慢性病毒性肝炎与机体固有免疫应答

1、慢性病毒性肝炎与机体固有免疫应答白雪帆 张 野第四军医大学唐都医院全军感染病中心 （西安 710038）抗病毒免疫应答是病毒感染后机体对抗病毒感染、使疾病过程减轻缩短最终恢复并使机体具备防护再次感染的能力的反应。在机体抗感染免疫过程中，特别是在病毒感染的早期，是以固有免疫（innate immunity）即先天性免疫为主，固有免疫应答在机体非特异性抗感染免疫中具有重要意义，在获得性免疫应答的启动、调节和效应阶段也发挥重要作用。一、固有免疫细胞执行固有免疫作用的细胞主要包括：单核吞噬细胞、树突状细胞，自然杀伤细胞、自然杀伤T细胞、T细胞和B1细胞等，它们是固有免疫的主要执行者。目前针对肝炎病毒感

2、染的研究热点主要集中于树突状细胞、自然杀伤细胞和自然杀伤T细胞。1、树突状细胞树突状细胞（dendritic cell, DC）由Steinman和Cohn于1973年首先发现1，因其表面具有星状多形性或树枝状突起而得名。DC具有其他细胞所没有得形态特点和运动能力，分布十分广泛。DC不但具有吞噬能力，而且是迄今已知的功能最强的抗原提呈细胞，可以有效地刺激T淋巴细胞和B淋巴细胞活化，从而将固有免疫和获得性免疫有机地联系起来。抗病毒T细胞的活化，特别是在初次免疫应答阶段，极大的依赖于单核细胞源性DC的功能。病毒进入人体组织器官后遭遇的第一种免疫细胞就是位于表皮、真皮以及粘膜的不成熟DC，这些不成熟

3、DC担当外周组织免疫系统哨兵的角色，也存在于肺组织的上皮细胞和间质细胞中。不成熟DC能够捕获并处理病毒抗原，形成包含主要组织相容性复合物（MHC）分子和结合肽的复合物。来源于受损组织或微生物产物的信号可以触发DC向引流淋巴组织的迁移，迁移过程中，DC逐渐发育成熟并获得一系列特征性的表面标志，由此成为了免疫系统中最强的抗原提呈细胞。成熟的DC可有效地活化静息的T淋巴细胞，活化的T细胞可以进入感染的部位，消灭病毒感染的细胞。因此，病毒和DC之间的相互作用对于病毒感染的结果及其致病机理都十分重要。Beckebaum等2及Arimas等3均在HBV感染者的DC中检测到HBV DNA及HBV mRNA，

4、这提示DC可能也是HBV侵袭的肝外宿主，HBV通过对血液和骨髓中DC前体细胞的直接感染改变DC的表型和功能2。而在非病毒性肝炎导致的慢性肝病患者中DC功能正常4，进一步证实了上述观点。但也有研究者认为在DC内检测到的HBV DNA和mRNA是DC对游离于外周血的HBV颗粒非特异性摄取的结果5，HBV感染者的DC胞浆中也并未检测到前S1转录体和HBV前基因组转录所必需的HNF 1和HNF 46，在野生型和重组型HBV感染的DC中也都未发现共价闭合环状DNA（cccDNA）的存在5。虽然HBV是否能够感染DC尚未确定，但DC功能的损伤是慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB

5、）患者体内T细胞和B细胞呈现低反应的主要原因。早在2001年，王福生教授就对分别对CHB和健康人的外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cell, PBMC）进行离体培养，在多种细胞因子和趋化因子的作用下均可诱导出成熟DC的典型形态学标志。然而，CHB患者的DC无论是在数量上还是在增殖能力上与健康人相比都有显著的降低，特别是CHB患者DC表面的HLA-DR, CD80和CD86的表达水平均较健康人显著降低。同种混合淋巴细胞反应(allogenic mixed lymphocyte reaction, AMLR)也证实CHB患者的DC在诱导特异性免疫应答和产

6、生IL-12能力方面显著下降7。Beckebaum等的研究也发现，CHB患者的DC的数量和表达共刺激分子的水平下降，同种免疫刺激活性受损，这些DC在受到前炎症因子的刺激后，共刺激分子表达和IL-12的分泌水平均升高，同种免疫刺激活性部分修复，但仍略低于健康人2。提示CHB患者的DC存在数量和功能的缺陷。van der Molen的研究发现，阿德福韦酯治疗6个月后，随着HBV 载量下降和ALT水平的复常，髓样DC（myeloid dendritic cell, mDC）的水平明显升高，基本达到健康者水平，mDC的同种免疫刺激活性，分泌肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor al

