抗老年性痴呆的靶向药物研究进展

1、抗老年性痴呆的靶向药物研究进展    【关键词】 老年性痴呆；靶向药物；研究进展老年性痴呆又被称之为阿尔茨海默病（alzheimers disease，AD），是一种以进行性认知障碍和记忆损害为主要特征的中枢神经系统疾病1。据统计老年性痴呆在我国的患病人数已超过500万，占据全世界所有患病人数的1/4左右。随着我国人口老龄化趋势的不断增长，其老年性痴呆的患病人数也逐渐扩大，成为危害老年人健康，甚至威胁其生命的最严重疾病之一2。近年来的发病变得越来越普遍，特别是与癌症级别的致命性疾病相比较，其老年性痴呆的治愈率正呈现下降趋势3。因此，如何寻找一种有效的治疗

2、药物，尽可能减轻老年患者的痛苦并提高其生活质量，已迅速成为当今医学科研人员的一项重要任务。但目前现有药物只能减缓脑细胞的衰亡，轻度改善病症，仍未研制出能够完全治愈老年性痴呆的理想药物4。本文结合近年来的相关文献，对抗老年性痴呆的靶向药物研究进行了综述，以期为老年性痴呆的临床治疗提供理论依据。1.老年性痴呆的发病机制老年性痴呆是一组病因未明的原发性退行性脑变性疾病。病程缓慢且不可逆，临床上以智能损害为主。病理改变主要为皮质弥漫性萎缩，沟回增宽，脑室扩大，神经元大量减少，并可见老年斑 （SP），神经原纤维结（NFT）等病变，胆碱乙酰化酶及乙酰胆碱含量显著减少5。起病在65岁以前者旧称老年病前期痴呆

3、，或早老性痴呆，多有同病家族史，病情发展较快，颞叶及顶叶病变较显著，常有失语和失用6。在阿尔茨海默病患者的大脑中，发现衰老的色斑，即淀粉状蛋白，是神经细胞丧失或者蜡状的沉淀物。它们通常位于靠近大脑中被认为是控制记忆和更高认知过程的区域7。1907年，德国医生阿罗伊斯-阿尔茨海默（18641915）首先对其进行描述。指出只有阿尔茨海默病患者死亡之后才能诊断出他们患有此病。因为只有对大脑中神经细胞的损失情况和衰退情况，即脑组织的减少情况或者萎缩情况进行检查后才能对该病做出诊断8。在所有受到痴呆症影响的人中，有近50%的人患有阿尔茨海默症。当痴呆症患者的年龄超过85岁时，这个比例将增长到70%。阿尔

4、茨海默病是渐进性的，衰退性的。虽然这种病在任何年龄都能出现，但是通常在6070岁之间出现。当人们被诊断出患有该病时，通常还能存活510年，然而新的研究显示这种病的存活率正在不断下降，目前患上该病之后大约还能存活3.3年。由于老年性痴呆不论在深度还是在广度上都呈不断蔓延的趋势，并在某种程度上产生较大的危害性，从而使老年患者在情感人格、认知功能、记忆功能、语言功能、视觉空间功能、个人生活自理能力、社会生活能力等方面遇到诸多障碍。也由于老年性痴呆所带来的巨大社会负担也使其迅速转变成为一个值得广泛关注的公共卫生问题，从而给整个社会经济的发展带来了一定的影响。2.临床治疗老年性痴呆的药物目前临床上治疗和

5、正在研发的抗老年性痴呆症药物，主要包括有胆碱酯酶抑制剂、M1受体激动剂、防止淀粉样蛋白形成抑制剂、抑制和分泌酶剂以及抗氧化剂等9。胆碱酯酶抑制剂：老年性痴呆症患者脑内乙酰胆碱的含量较正常人显著减少，胆碱酯酶抑制剂能够抑制乙酰胆碱的降解，到目前为止是临床应用最为成功的胆碱能增强剂，其具有显著改善学习、记忆和认知功能的作用。另有研究表明10，乙酰胆碱在大脑内主要受两种胆碱酯酶，即乙酰胆碱酯酶(AchE)及丁酰胆碱酯酶(BuchE)所破坏，临床上应用胆碱酯酶抑制剂主要为乙酰胆碱酯酶抑制剂。M1受体激动剂：胆碱受体主要分为毒蕈型受体（M受体）和烟碱型受体（N受体）两种，其中M受体又分为M1、M2以及M

