丙基-4-[（1-羟基-甲基）乙基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的小试合成和工艺优化

1、青岛科技大学本科毕业设计（论文）1. 前 言1.1 奥美沙坦酯及其合成奥美沙坦酯(Olmesartan)，化学名：4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-2，-(1氢-四唑基-5)1，1，-二苯基-4-甲基-咪唑-5-羧酸（5-甲基-2-氧-1，3-二氧环武烯基-4-）甲酯，是由日本三共公司开发的沙坦类抗高血压药物，2002年5月以商品名Benicar在美国上市，是美国FDA批准上市的第一个用于治疗高血压的血管紧张肽II受体阻断药。本品在体内可去酯形成活性酸型结构。通过阻止血管紧张素II与AT1受体结合，使血管平滑肌放松，从而降低血压。其在降低舒张压总体疗效方面明显优于其他同类产品如洛沙

2、坦、缬沙坦、厄贝沙坦，而且该药服药方便、剂量小、耐受性好，与血管紧张素转化酶抑制剂相比不产生咳嗽副作用，是一种易被患者接受的安全有效的口服高效降压药，对不同程度的高血压均有明显的降压作用，被视为一线降压的最佳选择，具有极大的市场前景1-3。奥美沙坦酯通行的合成路线 4-5均是以咪唑部分与联苯部分连接而得，即咪唑部分4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪哇-5-羧酸乙酯，在叔丁醇钾的存在下，与联苯部分5-4，-（溴甲基)联苯-2-基-1-（三苯甲基)四唑缩合，得到中间体2-丙基-1-【2-1-（三苯甲基）-5-四唑联苯-4-甲基】咪唑-5-羧酸乙酯，再经酯水解，得到2-丙基-1-【2-1-（

3、三苯甲基）-5-四唑联苯-4-甲基】咪唑-5-羧酸）与4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮酯化、得到4-(l-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-l-【2- (三苯甲基四唑-5-基)联苯基-4-基甲基】咪唑-5-羧酸-（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，脱三苯甲基保护基得奥美沙坦酯。反应路线如图1-1图1-1. 奥美沙坦酯的合成路线这其中，2-丙基-4-（1-羟基-1-甲基）乙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯是其合成的一个关键中间体。其合成路线的选择及优化具有重要的经济意义，成为目前工艺研究的重点，其结构式如下图1-1所示图1-2 2-丙基-4-（1-羟基-1-甲

4、基）乙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯1.2 2-丙基-4-（1-羟基-1-甲基）乙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的合成1.2.1 2-丙基-4-（1-羟基-1-甲基）乙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的合成路线在2-丙基-4-（1-羟基-1-甲基）乙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的合成按照工艺特点可分为两部分，第一部分是2-丙基咪唑-4，5-二羧酸的合成，第二部分是从2-丙基咪唑-4，5-二羧酸到目标中间体2-丙基-4-（1-羟基-1-甲基）乙基-1H-.咪唑-5-羧酸乙酯的转化。其中第二部分中2-丙基咪唑-4，5-二羧酸经过酯化反应得到2-丙基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯，然后由甲基格氏试剂进攻其中的一

5、个酯基得到目标产物2-丙基-4-（1-羟基-1-甲基）乙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯，该部分反应路线固定，是目前该中间体合成的通行程序。反应路线如下：图1-3 2-丙基-4-（1-羟基-1-甲基）乙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的合成路线2-丙基咪唑-4，5-二羧酸的合成方法相对较多，按起始原料不同可有苯并咪唑，酒石酸，二氨基马来腈等方法。另外2-丙基咪唑-4，5-二羧酸的合成还可以参照类似的2-烷基咪唑-4，5-二羧酸的合成方法，比如咪唑羟甲基化和咪唑羧化法。这部分工艺对于成本和污染控制比较重要，是工艺研究的重点。1.2.2 2-烷基咪唑-4，5-二羧酸的合成2-烷基咪唑-4，5-二羧酸可以由

6、烷基苯并咪唑氧化降解，酒石酸硝化缩合，二氨基马来腈环合水解等方法得到，另外也可以由咪唑直接羧化或者羟甲基化氧化来制取。其中已经用于2-丙基咪唑-4，5-二羧酸合成的方法有苯并咪唑氧化法，酒石酸法和二氨基马来腈法。1.2.2.1 苯并咪唑法将2-烷基苯并咪唑氧化是合成2-烷基咪唑4,5-二羧酸的一类重要方法。 它是通过氧化剂如重铬酸盐、硫酸、各类过氧化合物、臭氧以及它们的混合物等氧化苯环开环得到2-烷基咪唑4,5-二羧酸2-烷基苯并咪唑可以通过邻苯二胺和相应的脂肪酸缩合得到。可选用的脱水剂较多，如硫酸、磷酸、各类酸酐，以及它们的混合物等。一般采用多聚磷酸作催化剂，它具有诸多优点：如心许多类型的有

