雌激素及雌激素受体简介（课堂PPT）

1、1雌激素及受体在肿瘤发生中的作用雌激素及受体在肿瘤发生中的作用及植物雌激素的研究进展及植物雌激素的研究进展2Contents雌激素概述及应用雌激素概述及应用雌激素受体概述及功能雌激素受体概述及功能ER在肿瘤发生中的作用在肿瘤发生中的作用植物雌激素的研究进展植物雌激素的研究进展41233雌激素概述及应用雌激素概述及应用11.1 雌激素概述雌激素概述1.2 雌激素的作用途径雌激素的作用途径1.3 雌激素的应用雌激素的应用41.1 雌激素概述雌激素概述 雌激素是一种雌激素是一种类固醇激素类固醇激素, , 在体内雌激素是由在体内雌激素是由芳香化酶催化雄激素芳香化酶催化雄激素转化而来的转化而来的, ,

2、外周雌激素主要外周雌激素主要由卵巢、睾丸产生，脑内主要由下丘脑、边缘系统由卵巢、睾丸产生，脑内主要由下丘脑、边缘系统的神经元产生。的神经元产生。 雌激素呈脂溶性雌激素呈脂溶性, , 其靶组织众多其靶组织众多, , 包括生殖系包括生殖系统、骨骼、心血管等。统、骨骼、心血管等。 目前在人体内发现的雌激素有目前在人体内发现的雌激素有3种种: : 雌二醇、雌二醇、雌酮雌酮和和雌三醇雌三醇, , 其中雌二醇的生物活性最强。其中雌二醇的生物活性最强。51.2 雌激素的作用途径雌激素的作用途径 雌激素与受体结合可以导致多种细胞的变化，其雌激素与受体结合可以导致多种细胞的变化，其调节机制可以划分为两种途径调节

3、机制可以划分为两种途径: 基因组和非基因组途基因组和非基因组途径径。 基因组途径基因组途径 ER介导的基因组途径包括雌激素作介导的基因组途径包括雌激素作用下用下受体二聚体受体二聚体的形成，与雌激素调控基因启动子中的形成，与雌激素调控基因启动子中的的雌激素作用元件雌激素作用元件(estrogen response element，ERE) 的结合，介导其他调节蛋白向启动子的聚集，最后导的结合，介导其他调节蛋白向启动子的聚集，最后导致该基因致该基因mRNA水平的升高或降低，达到相应的生物水平的升高或降低，达到相应的生物学效应。学效应。6 非基因组途径非基因组途径 雌激素介导的非基因组途径中，雌激素

4、能够与雌激素介导的非基因组途径中，雌激素能够与存存在于或邻近于在于或邻近于ERs的细胞膜的细胞膜，甚至，甚至无无ERs的细胞膜的细胞膜上上的的雌激素结合蛋白雌激素结合蛋白进行反应。进行反应。 雌激素通过非基因组途径导致的细胞反应，可以雌激素通过非基因组途径导致的细胞反应，可以使细胞内使细胞内Ca2+和和NO水平增加，以及多种细胞内激酶的水平增加，以及多种细胞内激酶的激活，包括激活，包括MAPK、PI3K、PKA、PKC。71.3 雌激素应用雌激素应用1.1.雌激素治疗更年期综合症雌激素治疗更年期综合症2.2.雌激素的抗骨质疏松作用雌激素的抗骨质疏松作用3.3.雌激素对心血管系统疾病的作用雌激素

5、对心血管系统疾病的作用4.4.雌激素的神经保护作用雌激素的神经保护作用8雌激素受体概述及功能雌激素受体概述及功能22.1 雌激素受体（雌激素受体（ER）概述）概述2.2 雌激素受体结构及分布雌激素受体结构及分布2.3 ER信号通路模式信号通路模式2.4 ER在肿瘤发生中的作用在肿瘤发生中的作用92.1 雌激素受体概述雌激素受体概述 雌激素受体雌激素受体(estrogen receptor，ER)是是固醇类激固醇类激素受体蛋白超家族素受体蛋白超家族成员之一，成员之一， 分布于许多组织，分布于许多组织， 介介导了大部分已知的雌激素效应。导了大部分已知的雌激素效应。 ER ：核内雌激素受体：核内雌激

