浅论醋柳黄酮治疗高血压的研究进展

1、浅论醋柳黄酮治疗高血压的研究进展         【关键词】  醋柳黄酮;高血压;进展醋柳黄酮(total flavones of hippophae rhamnoides L, TFH)是一种从野生胡颓子科植物醋柳(俗称沙棘)的果实中提取出的一种有效成分。TFH含有7种单体成分，其中以槲皮素(quercetin, Que)及异鼠李素(isorhamnetin, Iso)含量较高。目前，从沙棘中提取的黄酮类化合物TFH已广泛应用于临床。近年来对它们的研究日益增多，发现其有多种药理活性。黄酮类化合物有广泛的

2、生物学活性，并且涉及不同的生物学调控机制，包括抗炎、抗过敏、抗血栓、血管扩张、抗癌、抗缺血、抗动脉硬化及心血管保护等多种作用。国内外有很多学者对TFH治疗高血压进行了诸多研究，本文就醋柳黄酮治疗高血压的机制及研究进展简要阐述如下。1 降压作用机制1.1 血管舒张作用众所周知，循环中的肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)包含一系列可相互作用并产生血管活性的物质，在调节血压、维持水盐稳态平衡等方面起着主要和长期的作用。TFH及其单体Que、Iso对血浆及培养的主动脉平滑肌细胞(ASMCs)血管紧张素转换酶(ACE)活性有抑制作用;Hackl等1用槲皮素预处理后的离体动脉环能显着降低对缓激肽及血管紧

3、张素(Ang )的收缩反应，具有与ACEI类药物卡托普利类似的效应，表明其可以通过抑制血管紧张素来发挥降压效应。朱福等 重点观察了TFH、Que、Iso对血浆及培养的ASMCsACE活性抑制作用的量效关系。研究显示，TFH及其两种主要单体，对ASMCs及血浆ACE均有抑制作用，其血管活性作用部分是通过ACE实现的，它们确有降压及保护靶器官的作用。研究还发现，无论对ASMCs或血浆ACE的作用均显示有剂量依赖性变化，在一定的浓度范围内随剂量的增加抑制作用增强，但达到一定的浓度后，抑制效应不再随剂量增加而增加。此外，有国外资料显示，所有黄酮均可依赖性地抑制苯福林刺激的内外源性钙离子增加引起的血管收

4、缩反应，黄酮类表现内皮依赖性血管扩张作用，当内皮去除时降低了其舒张反应的敏感性而没有影响最大舒张反应。Perez-Vizcaino等 在大鼠离体血管环的实验表明，Que和Iso的血管扩张作用在阻力血管高于容量血管，而且具有小血管选择性，黄酮类化合物的扩血管作用于血管的直径有相反关联，即它对阻力血管的舒张能力更强，而且在去除动脉内皮后，其降压效应没有明显改变。Federica Lodi等亦同样发现，Que可以直接舒张离体的大鼠胸主动脉，而经葡萄苷酸化或硫酸化的代谢产物没有直接的血管舒张作用。Middleton等也报告TFH的主要单体Que及Iso通过抑制蛋白激酶C(PKC)来抑制血管平滑肌收缩。

5、Duarte等显示Que和类似的黄酮类化合物可以抑制由PKC激动剂PMA介导的血管收缩。国内刘慧芳与刘应才等研究了TFH对大鼠离体胸主动脉环的舒张作用及其与内皮的关系，发现THF呈剂量依赖性扩血管作用，其舒张血管作用在小剂量呈内皮依赖性，而大剂量呈非内皮依赖性。1.2 对离子通道及胞内Ca2+的影响20世纪80年代来，用Quin-2、Fura-2等荧光指示剂或钙离子敏感电极监测胞浆内游离钙浓度，发现高血压动物血管平滑肌胞浆游离钙浓度不论在静息状态或受到血管加压素等刺激时均高于正常对照，程英平等通过观察TFH及其主要单体Que、Iso对WKY大鼠血管平滑肌细胞(VSMC)在不同刺激条件下细胞内游

6、离钙(Ca2+)浓度改变的影响，表明TFH、Que、Iso通过对WKYVSMC膜上电压依赖性钙通道(VDC)和受体操纵型钙通道(ROC)的双重抑制作用，降低了异常刺激下引起的胞内游离钙升高水平。朱福等也实验研究提示TFH可能通过对电压依赖性钙通道和受体操纵型钙通道双重抑制降低血管平滑肌细胞内游离钙水平，维持细胞钙的稳态，这可能是其扩血管降压机制之一。国内外研究结果显示高血压的阻力血管平滑肌细胞膜钙激活钾通道(KCa )的特性和调节机制发生了变化，致使KCa 的功能未能完善，最终使血管舒张减弱，使外周阻力增高导致血压升高。陈辉等10 观察了Que对高血压患者肠系膜动脉平滑肌细胞KCa 的影响，应

7、用单通道细胞膜片钳技术观察不同浓度Que对肠系膜动脉平滑肌细胞KCa 通道开放概率(NPo)、电流幅度值(Am)、平均开放时间(To)、平均关闭时间(Tc)等各指标的影响,结果显示在内面向外式方式下，随着浴液中Que浓度的增高，通道NPo明显增高;而通道Tc明显缩短，表明Que能直接激活人类血管平滑肌细胞KCa 通道而实现降血压效应。1.3 血管内皮保护作用及抗氧化作用内皮细胞依赖舒张活性降低及内皮依赖收缩作用增加等内皮细胞功能紊乱，与高血压有密切联系。一氧化氮(NO)和内皮素(ET)是内皮细胞合成和释放的重要血管活性物质，增加NO及降低ET的水平，对血管有重要的保护作用。Koga等11 观察

