心衰患者贫血管理：有所为,有所不为

1、心衰患者贫血管理:有所为,有所不为监测血红蛋白水平, 消除诱因, 启动治疗血红蛋白水平与靶目标值尚需探索 关于心衰患者贫血的发病率,现有文献从 7%50% 均有,之所以形 成这样显著差异的一个重要原因就是贫血的诊断标准不同。 WHO 对 贫血的定义为:成年男性血红蛋白(Hb <130 g/L,绝经前女性 Hb <120 g/L。而美国肾脏基金会对贫血的定义为:成年男性和绝 经前女性的血红蛋白<120 g/L。左室功能不全的研究数据分析显 示,当贫血定义为红细胞比容<39%(相当于 Hb 为 130 g/L时, 贫血的患病率为 22%,而当贫血定义为红细胞比容<35

2、%(相当于 Hb 为 120 g/L时,贫血的患病率只有 4%。另外,患者的因素也会影响到贫血的患病率。心衰患者中 NYHA 分 级越高、 肾功能不全越严重的贫血患病率越高,且老年人、女性和非 洲裔美国人的贫血患病率更高。 但有报道指出收缩型和舒张型心功能 不全患者贫血的患病率相等。致病原因 复杂、多变促炎症反应状态心衰的发生与大量促炎细胞因子增加有关,包括肿瘤坏死因子 (TNF 、白介素 -1(IL-1和白介素 -6(IL-6。这种促炎症反应 状态通过一系列机制引起贫血,包括抑制肾脏分泌促红细胞生成素(EPO ,削弱骨髓对 EPO 的反应性,减少 Hb 生成时铁的生物利 用度。 IL-6 可

3、以增加肝脏表达肝脏抗菌多肽,导致胃肠道铁的吸收 减少, 进一步减少铁的生物利用度。 促炎细胞因子与 Hb 水平成反比 关系,进一步证实了促炎症反应状态在心衰患者中具有促贫血的作 用。造血原料缺乏维生素 B12 和硫胺素缺乏可导致贫血,但这只是少数心衰患者的贫 血原因。 由于营养不良或胃肠道丢失,心衰患者容易出现铁缺乏,特 别是那些因缺血性心脏病需长期服用阿司匹林的患者。 心衰患者铁缺 乏的发生率为4%21%。但是,详细评估铁动态平衡的研究仍不多。尽管铁在骨髓中的储存量很低, 但是其正常的铁蛋白水平仍可反映正 常的全身铁含量。 这在部分慢性病致贫血的患者身上亦可看到类似的 情况。 原因可能和铁从

4、骨髓转移并存留于其他网状内皮组织有关。 直 接的机制是各种促炎细胞因子促进铁蛋白生成增加, 铁吸收增加, 吞 噬红细胞作用增加和巨噬细胞释放铁减少的结果。 营养性铁缺乏和胃 肠道铁丢失在心衰伴贫血的患者中的作用仍需进一步研究。药物影响血管紧张素可减少肾血流量导致 EPO 水平增加。 对血管紧张素 及其受体起抑制作用的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI 和血管紧 张素受体拮抗剂(ARB 可减少 EPO 水平,导致 Hb 水平轻微下 降。 而且, ACEI 可阻止 N- 乙酰 - 丝氨酰 - 天冬氨酰 - 赖氨酰 - 脯氨 酸降解,后者为一种抑制造血干细胞增值的抑制剂,可导致贫 血。 ACEI 或

5、ARB 的应用可能导致或加重贫血。肾功能受损肾功能不全患者贫血的主要原因为 EPO 的生成减少。 中重度肾功能 不全患者 (肾小球滤过率 <60 ml/min常发生贫血, 20%40% 的心 衰患者合并中重度肾功能不全。 与无贫血的心衰患者相比, 贫血的心 衰患者 EPO 水平较高,但是通过校正得 / 失 EPO 比值后,心衰患 者显示出不相称的低 EPO 水平, 提示贫血的心衰患者肾脏产生 EPO 减少。血液稀释血液稀释对心衰患者的贫血加重起了一定作用。 有较多的研究提示血 液稀释是作为近半数心衰患者的病因。治疗收益 尚需更多循证医学证实<< 铁剂治疗Bolger 等对 1

6、6 例心衰伴贫血的患者进行了 1217d的静脉注射铁 剂治疗,并随访了 92±6d 。患者的 Hb 平均水平上升, NYHA 分级、 明尼苏达心衰生活质量问卷(MLHFQ 评分和 6 min 步行试验均得 到改善。Toblli 等对 40 例心衰伴贫血患者进行了随机、双盲、安慰剂对照研 究。 患者接受静脉注射铁剂或生理盐水治疗了 5周。 6 个月后, 铁剂 治疗组 Hb 水平显著增加,肌酐清除率和 MLHFQ 评分均有改善, C 反应蛋白和 N 端脑利钠肽前体下降, LVEF 和 6 min 步行距离均增 加。心衰患者的蔗糖铁试验是随机、 开放、单盲研究,入组贫血和非 贫血 35 例

7、患者,全部患者都有铁剂缺乏。患者随机以 2 :1 的比 例分配到蔗糖铁治疗组(静脉注射蔗糖铁 16周或对照组。跟前两 个研究结果不同, 蔗糖铁治疗并没有使 Hb 水平增加, 但最大摄氧量 (VO2max 和踏车试验均有改善的趋势, NYHA 分级和患者整体 评价也明显改善。这一系列小型研究,虽然欠缺权威性,但研究结果很瞩目。即将完成 的心衰合并贫血患者补铁试验(Irond-HF 或许能提供更多信息。 << 促红细胞生成药补充 EPO 可改善症状与功能 第一个研究是非盲、无对照研究,在 26 例患严重持续心衰并贫血的患者中进行。 患者接受皮下注射 EPO和铁剂连续 7.2±