7、pha, TNF-）和IL-12的能力在治疗后也显著增强，但浆细胞样DC（plasmacytoid dendritic cell, pDC）却没有明显变化8。Zheng等9对应用拉米夫定治疗后的CHB患者DC的研究也发现，拉米夫定治疗后DC表达CD1、CD83和HLA-DR的水平升高，分泌IL-12水平升高，IL-6水平降低。上述研究结果让科学家看到了应用DC打破CHB患者免疫耐受的可能性，基于DC的HBV治疗性疫苗的研究一时间成为研究热点。Shimizu等10利用HBsAg致敏的DC来免疫HBV转基因小鼠，发现DC疫苗可以打破对HBV的免疫耐受并诱导有效的抗病毒免疫应答。由于尿酸可以提高DC

8、表面CD80和CD86的表达11，Ma等12就以尿酸作为免疫佐剂与HBsAg致敏的DC疫苗联合应用，发现此法可以显著上调小鼠骨髓来源DC分泌IFN-的能力并下调分泌IL-4的能力。Chen等13发现经过体外诱导的自体HBsAg致敏的DC疫苗可以有效的抑制HBV的复制，减少血清中的病毒载量，消除HBeAg或促进HBeAg/抗HBe的血清学转换。同时发现自体HBsAg致敏的DC疫苗不仅对于ALT水平高的患者有效，对于正常水平的ALT患者也同样有效，并且自体HBsAg致敏的DC疫苗联合应用拉米夫可以更加有效的清除病毒。王福生教授的课题组也发现，CpG活化的pDC能促进HBcAg处理的单核细胞来源的D

9、C（core-DC）的成熟和IL-12的分泌。这些CpG活化的pDC能够协同core-DC在体外诱导自体HBV特异性CD8+T淋巴细胞的增殖和IFN-的分泌14。DC在慢性丙型肝炎感染中的研究在近两年也有了最新进展。虽然同为慢性病毒感染，但HBV与HCV对DC的影响却大相径庭。虽然慢性HCV感染中也存在DC功能缺陷，但研究发现，HCV（JFH1株）可上调mDC表面CD83、CD86和CD40的表达，虽然HCV并不抑制Toll样受体（TLR）3的配体ploy I:C介导的mDC的成熟，但却可以抑制poly I:C活化初始CD4+T细胞的能力15。Dolganiuc等16的研究发现mDC可诱导HC

10、V感染者调节性T细胞的增殖，从而促进感染慢性化。Mengshol等17对HCV 1亚型感染患者分别在治疗前2周和治疗24周后外周血中的DC进行了分析，发现在治疗前2周HCV感染者pDC和mDC的水平均明显低于健康者，治疗24周后应答的患者pDC水平复常。pDC表面CD40和CD83，CXCR3和CXCR4在基线期显著高于健康者的水平，对治疗发生应答的患者这些共刺激因子和趋化因子的水平随着治疗的进行不断下降，但其余标志（如CD86和CCR7）并未升高提示这些DC仅具有部分活化表型，基线期pDC对CXCL12和CXCL10的趋化性并不能预测治疗是否成功。Pachiadakis等18也对HCV感染者

11、的DC在应用聚乙二醇干扰素-2b联合利巴韦林治疗前后的同种免疫刺激活性、HCV特异性T细胞应答以及分泌IL-12的能力进行了检测，发现HCV RNA以及HCV核心抗原水平对DC的表型和同种免疫刺激活性均有影响，但感染HCV的基因型以及HCV核心蛋白对DC的功能并无影响，治疗12周后血清HCV RNA仍为阳性的患者抗病毒免疫并未得到改善，而HCV RNA转阴的患者抗病毒能力提高。2、自然杀伤细胞和自然杀伤T细胞自然杀伤细胞（natural killer cell, NK）来源于骨髓淋巴样干细胞，其发育成熟依赖于骨髓和胸腺微环境。NK细胞主要分布于外周血和脾脏，不表达特异性抗原识别受体。NK细胞无

