新型结核疫苗研究现状.docx

1、T1技术创新echnology&Innovation文/刘彩念余正.1引,T结核病是由结核杆菌（Mtb）引起的，以呼吸道传播为主的慢性传染病，可侵及许多脏器，以肺部受累形成肺结核最常见。据世界卫生组织统计，2009年全球有940万结核病例，新发现580万病例，死亡168万人，其中有38万是结核病和艾滋病双重感染。这些病例主要分布于东南亚、非洲、西太平洋地区（分别为35%,30%,20%）,no暴露于结核杆菌中的人群有30%会感染，其中的10%会息病，假如不治疗，患病的人群中有会50%死亡我国是全球22个结核病高负担国家之一，发病人数居世界第二。根据卫生部网站公布的2010年我国开展的全

2、国结核病流行病学调查结果显示，我国15岁及以上人群肺结核的患病率为459/10万，传染性肺结核患病率66/10万气HIV感染使结核病的情势更加恶化。研究人员发现，当患者同时感染HIV和Mtb病毒时，潜伏在体内的Mtb病毒很可能就会被激活，原HIV感染者会使新感染的结核病加速进展。利福平、异烟麟等抗结核药物的出现为人类抗击结核做出了巨大的贡献，拯救了许多人的生命，但是这几年结核耐药的现象严重，特别是多重耐药现象，使得控制结核的情势更加严峻。有学者应用模型估计，假如没有新的疫苗或者其他办法，在2015年到2050年间，仅仅东南亚就会新增10170万病例，有1790万死于结核病。应用相同的模型估计，

3、假如开发出合适的疫苗，可以减少8590万病例（84%）和1450万人死亡（81%）,4'5,o研制出安全、有效的新型结核疫苗被认为是控制结核最有效的办法。2卜介佑存在的问秘目前可以用于预防结核的疫苗只有卡介苗。卡介苗自1921年开始应用，它的出现使许多人避免了结核病。但是经过多年的使用和研究，人们发现卡介苗存在许多不足。2.1卡介苗保护效果存在争议多项研究发现它的保护效果差异性很大，保护率从。到80%o20世纪80年代在印度南部开展的大规模临床实验显示卡介苗只能提供低水平的保护作用（15年平均保护力仅为17%）o这一研究结果使人们对卡介苗的信心发生了动摇。近年来，多数学者认为，卡介苗在

4、预防儿童严重性结核，如结核性脑膜炎、栗粒型结核等方面效果理想，比如BBourdinTrun对18个病例对照实验进行系统评价，结果发现卡介苗对结核性脑膜炎的保护作用为73%,对栗粒性结核为77%。卡介苗对青少年和成年人肺结核几乎没有保护作用，而成年人肺结核是结核病负担最重的人群。2.2保护时间问题卡介苗的保护效果随着时间递减，对10岁以上的儿童几乎不具有保护的作用。有些学者认为它的保护时间只有5年。2.3不能用于HIV感染者HIV感染的儿童免疫功能受到破坏，机体对疫苗的免疫反应差，疫苗不但起不预防疾病的作用，反而会因接种疫苗而致病。感染HIV的新生儿接种卡介苗，患结核病的风险更高。国际公共健康杂

5、志世界卫生组织公报上发表的一篇文章显示:感染HIV的儿童接种卡介苗后患结核病的风险更高，并且容易患严重性肺结核感染HIV的新生儿接种卡介苗后患播散性卡介苗病的几率比未感染HIV者要高几百倍明。世界卫生组织建议感染HIV的婴儿不应接种卡介苗。3新型结核疫齿分类及研发策略结核病是慢性传染性疾病，由于结核杆菌的毒力、结核杆菌的菌量、机体的先天免疫性等的差异，潜伏期差异也比较大，从几个月到数年。结核杆菌的感染者在其一生中都有发生结核病的危险。根据作用时间段的不同，结核疫苗可以分为三种：第一，用于未感染的人群，即婴儿预防感染，卡介苗属于这一类型；第二种是，用于潜伏期的感染者，主要是青少年和成年人，阻止感