8、5.5 个月。 结果显示, 与治疗前相比, 患者的 Hb 由 102 g/L 增至 121 g/L, NYHA 分级和 LVEF 均得到提高,同时利尿 剂的使用剂量和住院时间均减少。 接着研究者又开展了一个随机、 开 放性标记的研究,入选了 32例伴有贫血且 NYHA 级的心衰 患者。患者接受皮下注射 EPO 和静脉注射铁剂或者常规护理。 接受 EPO 和铁剂治疗的患者 Hb 水平从 103 g/L 增至 129 g/L, 同时 NYHA 分级和 LVEF 得到均得到提高,并且利尿剂的使用剂量也减 少。Mancini 等开展的单盲研究入组 26 例心衰伴贫血的患者, NYHA 级, 接受 EP

9、O 和口服铁剂与叶酸治疗或接受安慰剂治疗。治 疗组的患者 Hb 从 110 g/L 增至 143 g/L, 并且 VO2max 、 6 min 步 行试验和 MLHFQ 均得到改善。在这些非对照的小型研究之后,一系列随机、双盲、安慰剂对照的研 究也已经完成。 Palazzuoli 等进行 EPO 和铁剂或者安慰剂和铁剂的 双盲研究,入组了 51 例心衰伴贫血的患者。 12 个月后,治疗组的 Hb 水平和 LVEF 值均更加 , 左室大小、左室容积、左室最大容量、 肺动脉压力和 BNP 水平均下降。Ponikowski 等把 41 例患者随机分为 EPO 和安慰剂组,治疗 26 周。 所有入组患

10、者均符合心衰伴贫血且 VO2max 峰<16ml/kg/min。 结果, EPO 组平均 Hb 水平明显增高(从 118 g/L增至 139 g/L,但是 VO2max 峰、运动耐量、堪萨斯市心肌病变问卷（KCCQ）评 分或 MLHFQ 评分无明显的改变。 Van Veldhuisen 等把患者随机分为 3 组， 第一组按体重剂量每 2 周 给予 EPO， 第二组按混合剂量每 2 周给予 EPO， 第三组给予安慰剂， 各组持续 26 周。 给予 EPO 治疗的患者 Hb 水平均有增高且 KCCQ 评 分均有改善，但 LVEF、NYHA 分级、MLHFQ 评分、6 min 步行试 验或 P

11、GA 评分未见明显改善。 目前，评估 EPO 在心衰中作用的最大研究是 STAMINAHeFT。该研 究入组患者满足 NYHA 级、LVEF 40%、血清肌酐 3 mg/dl 和 Hb90125 g/L。患者被随机分为 EPO 组或安慰剂组。27 周后，EPO 组的患者 Hb 有所增高，但是踏车试验、NYHA 分级或 MLHFQ 评分均未见改善。 慢性肾脏病患者补充 EPO 需谨慎 有研究提到使用 EPO 治疗会增加 慢性肾功能不全患者的潜在风险，但入组的这些患者均不是心衰患 者。 重组人肾 EPO 治疗早期贫血降低。 CREATE 研究中，603 例肾功能不全合并贫血的患者被随机分为两 组，

12、一组为使用 重组人肾 EPO 治疗至 Hb 正常（从 130 g/L 增 至 150 g/L）， 另一组为 Hb 降至 105 g/L。在试图使 Hb 水平正 常化的治疗组里死亡率的相关风险增加了 35%。在 CHOIR 研究中， 1432 例合并慢性肾功能不全和贫血的患者被随机分为两组，一组接 受一定剂量的 重组人肾 EPO 使 Hb 水平达到 135 g/L，另一组接 受一定剂量的 重组人肾 EPO 使 Hb 水平达到 113 g/L。 结果显示， Hb 水平更高组死亡终点增加了 34%，包括心肌梗死、心衰和卒中的 住院。 基于此，2007 年 11 月，FDA 对所有 EPO 在慢性肾病

13、并贫血患者 的应用的处方信息中发出“黑框警告”。 这个警告推荐了可缓慢增加 Hb 浓度至不需输血的最低水平的最低合理剂量， 从而预防严重的心血管 和动静脉血栓栓塞事件。 最近热点是关于 EPO 在慢性肾病患者中的风险。但是，应注意在 CREATE 和 CHOIR 研究中，只有少部分入组患者 有心衰。这些结果是否可以延伸到心衰患者仍不明确。在心衰患者中 应用 促红血球生成素降低不良事件试验是一项多中心、随机研究， 入组 3400 例心衰合并贫血的患者，期待该研究的早日公布。 指南推荐 抗贫血并非常规治疗 “2008 年 ESC 心衰指南”指出，贫血可能通过对心肌功能的不利影 响、对神经激素系统的激活、对肾功能的危害和促进循环衰竭使心衰 的病理生理情况加重。但是，该指南指出，纠正贫血尚未确定为心衰 的常规治疗。不推荐单纯的输血去治疗心衰患者的慢性贫血。在可能 的治疗中， 推荐使用 EPO，通常合并铁剂来增加红细胞生成的疗法 尚未被证实。 2009 年“ACC/AHA 心衰指南”指出，一些研究证实心衰合并贫血的 患者预后不良， 但尚不清楚贫血究竟是导致生存率下降的直接原因还 是更多严重疾病所致的共同结果。 一些小型