12、需抗原预先致敏，就可以直接杀伤某些肿瘤和病毒感染的靶细胞，因此在机体抗肿瘤和早期抗病毒或胞内寄生菌感染的免疫过程中发挥重要作用。在肿瘤或病毒特异性IgG抗体存在的条件下，NK细胞也可以通过表面IgG Fc受体（FcRIII）介导，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC），识别杀伤与IgG抗体特异性结合的肿瘤或病毒感染的靶细胞。此外，NK细胞活化后，还可以通过分泌IFN-、IL-2和TNF等细胞因子发挥免疫调节作用。自然杀伤T细胞（natural killer T cells, NKT cells

13、）是一类能够识别MHC-I类分子相关的抗原提呈CD1d分子限制性的脂类和糖脂抗原的固有样T细胞，它兼具T细胞和NK细胞的表型特征（TCR和NK1.1NKRP1C、Ly-49）。CD1d限制性的NKT细胞有两种亚型：I型NKT细胞，也叫做恒定型NKT（invariant NKT, iNKT）细胞，表达高度限制性的TCR组成，在小鼠表达TCR V14-J18和V8.2, -7或-2链，相应的在人类即表达TCR V24-J18和V11链；II型NKT细胞，也称为非恒定型NKT（non-iNKT）细胞，则表达更加多变的TCR组成。目前，对于NKT细胞的研究主要集中于iNKT细胞，因为人类和小鼠的iNK

14、T细胞都可以和糖脂类物质-半乳糖酰基鞘氨醇（- galactosylceramide, -GalCer）反应，应用荧光标记的-GalCer标记CD1d分子可以准确标记iNKT细胞。iNKT细胞的另一重要特征是经TCR信号活化后可以迅速（几小时内）产生Th1和Th2型细胞因子，同时，经TCR信号活化的iNKT细胞也可以活化多种其它类型的细胞，如：DC、NK细胞、B细胞和一般的T细胞。所以说，iNKT细胞可以有力的影响适应性免疫应答和一系列宿主防御反应和病理过程。科学家们在研究关于体内NK细胞与NKT细胞之间的关系时发现,活化的NKT细胞通过其表面的NK1.1分子与NK细胞结合激活NK细胞，使NK

15、细胞产生大量的IFN-，经过一定的潜伏期之后，还能够激活CD8+T细胞和B淋巴细胞19。因此，机体内NKT 细胞、NK细胞、CD8+T细胞是处于一种链锁状态，在抗病毒的过程中均发挥重要作用。由于NK细胞在正常肝脏中大量存在，约占肝内淋巴细胞的1/3，在机体抗HBV感染的固有免疫应答中发挥重要作用，肝内的NK细胞可直接被病毒活化或间接被其他细胞（如：NKT细胞、抗原提呈细胞等）活化，通过其天然细胞毒性和产生高水平细胞因子发挥抗病毒效应，同时可调节其它淋巴细胞（如：T细胞、B细胞、抗原提呈细胞等）的功能，调控机体适应性免疫应答20。早在1991年，西班牙学者Echevarria等21就发现急性乙型

16、肝炎（AHB）患者病程早期外周血NK细胞的活性和IL-2的水平显著升高，两者呈正相关，恢复期两者水平逐渐复常。研究还发现，HBV DNA阳性患者NK细胞活性和IL-2水平高于健康者，但HBV DNA阴性患者却与健康人无显著差异。NK细胞活性和IL-2水平在HBeAg阳性和HBeAb阳性患者也无明显差异。提示NK细胞能够早期控制HBV感染。Dunn等22也发现，CHB患者肝脏炎症程度与IL-8、IFN-及表达肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（tumor necrosis factorrelated apoptosis-inducing ligand, TRAIL）的NK细胞相关。CHB患者肝脏内富集

17、活化并表达TRAIL的NK细胞，其肝细胞表达TRAIL死亡诱导受体的水平也升高。这些患者体内IFN-水平的升高可活化NK细胞，诱导TRAIL介导的肝细胞凋亡。以上结果均提示，NK细胞可能通过TRAIL介导的肝细胞死亡在肝脏炎症反应中发挥作用。2000年，美国Scripps研究所对HBV转基因小鼠肝脏中的NKT细胞进行了分析，-GalCer注射24小时内，小鼠肝脏中检测到IFN-g和IFN-/的表达，HBV复制体消失，此过程是暂时性的，随着NKT细胞的快速消失而终止。对转基因小鼠体内的CD4+和CD8+T细胞进行抗体介导的剔除处理后再注射-GalCer仍然能够触发肝脏中HBV的清除，提示传统的T