7、机化合物都能在多聚磷酸中溶解，因而反应时不发生局部过热现象；酸性不强，在温和条件下不水解酯类，不发生焦化，不发生氧化；作为去水剂，水生成后，即与P-O-P键反应得P-OH，不会发生逆反应；不易发生磷化反应，其他副反应也比较少；使用仪器简单，分离产物方便，把反应液倒入水中，一般产物即沉淀或结晶析出，如产物为碱性，则需碱化才能析出。多聚磷酸反应特点是能促进环化，环化经过脱水进行。醇、醛、酮如结构适宜，即在羟基的5，6，7甚至8位具有较活泼的氢原子，如苯环上的氢，或双键上的氢，即可与脱水成为五元、六元、七元甚至八元环化物。酸的衍生物如酯、酰胺、腈等，也可以脱氢成环。至于分子内脱水而不能发生环化，或分

8、子间脱水，如酯化、酰化、酰胺化等反应，都可利用其他催化剂，不必用多聚磷酸。但在某些情况下，多聚磷酸有特殊效果。多聚磷酸作为脱水剂，此方法收率一般较高，后处理也比较简单，所以王尊元等采用微波反应，将反应物放入微波炉中，用微波照射2 min 使反应物充分溶解,再间歇照射5 次,每次2 min ,反应液逐渐由无色透明液体变为棕色液体,后变成深绿色。冷却,倒入冰水中,用氢氧化钠调节pH 至呈碱性,有固体析出,水洗至中性,抽滤,干燥,即可得产物2-烷基苯并咪唑。此反应在微波照射下进行，具有操作简单、加热时间短、收率高、产生的废水少对环境友好的特点（仅需反应数小时，产率达到70%），但是这种办法不适合工业

9、生产。2-烷基苯并咪唑可以在强氧化剂的存在下氧化苯环开环得到2-烷基咪唑4,5-二羧酸，而苯并咪唑中的杂环因为是缺电子体系，比较难于被氧化。所用的氧化剂可以是重铬酸钾/硫酸、过氧化氢/硫酸、过氧化氢/金属离子催化剂、臭氧，以及它们的混合物等。氧化剂中重铬酸钾虽然工艺比较稳定，但是反应废液中含有重金属离子，污染严重；臭氧化转化率可达到99%，产品纯度在98%以上，在工业上使用没有问题，只是设备条件要求比较高；使用过氧化氢/硫酸或过氧化氢/金属离子催化剂时反应温度需要达到120，收率一般在60%左右，反应中由于过氧化氢本身的氧化性不足以氧化苯环，所以硫酸生成过硫酸，具有强氧化性的作用，该方法虽然具

10、有绿色的特点，但是也会产生大量的废酸。使用过氧化氢氧化成本比较低,因此国内研究较多,国内有王尊元等进行了这样的研究，用过氧化氢作为氧化剂得到2-丙基咪唑4,5-二羧酸，其合成路线如下：图1-4 苯并咪唑法合成2-丙基咪唑-4，5-二羧酸浙江医学科学院沈正荣等以正丁酸和邻苯二胺为起始原料，在脱水剂多聚磷酸存在下180度回流反应制得2-正丙基苯并咪唑。然后将其溶于80%浓硫酸中，升温反应数小时，TLC检测反应终点。将反应液倒入冰水中，搅拌，过滤，烘干，得产物2-丙基咪唑4,5-二羧酸。此外，他们还采用将2-正丙基苯并咪唑溶于70%浓硫酸中，然后滴加重铬酸钾，保温反应数小时的方法制得产物2-丙基咪唑

