular septal defect , coarctation of t heaortic arch and interrupted aorticarchBilateral cleft lip atresia47,XX , +131Coarctation of t he aortic arch andseptal defectDand

21、y 2Walker47,XY , +131Double outlet right ventricleStenosispolyhydramnios46,XX ,t (13;14 , +131Single ventricle andof t he greateffusion46,XY ,t (14;15 , +141s Bilateral renal agensis and anorectal atresia47,XX , +16, ventricle and single , left heart Bilateral polycystic kidney , peritoneal effusion

22、 , pleural effusion , great vessel malformation and internal organ ectropion47,XY , +16of Fallot , Coarctation of t he aorticarch double outlet right ventricle ventricularseptal defect , pulmonary artery straitnessOligohydramnios and bilateral renal agenesis47,XX , +161Complete transposition of t he

23、 great arteries Widened lateral ventricles , hydronephrosis and duodenal atresia47,XX , +81Atria septal defect and ventricular septal defect Dandy 2Walker malformation , acromphalus and anorecta atresia47,XY , +221Endocardial cushion defect s Duodenal atresia and deformity of external ear47,XXY 1Tet

24、ralogy of Fallot Uret hra dehisce47,XXY 1Atria septal defect and ventri cular septal defect None47,XYY 1Atria septal defect and ventricular septaldefect , mitral insufficiencyCryptorchidism45,X 1Coarctation of t he aorta , ventricular septaldefectCubitus valgus ,fetal anasarca45,X 1Coarctation of t

25、he aorta Fetal anasarca45,X 1Ventricular septal defect , hypoplastic rightheart and tricuspid at resiaCubitus valgus45,X/46,X ,del (X 1Hypoplastic left heart Cubitus valgus and nuchal translucency t hickening45,X/46,X ,i (X (q10;q10 1Ventricular septal defect Fetal growt h rest riction and hydrops46

26、,XX ,5p -1Ventricular septal defect and patent ductusarteriosisBilateral cleft lip and palate46,XY ,5p -1Ventricular septal defect. and atrial septaldefect , mitral insufficiencyHydrocephalus46,XX , -2, +t (2;6 1Truncus arteriosus and ventricular septal defect Dandy 2Walker malformation ,hydronephro

27、sis46,XY , -18, +t (3;18 1Ventricular septal defect and coarctation of t he aortic arch Dandy 2Walker malformation , widened lateral ventricles and omphalocele46, XY , -14, +t (13; 14(q21;p101Patent ductus arteriosis and atria septal defect Right hand syndactyly46,XY , -6, +t (2; 6 (p11; q11 1Right

28、isomerism , single ventricle and singleat riaPolycystic kidney and hydronephrosis46, XY , -22, +t (19; 22(p11;q131Yetralogy of Fallot Polyhydramnios and diaphragmatic hernia46,XY , -11, +t (5;11 (p15;q211Tetralogy of Fallot Polyhydramnios and diaphragmatic hernia46, XY , -14, +t (6; 14(q25;q131Endoc

29、ardial cushion defect s Bilateral cleft lip46,XY , -15, +t (13;15 1Ventricular septal defect and truncus arteriosus Nuchal t ranslucency t hickening and widened lateral ventricles69,XXX 1Endocardial cushion defect s , transposition oft he great arteries , absence of pulmonary arteryand truncus arter

30、iosusNone69,XXY 1Left half heart agenesis Polyhydramnios , agenesis of t he corpus callosum , diaphragmatic hernia and J Sichuan Univ (Med Sci Edi Vol. 41No. 22010 结果显示 :相同的染色体异常可伴有不同的心 脏及心外畸形 , 且不同染色体异常发生心脏及心外 畸形的比率也各不相同 。3 讨论C HD 为多基因遗传病 , 目前依据其病因可将其 分成 3大类 11,12: 多基因遗传所致的 C HD ; 染 色体畸变所致的 CHD ; 单

31、基因遗传的 CHD 。资 料分析显示 1:遗传因素或与遗传有关的 C HD 约 占 95%98%, 单纯环境因素引起的 C HD 仅占 2%5%。染色体畸变是导致 C HD 的主要成因之一 。染 色体数目和结构异常均可导致 C HD , 即使染色体有 , 影响心脏及心外器官的发育 ,外多个器官畸形 13的 49, 29例 , , 8例 ,46, XY/XX ,5p -2, 三倍体 2例 , 所有染色体畸变患 者中存在不同类型的先天性心脏或心外畸形 。 由于 不同染色体承载的基因不同 , 合并心脏和心外畸形 的比率也不同 13,14。本研究病例中 212三体征患者 以心内膜垫缺损 、 瓣膜病变