6、染者变成活性患者；第三种是，用于已经发病的患者，加强患者的免疫反应。世界上研发结核疫苗主要采用两种策略”气（1）初免-加强免疫研发策略：即给予卡介苗后几个月或几年后再给予新的疫苗，目的是加强免疫应答，并使免疫保护力延续至成人阶段。这一策略是克服卡介苗接种后随着年龄增长而保护作用下降，而重复给予卡介苗又不能增强机体细胞免疫反应的缺陷。这一策略最佳的方案是应用亚单位疫苗加强免疫。是AERAS采用的主要策略。（2）设计另外的加强卡介苗或者重蛆卡介苗（rBCG）以扩大和增强免疫保护，重组卡介苗或者减毒活分支杆菌疫苗作为初免以代替卡介苗，这一策略是将一些重要的抗原或者其他因子重新导入现有的BCG株，制造

7、出新的结核疫苗。4结核疫苗研发进展由于艾滋病的流行、人口流动增加等原因，近几年全球结核变得加严重，结核疫苗的研发受到重视，国际上成立了各种组织联合开发结核疫苗。在过去的十几年，结核疫苗的研发取得较大进展，截至目前已经有12个品种进入临床实验阶段（见表1）。另外有6个候选疫苗已进行临床前研究并按GMP要求生产，为临床研究做准备（见表2）,2,o由以上两个表可知，各国都比较重视结核疫苗的研发，并且都取得一定进展，丹麦国立血清研究所在这方面的成果比较突出，在已经进入临床实验的14个候选品种中就占了三个。美国和英国也占了较大比重。我国武汉生物制品研究所在这方面也处在世界较领先地位，其正在研制的M.sm

8、egmatis已经在猿猴做实验，该项目还得到了AERAS的资助。此外，我国上海H&G生物技术公司在结核疫苗方面也处在比较领先的地位，该公司研发的HGB85A/B已经进入临床前研究。除以上两个表所示的已经进入临床研究或者已经按GMP生产进行动物实验外，还有其他的候选疫苗在未来几年进入临床试验。5结核疫苗研发中存在的动力与阻力及未来展望结核病死灰复燃，多重耐药现象，HIV和结核的双重感染，加上卡介苗保护效果下降等多种原因，迫使人类加强新型结核疫苗的研究。各国卫生行政部门也大力支持，比如FDA和EMEA（欧洲药品评价局）批准加速新型疫苗的使用，为促进新结核疫苗研发而成立非盈利机构（如AERA

9、S、TBVI）,AERAS联合一些研发机、技术创新echnology&Innovation*1进入临床研究的候选疫苗疫苗种类疫苗名称开发商话应症开发阶段ii组卡介苗JVPM1002御国马克思普朗克研究所(MaxPlanck).疫苗项目管理有限公司，TBVIprime,boostphaseI.-AERAS-422AerasprimephaseIrBCG30加利福尼亚大学洛杉矶分校(UCLA).美国国立卫生研究所(NIH)，国立变态反应与传染病研究所(NIAID)AREAS*primephaseI病毒戟体OxfordMVA85A/AERAS-485牛津大学,areasboostpost-i

10、nffectionimmunotherapyphaseIIbCrucellAd35/AERAS-402荷兰生物制药公司CRUCL.AREASboostphaseIIAdAg85A加拿大麦克马斯特大学McMasterUniversityprime,boostphaseI重组*白质Hybrid-1+1C31SSI.TBVI.A地利intercell公司prime,boostpost-infectionphaseIIaHybrid-l+CAF01SSIprime,boostpost-infectionphaseIHyVac4/AERAS-4O4,+1C31SSL泰诺菲-巴斯德!，Aeras,boos

11、tM72+AS01葛兰素史克.AERASboostpost-infectionphaseII整细胞，灭活或者减尚RUTI西班牙ArchivelFarms公司boostpostinfectionimmunotherapyphaseIMvaccae美国全国国立卫生研究所.AREASboostpost-infectionimmunotherapyphaseNMwM.indicuspranll(MIP)生物技术部(印度)，印度Cadila制药公司immunotherapyPhaseIN(完成)M.smegmatis中国武汉生物制品研究所boostpostinfectionimmunotherapyph