6、3三种亚型。M1受体的活化对机体的学习和记忆具有非常重要的作用，而当刺激不足时，则会导致机体认知能力的减退11。因此，选择性M1受体激动药物对于改善老年性痴呆患者的临床症状具有重要的意义。抑制和分泌酶剂：国内外临床病理学研究表明，老年性痴呆症患者的脑神经元内、外均可发现许多斑点，主要为淀粉状蛋白(APP)及前体类似物经蛋白酶分解后的产物。APP经-分泌酶分解后，形成可溶性分泌物及83个C端残基，后者经过-分泌酶分解，可形成-分泌物和P3肽链碎片12。与此同时，APP还可以被-分泌酶分解为-分泌物及99个C端残基，并可经进一步水解，形成-分泌物，并释放出A4碎片。A4斑点能够对机体周围神经产生较

7、强的毒理作用，导致机体神经元营养不良、胶质细胞以及星细胞的活化，加速神经元的死亡13。因此，抑制、-分泌酶，激活-分泌酶，减少A4的分泌以达到消除淀粉状蛋白斑点的目的。        抗氧化剂：已有研究证明，过多自由基的生成，是引起退行性病变和细胞死亡的关键原因。因此，抗氧化剂有利于神经保护和抗衰老。3.治疗老年性痴呆的靶向药物有研究指出，淀粉样蛋白形成病理斑点与老年痴呆有密切的关系，认为淀粉样蛋白是在大脑皮层和海马区神经细胞外累积沉淀形成淀粉样斑点，其产生和催化的一系列病理变化将导致复杂多样的老年性痴呆病理特征1

8、4和临床表现。淀粉样前体蛋白（APP）通过代谢产生淀粉样蛋白的过程，是APP被和分泌酶裂解为具有氨基酸的淀粉样蛋白小肽。淀粉样蛋白分子往往具有自发聚合的生理功能，其能够在细胞外以寡聚体和纤维以及斑块等多种聚集形式而存在。因此，有效抑制和分泌酶是阻止淀粉样蛋白分子产生的主要方法15。分泌酶所存在的许多底物导致其含有明显的底物结合区域，加之血脑屏障的严重干扰，开发其抑制剂困难较大。目前临床上现有的药物主要是通过抑制分泌酶的表达，并促进APP的降解，从而减少淀粉样蛋白的产生16。但是这些药物对老年性痴呆患者的认知能力并未呈现出显著的改善作用。另外，部分药物所存在的毒性作用也极大的制约了老年性痴呆药物

9、的研究。而分泌酶则是负责淀粉样蛋白产生的最后一步裂解，其相关药物品种的开发曾经是老年性痴呆药物研发的热点和难点之一。阻止淀粉样蛋白分子聚合成具有神经毒性的寡聚体或斑块，是基于淀粉样蛋白假说开发老年性痴呆药物的主要研究方向之一。抗聚合的化合物一般通过与淀粉样蛋白单体分子相结合，从而充分发挥其有效阻止聚合并迅速清除代谢的作用。临床上第一代抗聚合药物是口服的小分子化合物，其主要是通过与可溶性的淀粉样蛋白分子相结合而维持其稳定的非聚合状态17。另外，金属离子螯合剂也可以与促进淀粉样蛋白聚合的铜离子和锌离子相结合，从而有效抑制淀粉样蛋白聚合物的形成。新研制和开发的肌醇立体异构体则可以透过血脑屏障，能够与

10、淀粉样蛋白相结合，并有效调节淀粉样蛋白分子的折叠，极大的促进了淀粉样蛋白聚合物的分解。临床上加速淀粉样蛋白清除的药物往往是通过免疫等手段来充分发挥其自身作用的，目前也已成为抗老年性痴呆药物研发领域中的又一重大突破发现18。其应用疫苗和抗体主被动免疫的全新策略，通过与淀粉样蛋白结合，并加速其聚合物的溶解；巨噬细胞的吞噬；抗体的“提取”作用等三种机制来清除淀粉样蛋白。抗淀粉样蛋白的疫苗虽然能够加速淀粉样蛋白的清除，甚至在一定程度上能够清除患者脑中的淀粉样蛋白老年斑，但对患者认知功能的改善却未呈现出显著作用。而被动免疫的策略则是直接利用抗体进攻淀粉样蛋白分子，通过这种方法能够研制出特异性更强的抗体。

11、随着老年患者对疫苗免疫反应能力的普遍下降，这种方法则将发挥更为强大的优势作用19。除相关生物制品以外，目前也有少数小分子化合物被逐渐发现，对于加速淀粉样蛋白的清除同样具有积极的促进作用。随着当代分子生物学和细胞生物学研究水平的不断提高，作为高科技产物的靶向药物也被广泛应用于老年性痴呆的临床治疗20。通过以上几个方面的阐述可以得出，靶向药物在抗老年性痴呆方面具有一定的优势作用，如果能够合理选择治疗靶点，科学应用靶向药物，必将为推动老年性痴呆的临床治疗发挥新的更为深远的意义。参考文献1匡海学，杨 炳，唐 玲. 醉茄内酯类化合物的研究与开发R.哈尔滨：2006中国国际制药前沿技术与产业化发展论坛，2

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