8、报道Que通过抑制单核细胞U937对人主动脉内皮细胞的黏附而起保护内皮细胞的作用。Choi等12研究表明，Que可抑制氧化物在细胞内的蓄积及细胞核内磷酸化p53蛋白的转活，从而降低因氧化诱导引起的内皮细胞凋亡。Y Sakanashi13等研究Que对细胞内Ca2+ 超载的保护作用，发现Que虽然不能显着影响由H2O2和A23187分别导致的细胞内Ca2+ 浓度的增加，但可以显着延缓Ca2+ 介导的细胞死亡过程，Que对细胞因氧化应激造成的损伤有保护作用;研究认为：Que可以作为保护细胞抵御细胞内Ca2+ 过载损伤的药物之一。廖晓阳等14 根据纳入和排除标准将合格的原发性高血压患者随机分配入两组

9、各39例，予TFH和对照药依那普利治疗6周，动态观察血压及一氧化氮、内皮素变化。结果发现：原发性高血压患者一氧化氮水平降低，内皮素升高，均与血压相关。治疗6周后两组患者的一氧化氮水平均升高，以TFH更明显;内皮素水平降低，其变化幅度与血压变化幅度无相关性。表明TFH具有改善一氧化氮、内皮素合成，纠正内皮功能不良的作用。1.4 改善胰岛素抵抗许多报道认为胰岛素抵抗是一种病理生理状态，它可能是高血压发病的机制之一。Pang X等15发现沙棘种子的提取物TFH可以通过调整胰岛素和血管紧张素(Ang)水平，对因长期高糖饲养而导致高血压、高胰岛素血症和血脂异常的大鼠有显着的治疗作用;研究结果显示TFH的

10、降压作用至少部分是通过改善胰岛素敏感性和阻断Ang信号传导通路而实现的。龚铭等16 用随机对照方法，通过测定高血压患者在服用TFH和尼群地平8周前后的空腹血、血浆胰岛素以及红细胞胞浆游离钙水平，探讨TFH的降压机理以对高血压患者胰岛敏感性的影响,研究证实TFH通过降低细胞胞浆游离钙浓度而发挥降压作用，同时还能够改善高血压患者的胰岛素敏感性，提示对高血压患者有靶器官药物保护作用。1.5 其他的机制Mackraj等17证实，Que可以增加尿的排出量、促进尿钠排出、降低醛固酮和血管紧张素1型受体(AT1a)mRNA水平。Aoi等18研究发现，Que可以降低遗传性盐敏感(Qahl)高血压大鼠的收缩压，

11、并分析其机制可能与下调肾脏-ENaC mRNA的表达有关。2 醋柳黄酮对高血压的治疗作用迄今为止，只有一项临床试验分析了Que对原发性高血压患者的作用情况。在这项随机、双盲、对照研究中，Edwards等19给予19例血压处于正常值上限(收缩压：137mmHg±2 mmHg;舒张压：86mmHg±1mmHg)的受试者和22例高血压l级患者(收缩压：148mmHg±2mmHg;舒张压：96mmHg±1mmHg)每日补充730mgQue，4周后进行检测。结果发现高血压l级患者收缩压下降2mmHg7mmHg，舒张压下降2mmHg5mmHg，平均动脉压下降2mmH

12、g5mmHg(P 0.01)。而血压正常高值组则无明显改变。从动物试验证实，Que对血压正常的大鼠没有明显的降压作用，这一点显示了其可靠的安全性和良好的应用前景。徐武华等20 以依那普利为对照，对37例原发性高血压患者采用TFH进行为期4周的单药治疗，证实了TFH的降压作用，其显效较依那普利缓慢，降压作用较为缓和。廖晓阳等21 采用同期随机对照的方法，将78例合格的中、重度高血压病患者(BP160/100mmHg)随机分为TFH治疗组和依那普利对照组(各39例)，治疗6周，观察血压变化及其规律。结果TFH治疗6周后血压下降18.1±8.2/12.4±10.1mmHg，与依那

13、普利的降压水平相似。但TFH对中、重度高血压患者的降压速度稍慢，2周4周后于依那普利的降压水平基本一致,不良反应总发生率低，主要为头昏、头晕，短期内可自行改善,表明TFH能降低中、重度高血压病的血压水平，安全性好。         3 结语与展望综上所述,TFH作为一种纯中药提取物，其治疗高血压的作用机制与通过多途径舒张血管，影响离子通道，保护血管内皮及抗氧化作用，改善胰岛素抵抗等有关。研究已证实TFH及其单体有确切的降压效果，其降压速度缓和，作用时间持续较长，与传统的降压药近期疗效相当，且对正常血压无明显影响，不

14、良反应发生率低，安全性可靠，且具有经济学价值优势。但是目前尚无TFH的大规模循证医学证据，亦无预后终点的研究报告。高血压的病因为多因素致病，其发病机制至今还没有一个完整统一的的认识，相关研究资料显示，遗传因素、炎症与高血压的发生也密切相关，在高血压的发生发展过程中发挥重要的作用。因此，进一步研究TFH及其单体对遗传、炎症在高血压发病机制中的影响，对揭示高血压发病机制和提高高血压的诊治水平有重要的意义。【参考文献】  1 Hackl LP，Cuttle G，Dovichi SS，et al.Inhibition of angiotesin-converting enzyme by qu

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