18、细胞并不参与此过程。但-GalCer介导的抗病毒效应在IFN-g或IFN-/受体缺陷的小鼠内被抑制，提示-GalCer介导的抗病毒效应是由IFN-g、IFN-/介导的。基于以上实验结果，作者认为-GalCer可以通过直接活化肝脏NKT细胞和间接活化NK细胞分泌抗病毒细胞因子抑制HBV复制，固有免疫应答同适应性免疫应答一样，都可以在HBV感染过程中控制病毒复制23。Baron等24也发现non-iNKT细胞（CD1d限制性但对-GalCer无应答）在急性HBV感染表达HBV病毒抗原的转基因小鼠的肝脏中被活化，提示non-iNKT细胞也可能参与了机体抗HBV感染的免疫应答。NKG2D及其配体在no

19、n-iNKT细胞介导的抗HBV感染免疫应答和急性肝炎过程中发挥重要作用。HBV感染可调控细胞表面NKG2D及其配体维甲酸早期诱导因子-1或RAE-1的表达，阻断NKG2D与其配体的相互作用可完全阻止HBV和CD1d依赖的、non-iNKT细胞介导的急性肝炎和肝脏损害，因此活化NKT细胞也可能作为治疗CHB新的方法和手段25。在我国，田志刚教授的课题组多年来致力于NK细胞和NKT细胞在HBV感染中的研究。2005年，田教授的课题组就证实了慢性HBsAg携带转基因小鼠肝脏NK细胞的功能，发现慢性HBsAg携带小鼠肝脏内NK细胞的数量下降，肝脏内NK细胞的天然活化能力和细胞毒性均有所减弱，这可能与肝

20、脏NK细胞表面TRAIL表达的下调相关。研究还发现，转基因小鼠肝脏内活化的NK细胞抗肿瘤活性明显受损，发生肝细胞肝癌的几率明显上升26。向野生型小鼠和HBV转基因小鼠腹腔内分别注射不同剂量的poly I:C，发现转基因小鼠对poly I:C介导的肝脏损伤过度敏感，此过程完全是由NK细胞及肝脏内NK细胞分泌的IFN-g介导的。转基因小鼠肝细胞在表面poly I:C作用下IFN-g受体表达明显升高，应用IFN-g预处理可诱发转基因小鼠肝细胞下游信号通路（pSTAT1-IRF-1）活化。剔除Kupffer细胞或中和内源性IL-12并不影响poly I:C介导的转基因小鼠的肝脏损害。提示NK细胞在po

21、ly I:C介导的HBV转基因小鼠肝脏损伤中发挥重要作用，此过程是由IFN-g介导的，但Kupffer细胞和IL-12并不参与此过程27。为进一步研究NK细胞在慢性HBV感染肝脏损害中的分子机制，田教授的课题组发现HBV转基因小鼠在受到ConA刺激后肝细胞NKG2D配体（Rae-1和Mult-1）表达明显升高，由于NKG2D配体可以通过识别NKG2D/Rae-1或Mult-1显著活化肝脏NK细胞，对野生型小鼠无肝脏毒性的低剂量ConA却可导致HBV转基因小鼠严重的肝脏损害。提示NK细胞可通过识别肝细胞上的NKG2D导致慢性HBV感染中的肝脏损害28。在有关NKT细胞的研究中发现，肝部分切除术（

22、partial hepatectomy, PHx）可诱发NKT细胞在HBV转基因小鼠剩余肝脏中的聚集，同时可提高肝脏再生早期肝脏NKT细胞表面CD69的表达和IFN-g的分泌增多，这导致PHx诱导肝脏再生的延迟。剔除NKT细胞，阻断CD1d与NKT细胞的相互作用，以及中和IFN-g均可使转基因小鼠受损的肝脏再生功能得以明显改善，但剔除NK细胞并不能达到此效果，提示活化的NKT细胞在HBV转基因小鼠PHx模型的肝脏再生中发挥负性调控作用29。慢性HCV感染中NK细胞和NKT细胞的变化与慢性HBV感染相似。Corado等30发现HCV感染者NK细胞的杀伤活性较健康人低4倍，且剔除B细胞不能逆转杀伤