11、4,5-二羧酸。国内还有人采用臭氧为氧化剂制备2-丙基咪唑4,5-二羧酸，具体方法如下：5.08g2-丙基苯丙咪唑和0.5g硫酸锰溶于100ml 40%硫酸中，40度下通含有臭氧的空气，臭氧的体积浓度为1%，通入量为80g，反应5小时，反应完全后，冷却放置结晶，过滤得粗品。静制后，80度干燥，得到目标化合物。1.2.2.2 酒石酸法用酒石酸、发烟硝酸、硫酸于38度下搅拌，使之生成酒石酸的二硝酸酯，酒石酸上的醇羟基与硝酸反应较剧烈，滴加硝酸时应小心慢滴，生成的硝酸酯再在浓硫酸的作用下氧化脱去硝基成为羰基，生成中间体二羰基丁二酸，再与氨缩合，与丙醛环合，转化为咪唑-4，5-二羧酸 。在向醛氨溶液中

12、滴加浓氨水调节PH值时，务必小心缓慢滴加，温度最好保持在5度以下，否则影响收率。虞心红等7以酒石酸为原料，用混酸硝化，首先撒酒石酸与浓硝酸反应生成二硝酸酯，再在浓硫酸的作用下，与氨缩合，与异丁醛环合制得2-丙基咪唑-4，5-二羧酸，反应过程需要小心控制反应条件，且需要多次过夜，时间较长，收率较低。合成路线如下：图1-6 酒石酸法合成2-丙基咪唑-4，5-二羧酸1.2.2.3 二氨基马来腈法二氨基马来腈和原酸酯缩合是合成咪唑衍生物的重要方法，该方法产率很高，工艺处理相对简单，环境污染相对较少。但使用了价格昂贵的原料二氨基马来腈和原丁酸三甲/乙酯，2-二氨基马来腈则是用剧毒的氰化物制备的，原料来源

13、困难。张世鹏等【8】以2，3-二氨基丁烯二腈和原丁酸三酯（三甲酯或三乙酯）为起始原料，经缩合、盐酸水解制得2-丙基咪唑-4，5-二羧酸。该反应产率较高，80%左右，产生的废水也少，其合成路线如下：图1-7 二氨基马来腈法合成2-丙基咪唑-4，5-二羧酸文献【9】中，将二氨基马来腈与三丁酸盐加入到乙腈中，搅拌回流5小时，真空蒸发溶剂后，残余物溶于二甲苯，继续回流7小时。反应液倒入冰水中，抽滤，干燥，得产物2-丙基咪唑-4，5-腈，产率96%。再以2-丙基咪唑-4，5-腈为原料，溶于6N HCl中，回流反应8小时，冷却，过滤，用水和丙酮洗剂，得产物2-丙基咪唑-4，5-二羧酸，产率80%。反应中所

14、有的咪唑基来自于咪唑-4，5-腈 ，通过二氨基马来腈加热原酸酯， 6N盐酸水解得到产物2-丙基咪唑-4，5-二羧酸。1.2.2.4 其他合成方法除了上述方法外，还有咪唑羟甲基法，咪唑羧化法等。这些方法比较少见，但是也有可能用于2-丙基咪唑-4，5-二羧酸的合成。在强碱存在下用甲醛可以对咪唑进行羟甲基化，不经分离用硝酸氧化羟甲基化产物可以得到咪唑-4，5-二羧酸，该方法工艺简单，原料成本比较低。咪唑在含镉催化剂的作用下可以直接使用二氧化碳进行羧化，但是反应需要高压。镉催化剂环境危害很大。1.3小结对上述几种合成路线进行仔细的比较和分析，以便找到最适合的工艺路线，完成合成工艺的优化。对于上述几条合

15、成路线来说，都采用了共同的中间体2-丙基咪唑-4，5-二羧酸，不同之处便在于中间体的合成上。目前工业上普遍采用的合成路线是二氨基马来腈法，该方法产率很高，工艺处理相对简单，环境污染相对较少，但使用了价格昂贵的原料二氨基马来腈和原丁酸三甲/乙酯，2-二氨基马来腈则是用剧毒的氰化物制备的，原料来源困难；酒石酸法则有反应过程需要小心控制反应条件，且需要多次过夜，时间较长的缺点；而苯并咪唑法克服了已有方法的原料不易得到，所用原料是以剧毒试剂制备的缺陷，且操作较为简单，故本次实验选择苯并咪唑法作为合成目标产物2-丙基-4- (1-羟基-1-甲基) 乙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的最优路线。但其在2-丙基

