茚地普隆的合成工艺改进

1、茚地普隆的合成工艺改进    【摘要】  目的  探讨合成茚地普隆的方法。方法  以2-乙酰噻吩为原料，经过DMFDMA缩合反应，羟胺盐酸盐及氨基胍硝酸盐参与的环合反应及N-甲基化反应，乙酸条件回流的环合等共七步反应，合成了目标化合物Indiplon，并对原工艺进行了改进。结果及结论  目标化合物的总收率为40.6%，结构经质谱、核磁共振氢谱及元素分析等确正，本路线反应条件温和，原料来源方便，成本低，适合工业化生产。    【关键词】  药物化学;制备;化学合成  

2、     An improved synthesis method of indilplon    【Abstract】    Objective  To synthesis indiplon.Methods  The synthesis started from commercially available of 2-acetylthiophene and dimethylformamide dimethyl acetal by a sequence of reaction

3、s including condensation,cyclization, N-methylation.Rusults and Conclusion  The overall yield of the synthesis is 40.6%.This approach is industrially applicable for the production of indiplon characterized by its commercially available starting materials, easy purification processes for the syn

4、thetic intermediates and highly overall yield of the final product.     【Key words】  medicine chemistry;preparation;chemical synthesis    1  合成路线    茚地普隆是由美国Neurocrine Bioscience公司研发的治疗失眠的药物，有望于2006年10月份通过美国FDA的批准。目前国内尚无厂家生产。茚地普隆的合成路线有多种，笔者参考文献1

5、-6，通过分析比较，选取了一条适合工业化生产的路线，并对其进行了改进，使路线具有反应原料简单易得，反应条件温和，产率高，中间体易纯化，产率高等优点。所有的中间体经过过滤和溶剂洗后，其纯度可达到直接进行下一步的反应的要求，七步总产率高达40.6%。所得产品结构经液质联机、核磁共振氢谱及元素分析等确正。合成路线见图1。    图1  合成线路        2  实验部分    熔点用XT5显微熔点测定仪，温度计未经校正，arian 600

6、MHz核磁共振仪，Agilent 1100 series型液质联机。    2.1  -二甲氨基-1-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮(2)的制备  1L三口瓶，机械搅拌，加入110ml(1mol)二乙酰基噻吩，267ml(2mol)DMFDMAM,N2保护下回流3hr(油浴113)，变为橙黄色    溶液，反应液慢慢变为棕黑色，并有黄色固体析出，TLC监测反应完全。Rf=0.41(乙酸乙酯：正己烷=5:1)将固体滤出，并将反应液倒入1200ml正己烷中，有橙黄色固体析出，得粗产品170g,研碎，用400ml乙醚：

7、二氯甲烷10:1的溶液洗2次，得桔黄色固体168.7g，产率93%mp:115.0116.4，LC-MS（ESI）: m/z 182.2(M+H)+。1H NMR 2.93(s, 3H), 3.16(s, 3H), 5.63(d, J=12.6Hz，2H), 7.08(q, 1H), 7.48(q, 1H) ,7.64 (q, 1H), 7.85(d, J=12.0Hz，1H)。    2.2  5-(2-噻吩基)异?f唑(3)的制备  2L三口瓶中，加入156.6g化合物-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮(2)(918mmol)

8、，70.2 g羟胺盐酸盐（1010mmol），  1000ml甲醇，N2保护下,回流。回流5h后，TLC监测反应完全，Rf=0.42(正已烷:乙酸乙酯=1:1)。减压蒸去甲醇，加入400ml水和400ml二氯甲烷。将水相再用100ml二氯甲烷再萃取一次。二氯甲烷相用50ml×2饱和食盐水洗。蒸去二氯甲烷，得128g油状物。干净。产率：92%。LC-MS（ESI）: m/z 152.1(M+H)+。  1H NMR 6.38 (d, J=1.5Hz,1H) , 7.11 (q, 1H)7.44 (q, 1H),7.51(q,1H) ,8.25 (d, J=1.8Hz

9、，1H)。    2.3  -(二甲氨基)亚甲基-酮基-2-噻吩丙晴(4)的制备  1L三口瓶，机械搅拌，加入128g化合物5-(2-噻吩基)异?f唑(3)(846mmol)，和238ml(1.78mmol)DMFDMA, N2保护下回流。回流过夜，有固体析出。用250ml×2正已烷洗。250ml×2二氯甲烷：乙醚20:1洗。得土黄色固体160.9g固体。产率：92.3%。mp:153.7-155.2.LC-MS（ESI）: m/z 207.1(M+H)+。1HNMR 3.16(s,3H),3.31(s,3H), 3.49(

10、s,3H), 7.11(t,1H) , 7.58(d,J=4.8Hz，1H), 8.04 (s, 1H) , 8.20(d ,J=3.6Hz，1H)。 百事通     2.4  ( 3-氨基-1H-吡唑-4-基) -2-噻吩基甲酮(5)的制备  2L三口瓶中，加入150g化合物-(二甲氨基)亚甲基-酮基-2-噻吩丙晴(4) (727mmol)，137.1 g氨基胍硝酸盐(909mmol)，800ml乙醇，及36.4g NaOH/60ml水。回流，溶液由红变黄，变为浆状，3min后变清，N2保护下回流过夜。TLC监测反应完全，Rf=0.45(正已