23、活性的损伤。HCV感染也可导致NK细胞受体NKG2D的表达水平降低31。Kawarabayashi等32的研究也证实HCV感染者及HCV导致的肝硬化患者肝脏内NK细胞和NKT细胞的比例均明显降低，并且分泌IFN-g及对K562细胞、Raji细胞及HuH-7细胞的杀伤作用在肝硬化患者中显著降低。但PBMC中这些细胞的比例和功能则未显著改变。经聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗产生持续应答的HCV感染者肝脏内NK细胞和NKT细胞水平动态上升33。体外培养细胞实验也证明，Huh细胞与NK细胞共培养或在其培养液中加入NK细胞的培养上清均可以显著降低Huh细胞中HCV RNA的水平，NK细胞上清可诱导Huh

24、细胞高表达IFN-/和干扰素调节因子（IFN regulatory factor, IRF）3和IRF-7，激活IFN介导的信号转导通路，发挥抗病毒效应34。以上结果均提示，HCV感染可导致NK细胞和NKT细胞的数量和功能受损，发生肝细胞癌的可能性上升。二、Toll样受体介导的信号转导途径Toll样受体(Toll like receptors, TLRs)是一类重要的免疫分子，属于I型跨膜蛋白，由胞外区、跨膜区和胞内区3部分组成，TLRs仅识别表达在病原微生物上的高度保守的结构基序，宿主通过TLRs感受入侵的外来分子，产生固有免疫应答。TLRs主要表达在具有免疫功能的组织和细胞中，不同的TLR

25、s识别的配基各不相同，TLR2能识别许多种病原体相关分子模式（pathogen associated molecular pattern, PAMP），包括细菌脂多糖（LPS）、肽聚糖和胞壁酸；TLR3识别病毒双链RNA；TLR4可识别细菌的LPS；TLR5识别细菌鞭毛蛋白；TLR7和TLR8能识别一些人工合成的抗病毒小分子；TLR9识别细菌CpG DNA。TLRs能监视与识别病原体结构成分，启动细胞内信号转导通路，诱导特异性基因表达，分泌细胞因子或趋化因子，这是TLRs活化最重要的效应。TLRs信号还能募集活化NK细胞、DC，促进DC向T细胞提呈抗原，启动T细胞应答。活化T细胞产生的细胞因子

26、（如IFN-）又进一步活化单核巨噬细胞，借助TLR的桥梁作用，固有免疫和适应性免疫被紧密联系起来。Xu等35研究发现HBV感染者外周血中TLR7在转录和翻译水平均显著降低，TLR9 mRNA水平降低但TLR9蛋白表达水平反而升高。TLRs蛋白表达水平与HBV DNA相关。最近的研究发现，CHB患者pDC的数量以及pDC表面TLR9表达水平较健康对照显著下降，分泌IFN-的能力也受损36。动物实验发现，TLR3和TLR4能够活化小鼠肝脏非实质细胞产生IFN-及其它炎性介质，发挥抑制HBV复制的功能37。而作为TLR家族中较早被发现的TLR2和TLR4，它们在HBV感染机体后数量和功能上的研究仍然

27、存在很多争议。有研究发现，CHB患者外周血单核细胞、肝脏Kuffer细胞及肝细胞表面TLR2的表达显著下降，但TLR4并无明显变化38-40。但也有研究存在截然相反的发现，认为随着乙型肝炎患者病情严重程度的增加，外周血单核细胞TLR2、TLR4表达水平和外周血TNF-的水平呈依次显著升高，且TLR2/4的表达强度与TNF-的水平呈明显正相关41。对CHB患者肝脏进行免疫组化研究也发现，CHB患者肝脏组织中TLR2和TLR4的表达明显升高，与肝脏组织的炎症活动密切相关42, 43。我室也对HBV感染者外周血TLR2和TLR4的表达进行了研究，应用流式细胞术检测发现HBV感染者（包括急性乙肝患者、