16、咪唑-4 ,5-二羧酸的合成上收率较低，因此在实验中重点对其进行研究分析。2. 实验部分2.1 实验材料2.1.1 实验试剂表2-1 实验所用试剂实验试剂纯度产地邻苯二胺分析纯江阴市华亚化工有限公司正丁酸分析纯上海诺泰化工有限公司多聚磷酸分析纯上海诺泰化工有限公司浓硫酸分析纯烟台三和化学试剂有限公司双氧水分析纯烟台三和化学试剂有限公司乙酸乙酯分析纯烟台三和化学试剂有限公司无水乙醇分析纯烟台三和化学试剂有限公司碘甲烷分析纯济南昊业化工有限公司石油醚分析纯上海卓锐化工有限公司甲醇分析纯济南鲁兴化工有限公司无水乙醚分析纯济南鲁兴化工有限公司2.1.2 实验仪器表2-2 实验所用仪器实验仪器型号产地熔

17、点仪WRS-1A型上海鹏顺科学仪器有限公司真空干燥箱ZD80系列北京兴争仪器设备厂恒温加热磁力搅拌器DF-101S型巩义市予华仪器有限公司旋转蒸发仪RE-5298型青岛远博仪器设备有限公司紫外分析仪ZF-1型上海嘉鹏仪器设备有限公司分析天平YB-N系列上海海康电子仪器厂烘箱DHG-9075A型上海一恒科学仪器有限公司真空泵SHZ-D()型巩义市予华仪器有限公司超声波清洗器KQ-300E型昆山市超声仪器有限公司电吹风RCE-1100型温州惠普电器有限公司薄层色谱硅胶板GF254型安徽良臣硅源材料有限公司2.2 实验方法2.2.1 2-丙基苯并咪唑的合成在250 ml 双颈瓶中加入80.22g多聚

18、磷酸，40.04g( 0.37mol)邻苯二胺，45.69g (0.36mol)正丁酸,升温到180度搅拌反应。反应液逐渐由无色透明液体变为棕色液体,后变成深绿色。反应4h后，薄层色谱显示反应转化完全。反应物倒入冰水中,用氢氧化钠调节pH 至呈碱性（PH=10）,有固体析出, 抽滤，水洗至中性,滤饼100度真空干燥,得紫色固体粉末53.16 g ,收率91.5 % , Rf. 0.4（乙酸乙酯），mp. 154.8155.3 (文献7 值: 收率70 %, m.p.150 153 )。2.2.2 2-丙基咪唑-4 ,5-二羧酸的合成250ml具温度计，滴液漏斗的干燥三颈烧瓶中加入12.25g

19、(0.079mol)2-丙基苯并咪唑, 倒入77 ml 浓硫酸，溶解后在110下滴加60 mL30 %双氧水,保温搅拌反应24小时,反应物冷却至室温后,倒入500 ml冰水中,搅拌,析出淡黄色晶体,抽滤,水洗至呈弱酸性, 滤饼真空烘干, 得白色固体粉末5.21g , 收率36.1 % , Rf.0.8（甲醇：乙酸乙酯=1：1）,m.p.257.1 257.8( 文献5 值: 261 263)。2.2.3 2-丙基咪唑-4 ,5-二羧酸二乙酯的合成250ml烧瓶中加入3.6 g(0.019mol) 2-丙基咪唑-4 ,5-二羧酸，倒入40 ml 无水乙醇,然后缓慢加入10 ml 浓硫酸,组装回流

20、装置，90度下回流反应6 h。TLC 检测反应终点（展开剂：EA：甲醇=1：1）。残余物倒入盛有100ml冰水的500ml烧杯中，加入100ml乙酸乙酯, 并用NaHCO3 调至中性。分出有机层, 用无水MgSO4 干燥后,浓缩至干,得粘稠状黄色液体。将其溶于二氯甲烷中，进行硅胶柱色谱纯化。先以石油醚：乙酸乙酯=3：2为洗脱剂进行洗脱，得目标产物的溶液减压蒸除有机溶剂，得白色固体2.16 g , 收率58.4% , Rf.0.6（乙酸乙酯），m.p.81.6 82.2 (文献6 值:收率92 % ,m.p.8284 )。2.2.42-丙基-4- (1-羟基-1-甲基) 乙基-1H-咪唑-5-羧

21、酸乙酯的合成100ml具滴液漏斗、回流冷凝管、氯化钙干燥管、温度计的干燥三口烧瓶中加入镁屑0.4g（0.016mol），滴加少量碘甲烷/无水乙醚(3.5g/20ml)没过镁屑，电吹风稍微加热至反应引发，滴加剩余碘甲烷/无水乙醚溶液，控制滴加速度保持反应轻微回流。滴加完毕，加热保持轻微回流，反应至镁屑消失。将反应瓶置于冰水浴中冷至10度，搅拌下滴加2-丙基咪唑-4 ,5-二羧酸二乙酯/二氯甲烷（1.02g/5ml）溶液，控制温度在10-15度。滴加完毕自然升至室温反应1小时。反应液加入20ml乙酸乙酯和7ml饱和氯化铵水溶液，搅拌5分钟，分出乙酸乙酯层。无水硫酸镁干燥，减压蒸出乙酸乙酯，残余物硅