12、aseI(完成)*2m底前候选佼菌&按GMP生产疫苗种类疫苗名称开发商适应症重蛆卡介苗MtbAlysAApanCDAsecA2阿尔伯特爱因斯坦因医学大学AlbertEinsteinSchoolofMedicineprimeMTBVACAphoP,AfadD26西班牙萨拉戈萨大学.巴斯德研究院|prime阪蛆宏白质HBHAI-一一一甲尔巴斯德研究所，(法国国宋医学与健康研究院)INSERMpnme.boost,postinfectionmmuotherapyHybrid56SSI.Aeras,ft地利Intercellprime.boost,post-infection其他HGB85A/

13、B上海H&G生物科技有限公司boost,immunotherapySpray-driedBCG南非MedicineinNeed(MEND)boost构合作开发，并给予资金支持，如，2010年AERAS给予武汉生物制品研究所300万美元的资助，用于“基因重蛆结核病疫苗”的开发。这些因素成为促进新型结核疫苗发展的强大动力。尽管全世界呼吁新型结核疫苗多年，目前依然没有成功研发出新的疫苗，主要原因有技术和资金两方面的障碍。技术方面主要是：无法科学的确定结核的保护免疫反应，并且缺乏有关新型疫苗在人类的免疫应答的知识。有些候选疫苗在免疫系统正常的人群中有效，可是在感染HIV的人群中却无效。资金投入

14、不足也是关键因素，开发疫苗需要花费大量的资金，尽管一些公共部门和慈善机构承诺给予资金支持，但是还存在巨大的资金缺口，最主要是结核疫苗开发中商业资本投入不足。结核病主要发生于公共卫生条件差、经济落后的地区，新型疫苗研发投入高，投入市场后价格高，而这些高发地区没有支付能力，造成新型疫苗市场需求小，无利润可图，企业不愿意投入。为了解决这个I'司题，已经采取了多种研发机制，比如直接提供研发资金，提供有关疾病负担的信息等。专家承认这种"推”的政策不够，应该推行“拉”的政策，即让开发这种治疗贫穷病的药品也有利润可图晌。虽然研发过程中存在一些困难，但是在各方的努力下，近十年来取得很大的成绩

15、，到目前已经有12个候选品种进入临床实验阶段，其中有些品种早期临床实验显示良好的安全性和临床效果，预期到2015年时应该会有一个安全、有效、价格合理的品种获得许可上市。到2020年时还会有两到三个的品种上市，人类也有望在2050年之前消除结核。S通讯作者：余正，男，副教授作者单位：中国药科大学国际医药商学院,考文献(UWorldHealthOrganization,Globaltuberculosiscontrol2010,2 HelenLConllins.StefanHEKaufmann,Prospectsforbettertuberculosisvaccine.TheLancetinfec

16、tionDiseasesVol1August2001.3 (5|BelindaBeresford,JeraldC.Sadoff,UpdateonResearchandDevelopmentPipeline:TuberculosisVaccines.ClinicalInfectionDiseases,2010,50,(3):178-183.(61TonyHawkndgea,HassanMahomed,Prospectsforanew.saferandmoreeffectiveTBvaccine.PaediatricRespiratoryReviews,2011,12:46-51.I7JBBour

17、dinTrunz,EffectofBCGvaccinationonchildhoodtuberculousmeningitisandmiliarytuberculosisworldwide:ameta-analysisandassessmentofcost-e-ectiveness.IJ).Lancet.2006,36(7):1173-1180.J.A.CSterne.L.C.Rodrigues,LN.Guedes,doestheefficacyofBCGdeclinewithtimesincevaccination?Theinternationaljournaloftuberculosisa

18、ndlungdisease,1998.2(3):200-207.9|ACHesseling,LFJohnson,etal.DisseminatedbacilleCalmette-Gu6rindiseaseinHIV-infectedSouthAfricaninfants.BullWorldHealthofOrganization2009,87:505-511.(10 AnnekeC.Hessehngetal.TheriskofdisseminatedBacilleCalmette-Guerin(BCG)diseaseinHIV-infectedchildren,(J)Vaccine,2007,25:14-18.(11 .Fattor