32、、 室间隔缺损 、 主动脉肺 动脉异常等为主 ;182三体以室间隔缺损 、 单心房 、 单 心室及瓣狭病变等为主 ;132三体以室间隔缺损 、 房 间隔缺损 、 二尖瓣返流 、 大动脉转位或狭窄 、 单心房 、 单心室等为主 ;162三体以单心房 、 单心室 、 法乐四联 症为主 。 性染色体异常以房间隔缺损 、 室间隔缺损 和瓣膜病变为主 ; 三倍体以心内膜垫缺损 、 大动脉转 位 、 肺动脉主干缺如 、 永存动脉干等心脏异常为主 ; 46,XY/XX ,5p -2例 , 以房间隔缺损 、 室间隔缺损 、 瓣膜异常等为主 。 8例罕见的易位型部分三体病例 均存在心脏和心外畸形 。 可见相同的

33、染色体异常可 伴有不同的心脏及心外畸形 , 且不同染色体异常发 生心脏及心外畸形的比率也各不相同 。 CHD 为多 基因病 , 染色体异常患者由于存在众多基因增加或 减少 , 常伴心脏及心外多发畸形 。当超声提示胎儿 心脏畸形时 , 应进一步行产前细胞遗传学诊断以排 除染色体异常 , 避免染色体异常综合征患儿出生 。 除染色体异常可致 CHD 外 , 单个或多个基因 突变及基因突变加之环境因素的共同作用也是导致 CHD 的主要原因之一 15-19。从优生学出发 , 不仅 要对高危孕妇进行细胞遗传学产前诊断 , 对基因病 CHD 家系进行相关基因分析 , 并在孕期指导孕妇避 开可能致畸的一系列环

34、境因素 , 为胎儿营造一个良 好的生长环境 , 也是避免 C HD 患儿出生的重要因 素 20,21。参 考 文 献1高 燕 . 先天性心脏病病因及流行病学研究进展 . 中国循征儿 科杂志 ,2008;3(3 :2132221.2张 , 黄国英 , 倪祖德 . 4046例染色体检查结果与先天性心 脏病关系的回顾性分析 . 中国循证儿科杂志 ,2009;14(2 :1282 134.3Hoffman J I , Kaplan S. The of congenital heart disease. J Coll ( 21900.4, GR , al . Analysis of single hap

35、 lotypes in HOXC gene susceptible region 12q13of simple congenital Chin J Med Genet ,2005;22(50 :2972501. 5孙 淼 , 邱广蓉 , 孙桂凤等 . 人类单纯性先天性心脏病患者 N KX 2. 25基因突变及表达的研究 . 中国 医科大 学学报 , 2001;30(5 :3212324.6K it siou 2Tzeli S , K olialexi A , Fryssira H , et al . Detection of 22q11. 2deletion among 139patient

36、s wit h Di George/ Velocardiofacial syndrome features. In Vivo ,2004;18(5 :6032 608.7Li M , Budarf ML , Sellinger B , et al . Narrowing t he Di George Region (D GCR using D GS2VCFS associated translocation breakpoint s. Am J Hum Genet ,1994;55(S3 :10214. 8Dunham I , Shimizu N , Roe BA , et al . The

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41、t s , maternal homo cysteine , smoking , and t he 677C T polymorphism in t he met hylene terahydroflate reductase gene :evaluating gene and environment interactions. Am J Obstet Gynecol ,2006;194 (1 :2182224. (下转第 323页 J Sichuan Univ (Med Sci Edi Vol. 41No. 22010综合征 SHFM 围产期死亡率达到 66. 59%, 是单发 SH FM

42、的 2. 7倍 , 说明病死率的差异与伴发畸形的 种类和数量有关 。 本研究中所有围产期死亡病例都 伴发有其他肢体和非肢体的畸形 , 单纯的裂手 /足 (仅有 SH FM , 不合并其他畸形 是非 致死 性的 。 60. 6%(43/72 的单发 SHFM 和 83. 6%(250/299 综合征 SH FM 的直接死因是畸形 , 无论何种类型的 SH FM 患儿 , 其围产期结局都不理想 , 提示早期干 预和围产期保健的重要性 。本研究初步摸清了我国围产儿 SH FM 的发生 情况 , 可为病因学研究提供参考 。现有研究表明 SH FM 主要受遗传因素影响且发病率低 , 数据资料 的年限对结

43、果指标影响小 。基于出生缺陷监测资料 4, 9-14,道的数据可上溯到 20世纪 504产妇住院分娩率高,倚 。 但 SHFM 的遗传度高 , 几乎相同的城乡单发 SH FM 发生率表明监测方法对结果影响较小 。中 国出生缺陷监测网络覆盖全国 , 综合考虑了样本大 小及地域代表性 , 本研究的 SHFM 样本远远大于已 有文献报道 , 得到的发生率基本能够反映我国该类 畸形的实际发生水平 。3 3 3致谢 衷心感谢卫生部妇幼保健司与社区卫生司 , 全国 31省 (市 , 自治区 卫生厅 (局 和省出生缺陷监测办公室以及各监测医院 医务人员的大力支持 。参 考 文 献1Temtamy SA ,

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