22、胶柱色谱纯化，以乙酸乙酯：石油醚=3：1为洗脱剂进行洗脱。蒸干洗脱液得白色固体0.78g，产率74.3%，Rf.0.3（乙酸乙酯：石油醚=3；1），m.p.94.895.3 (文献5 值:收率95 % ,m.p.101102 )。3. 结果与讨论3.1 2-丙基苯并咪唑（1）的合成以正丁酸与邻苯二胺为原料，升温到180度，在脱水剂多聚磷酸的作用下缩合得到2-丙基苯丙咪唑，反应式如下：图3-1 2-丙基苯并咪唑的合成反应最高产率为92.9%，文献10收率为70%。反应过程中，随着温度的升高，物料由最开始时的粘稠状液体逐渐溶解，颜色从棕色液体变为深绿色。每隔1小时用薄层色谱法检测反应是否进行完毕，

23、经过实验检测，反映大约需要4小时。反应结束后，要将反应液倒入冰水中，并要加氢氧化钠使溶液的PH值大约为10，以便产物析出。调碱过程中会放出大量的热，因此要不断搅拌，氢氧化钠也要少量多次的加，溶液也由蓝色随之变为粉色。最后进行抽滤，干燥，得到产物。实验中合成的2-丙基苯并咪唑均为紫色，而文献中的产物为白色，通过熔点测定，实验合成的产物m.p154.8155.3,而文献值: m.p.150 153 ，故而判定其为目标产物。为积累原料，本步反应反复进行了多次，实验数据如下:邻苯二胺量/g多聚磷酸量/g正丁酸量/g所得产物量/g产物收率/%10.030.611.213.692.020.748.222.

24、626.692.840.180.245.753.291.520.145.724.326.992.9表3-1 2-丙基苯并咪唑的合成实验数据由上表所列数据可以看出，2-丙基苯并咪唑的收率很高，一般都维持在92%左右。3.2 2-丙基咪唑-4 ,5-二羧酸（2）的合成实验中以苯并咪唑法制得2-丙基-4，5-二羧酸，即2-丙基苯并咪唑在强氧化剂过氧化氢/硫酸的存在下氧化苯环开环得到2-丙烷基咪唑4,5-二羧酸。采用双氧水为氧化剂,无重金属污染的问题。最高产率为36.1%。反应式如下：图3-2 2-丙基咪唑-4 ,5-二羧酸的合成本步反应在初期要放出大量的热，所以在滴加过氧化氢时要逐滴滴加，以免反应温

25、度剧烈升高影响产物收率。随着反应的进行，反应液逐渐由紫色变为橙黄色，用薄层色谱法检测反应程度。具体操作:去反应液少许，加少量水和乙酸乙酯，氢氧化钠调至弱碱性，取上层液以乙酸乙酯为展开剂进行点板，当硅胶板上只跑一个点且Rf.0.4，表明反应完全。反应完成后，反应物冷却至室温,倒入500 ml冰水中,搅拌,析出淡黄色晶体,抽滤,水洗至呈弱酸性, 滤饼真空烘干, 得白色固体粉末，m.p.257.1 257.8，与文献值: 261 263相近，故可认定为目标产物。反应数据如下表所示苯并咪唑质量/g浓硫酸体积/ml过氧化氢体积/ml反应时间/h反应温度/反应收率/%8.026060311016.346.

26、0240602460-10028.66.0240902460-10026.012.057710024100-11036.112.02801202412024.932.422022048120反应失败2.015改加15ml水24110几乎不反应2.015024110几乎不反应表3-2 2-丙基咪唑-4 ,5-二羧酸的合成实验数据由上表所列数据，可得出如下结论：（1）此反应与反应温度有关，当温度为100-110度时，反应有最大收率，为36.1%；高于或低于此温度，反应产率都会受到影响。（2）反应与反应时间有关。最佳反应时间为24小时。反应时间过短，如只有3小时会导致产率偏低，仅有16.34%；而当