28、慢性乙肝患者及慢性HBV携带者）外周血CD14+单核细胞表面TLR2和TLR4的表达较健康对照者显著升高，提示HBV感染可能通过上调TLR2和TLR4的表达影响机体的固有免疫应答。为证实本研究结果，我们应用流式细胞术检测了肝癌细胞株HepG2细胞和稳定转染HBV全基因序列的HepGHBeAg刺激后TLR2的表达明显升高，而CHB患者则无明显变化，由于HBeAg在HBV感染早期就可在血清中检测到，因此在病毒感染早期HBeAg可能作为主要的炎症免疫应答因子诱导TLR2的高表达，一旦形成慢性感染，HBeAg可能成为耐受原（tolerogen），维持机体免疫耐受的状态，导致CHB患者的TLR2对HBe

29、Ag刺激不产生应答，提示HBeAg在HBV不同的感染状态下可能发挥免疫原（immunogen）和耐受原的双重功能。人群遗传背景和感染HBV病毒基因型的差异可能导致了不同研究机构出现相反的结果，这些相反的结果仍需要大规模的队列研究去验证。HCV与TLRs关系的研究取得了振奋人心的进展。研究发现，由于TLR7和TLR9在清除HCV感染中发挥重要作用，利用TLRs受体激动剂作为免疫调节剂治疗慢性HCV感染进入了人们的视线。但是TLRs受体激动剂的开发却喜忧参半。CPG 10101（Actilon）是一种人工合成的TLR9的激动剂，Coley 制药公司在健康受试者中进行了有关CPG 10101的药物安

30、全性、药代动力学及免疫效应的随机、双盲试验，发现皮下注射试验剂量的CPG 10101未发生严重不良事件，并且能有效的刺激TLR9的生物学活性，机体中抗病毒细胞因子2'-5'寡腺苷酸合成酶（2,5-oligoadenylate synthetase，2,5-OAS）持续数天高水平44。应用CPG 10101治疗慢性丙型肝炎的多中心Ib期临床试验随之进行。60例HCV感染者（其中50例为HCV 1亚型病毒感染）被随机分组，接受安慰剂或不同剂量CPG 10101皮下注射，研究发现，接受0.75mg/kg CPG 10101注射后24小时，机体产生IFN-g诱导蛋白-10、IFN-和2

31、,5-OAS均较基线水平显著上升。HCV RNA在CPG 10101注射组治疗后显著降低，呈剂量依赖性，在0.75mg/kg组降低最为明显 45。但是，在 2007 年 1 月，Coley公司中止了CPG 10101的临床开发，因为在II期临床试验中，该化合物并未能明显降低患者的 HCV 病毒载量。艾沙托立宾（Isatoribine）是选择性TLR7的激动剂，研究发现，每日静脉注射艾沙托立宾800mg，连续治疗7天后血清中HCV RNA的水平明显下降，长期疗效也较好，仅发生了轻微的病毒学逆转46。这似乎让人们再次看到了新型免疫制剂治疗HCV感染的曙光，Anadys制药公司和诺华公司也开始了对艾

32、沙托立宾的口服前体药物ANA975的临床试验，但由于发现了动物毒性，两家公司不得不在2007年8月停止了ANA975的临床试验。尽管有上述这些失败，一种可诱导产生高水平和持久的内源性干扰素的新型免疫系统激活剂正在慢性HCV感染患者中进行期试验。Idera制药公司开发的IMO-2125是一个新合成的以DNA为基础的TLR9激动剂47。IMO-2125 获得了很好的临床前结果，可以比之前的化合物更有效地刺激灵长类动物IFN- 和IL-2的释放。以这些结果为基础，在2007年9月Idera公司开始了IMO-2125 治疗 HCV 的期临床试验，参加试验的是对标准治疗无反应的慢性 HCV 感染者。考察

33、的方面包括 HCV RNA 水平和免疫系统的激活。我们对这种新型TLR激动剂的效果拭目以待。三、结语近年来，固有免疫细胞和分子在肝脏疾病中的研究逐渐成为热点深入了解这些细胞和分子在肝炎病毒感染中的功能、分布特点、相互作用和机制，特别是在肝脏原位的作用特点，将有助于我们阐明HBV持续感染的免疫耐受机制，并为发展针对HBV感染的免疫治疗提供新的思路。参考文献1. Banchereau J, Steinman RM. Dendritic cells and the control of immunity. Nature 1998;392:245-522. Beckebaum S, Cicinnati

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