11、烷:乙酸乙酯=1:5)。蒸去乙醇，有白色固体，滤出。将蒸去乙醇的油状物倒入1750ml水中，有黄色固体析出，滤出，55放入烘箱中干燥2天，得117.3g化合物，产率：83%。    2.5  N -3-3-(二甲氨基)-1-氧基-2-丙烯基-苯基?C乙酰胺(7)的制备  1L三口瓶，机械搅拌，加入66.2g间乙酰基苯乙酮(373mol)，100ml(746mmol)DMFDMA,N2保护下回流3h(油浴113)，变为橙黄色溶液，反应液慢慢变为棕黑色，并有黄色固体析出，TLC监测反应完全，Rf=0.5(乙酸乙酯:正己烷:甲醇=40:4:5)。将固

12、体滤出，并将反应液倒入1000ml正已烷中，有橙黄色固体析出，用400ml乙醚：乙酸乙酯20:1的溶液洗2次，得红桔色固体79.4g，产率91.4%。mp:177.7-180.5.LC-MS（ESI）: m/z 233.2(M+H)+。1HNMR 2.20(s,3H), 2.93 (s,3H) ,3.16(s,3H), 5.69(d,J=12.0Hz，1H) , 7.33(t, 1H) ,7.54 (d, J=7.2Hz，1H),7.86 (d, J=11.4Hz，1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.94 (d, J=8.4Hz，1H),8.58 (s，1H)。  

13、0;  2.6  N -3-3-(二甲氨基)-1-氧基-2-丙烯基-苯基?CN-甲基乙酰胺  （8） 的制备  1L三口瓶中，加入92.9g化合物N -3-3-(二甲氨基)-1-氧基-2-丙烯基-苯基?C乙酰胺(7) (400mmol)，溶于450ml无水DMF，N2保护，冰浴，加入21 gNaH(500 mmol),搅拌15min后在无气泡的情况下，加入25ml（56.8g）碘甲烷，此时溶液变为红棕色。TLC监测反应完全,Rf=0.63(二氯甲烷:甲醇=10:1)。加入400ml正已烷，因为有大量沉淀不好分液，用正已烷萃取一次后，倾入1000ml冰中，

14、此时黄色沉淀溶于水并有大量气泡产生。用二氯甲烷500m×3萃取3次。蒸去二氯甲烷，放入冰箱中，第一批得沉淀64g(65%),第二次得沉淀7.7g(11.2%)。总产率：76.2%。mp:143.8-144.5。1HNMR1.88(s,3H),2.98(s,3H),3.21(s,3H),3.29(s,3H), 5.69(d,J=12.0Hz，1H) , 7.28 (d, J=10.2Hz，1H) , 7.46(t, 1H) ,7.73(s，1H), 7.86 (d, J=7.8Hz 1H),7.96 (d, J=10.8Hz，1H)。     2.7

15、60; N-甲基-N -3-3-(2-噻吩基羰基) ?C吡唑1,5-a-嘧啶-7-基-苯基乙酰胺(1)的制备  2L三口瓶中，加入50.2g化合物( 3-氨基-1H-吡唑-4-基) -2-噻吩基甲酮(5) (260mmol)，50.2g化合物N -3-3-(二甲氨基)-1-氧基-2-丙烯基-苯基?CN-甲基乙酰胺  (8)(260mmol)，1000ml乙酸，搅拌8h后，TLC监测反应完全, Rf=0.52(二氯甲烷:甲醇=20:1)。蒸去乙酸，加入500ml饱和碳酸氢钠和500ml二氯甲烷，后加入250ml×2二氯甲烷萃取。蒸去二氯甲烷，此时为油状物，加入500

16、ml正已烷，变为黄褐色固体，约90g，加入4500ml甲醇做重结晶得黄色针状物固体87g，产率:89。mp:174.5176.4。    总产率：40.6。    LC-MS（ESI）: m/z 377.1(M+H)+。    1H NMR 2.01 (s, 3H) ,3.35 (s, 3H) , 7.17 (d, J=4.2Hz，1H), 7.21(t, 1H) , 7.27 (s, 1H) ,7.47 (d, J=7.8Hz，1H) ,7.68 (s，1H) , 7.72 (d, J=4.8Hz 1H

17、) , 7.99 (s, 1H) , 8.10 (d, J=3.6Hz，1H) ,8.72 (s,1H), 8.84(d，J=4.2Hz，1H)。     【参考文献】    1  John P Dusza,Nanuet NY.Patent No:US 6,399,621,2002-06-04.    2  John P Dusza,Nanuet NY.Patent No:US 4,521,422,1985-06-04.    3  Raymond S,Gross San Diego,CA Keith M.Patent No:6,472,528,20