27、反应时间过长，如达到48小时，会让反应发生变化，得不到目标产物。（3）改变浓硫酸与过氧化氢的配比也会导致反应产率的变化。两者之间的最佳体积配比为浓硫酸：过氧化氢=2：3。且添加顺序为过氧化氢慢慢滴加到浓硫酸中，不可颠倒。由于反应产率较文献值69%始终偏低，所以在实验中将本步反应作为本次实验的重点，对影响反应收率的因素进行了细致的研究，通过改变反应温度，加料方式，反应时间，原料配比等最终将反应产率提高到了36.1%。3.3 2-丙基咪唑-4 ,5-二羧酸二乙酯（3）的合成反应是由2-丙基咪唑-4，5-二羧酸经过酯化反应得到2-丙基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯，最高收率为58.4%。反应式如下：图3

28、-3 2-丙基咪唑-4 ,5-二羧酸二乙酯的合成本步试验采用浓硫酸作为催化剂，不需要额外添加亚硫酰氯等试剂,成本上有优势。升温至90度进行回流反应。薄层色谱检测发现反应中生成两种物质，故将反应时间从6小时延长到24小时，结果发现延长反应时间对产物收率并无太大影响。为去除杂质，要对粗制产品进行硅胶柱色谱纯化，以石油醚：乙酸乙酯=3：2为洗脱剂进行洗脱，得目标产物的溶液，然后减压蒸除有机溶剂，得白色固体，测其熔点为81.6 82.2 ，文献值: m.p.8284 。3.4 2-丙基-4- (1-羟基-1-甲基) 乙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯（4）的合成2-丙基咪唑-4 ,5-二羧酸二乙酯在甲基格

29、式试剂的作用下得到2-丙基-4-（1-羟基-1-甲基）乙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。该反应甲基化只发生在一个酯基上，这可能是由于生成的酮中间体更易于和格式试剂反应得到产物，而产物的立体位阻使得第二个酯基对于格式试剂的活性减低，所以由甲基格氏试剂进攻其中的一个酯基得到目标产物2-丙基-4-（1-羟基-1-甲基）乙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。反应式如下： 图3-4 2-丙基-4- (1-羟基-1-甲基) 乙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的合成本步实验首先是甲基格氏试剂的配制。文献中使用的甲基格式试剂可以是甲基氯化镁、甲基溴化镁和甲基碘化镁，可分别由氯甲烷、溴甲烷和碘甲烷来制备。虽然工业上普遍使用

30、氯甲烷和溴甲烷，但是氯甲烷是常温是气体，购买使用很不方便，而溴甲烷沸点只有3.6度，剧毒且无色无味，因此我们使用了实验室比较容易得到的碘甲烷来制备甲基格式试剂。将反应瓶中加入镁屑和少量碘甲烷/无水乙醚，用电吹风稍微加热，以引发反应，然后再滴加剩余碘甲烷/无水乙醚溶液，控制滴加速度保持反应轻微回流。滴加完毕，加热保持轻微回流，反应至镁屑消失。格式试剂反应要求反应体系水分含量要控制在比较低的水平，否则会引发困难。实验中反应瓶经过120度充分烘干，乙醚用无水氯化钙干燥24小时以上即可使反应顺利引发，而不需按照文献使用碘作为引发剂。因为碘甲烷有毒，反应废液不能随意倒弃，要用氨水乙醇溶液稀释，以分解碘甲

31、烷。接着将反应瓶置于冰水浴中冷至10度，搅拌下滴加2-丙基咪唑-4 ,5-二羧酸二乙酯/二氯甲烷溶液，控制温度在10-15度，滴加过程中会有很多气体逸出，猜测可能是咪唑环上的活波氢（N-H）分解格式试剂，产生了甲烷气体所致，而事实上反应中格式试剂的用量需要底物羧酸酯摩尔量的3倍以上。滴加完毕自然升至室温反应1小时。反应液加入乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液，搅拌，分出乙酸乙酯层。用无水硫酸镁干燥，减压蒸出乙酸乙酯，残余物硅胶柱色谱纯化，以乙酸乙酯：石油醚=3：1为洗脱剂进行洗脱。蒸干洗脱液得白色固体。产品熔点和Rf值均与标准对照品一致，结合实验综合判定所得产品和对照品是同一物质。本步反应前后进行了两次，分别以1.02g和3.67g化合物（3）为原料，在相同的反应条件下，制得产物（4）0.78g和2.85g，产率为74.3%和75.0%，较文献值收率95 %低。这是由于反应过程中出现杂质，其Rf值略高于产品，推测可能酮基副产品，因为过度格