6、素受体(nER) 膜上雌激素受体膜上雌激素受体(mER)102.2 雌激素受体结构雌激素受体结构 目前认为目前认为ER存在存在2种亚型，种亚型，ER和和ER，两者之，两者之间有一些共同的特征，但也有明显的不同之处。间有一些共同的特征，但也有明显的不同之处。 以人为例以人为例: ER基因基因由由140 kb 以上的碱基对组成以上的碱基对组成, ER蛋白蛋白含含595 个氨基酸个氨基酸, Mr= 64kD。 ER基因基因由约由约40kb 碱基对组成碱基对组成, ER蛋白蛋白由由530个氨基酸组成个氨基酸组成, Mr= 59.2kD。11A/B区：存在配体非依赖转录激活功能区：存在配体非依赖转录激活

7、功能AF-1区。区。C 区：为区：为DNA 结合域（结合域（DBD）。）。D 区：具有稳定区：具有稳定DBD 的的DNA 结合作用。结合作用。E/F 区：称为配体结合域区：称为配体结合域(LBD)。 E 区包括配体结合域、受体二聚化区、配体依区包括配体结合域、受体二聚化区、配体依 赖转录功能区赖转录功能区AF-2等。等。 F 区是转录激活和抗雌激素药物发挥作用的必区是转录激活和抗雌激素药物发挥作用的必 需成分。需成分。12 ER和和ER在在DBD 和和AF-2 序列上高度一致序列上高度一致( 96%) ，而在，而在AF-1 和和N 末端一致性低末端一致性低( 30%)。13雌激素受体的分布雌激

8、素受体的分布 从组织分布上看，从组织分布上看，ER分布广泛分布广泛，其中在子宫、，其中在子宫、卵巢、垂体腺、男性生殖器官、脂肪组织、前列腺、卵巢、垂体腺、男性生殖器官、脂肪组织、前列腺、皮肤、骨骼肌、肾脏、骨骼、胆囊和主动脉中都有较皮肤、骨骼肌、肾脏、骨骼、胆囊和主动脉中都有较高的高的mRNA 表达水平。表达水平。 而在卵巢、男性生殖系统、结肠、脑组织和肾脏而在卵巢、男性生殖系统、结肠、脑组织和肾脏组织中组织中ER的的mRNA 表达水平较高。表达水平较高。 目前目前GPR30在许多组织和细胞中都被检出，例如在许多组织和细胞中都被检出，例如心脏、肺、小肠、卵巢、脑组织、乳腺、子宫、胎盘、心脏、肺

9、、小肠、卵巢、脑组织、乳腺、子宫、胎盘、前列腺、皮下脂肪、动脉血管。前列腺、皮下脂肪、动脉血管。142.3 ER信号通路模式信号通路模式2.3.1 nER介导的信号通路介导的信号通路1）经典的经典的ERE模式模式 无配体时无配体时，nER与热休克蛋白与热休克蛋白Hsp90结合，形成结合，形成寡聚体复合物，封闭受体寡聚体复合物，封闭受体DBD，使其处于，使其处于非激活状态非激活状态。 雌二醇雌二醇(E2)与与ER结合后结合后，引起，引起ER构象变化，构象变化，Hsp90游离，游离，nER以以同源或异源二聚体形式同源或异源二聚体形式结合到结合到靶靶基因基因ERE上，进而调控下游靶基因转录，促进或抑

10、制上，进而调控下游靶基因转录，促进或抑制相关基因或蛋白表达，最终产生相应的生理效应。相关基因或蛋白表达，最终产生相应的生理效应。A15162）非配体依赖的基因组模式非配体依赖的基因组模式 在在没有雌激素没有雌激素的情况下，的情况下，生长因子生长因子激活的细胞内激活的细胞内信号途径诱导信号途径诱导nER与与ERE 结合以调节基因的转录。结合以调节基因的转录。 各种生长因子各种生长因子(GF)通过通过GF 受体受体RasRaf MEK MAPK 磷酸级联反应，使磷酸级联反应，使nER磷酸化而磷酸化而激活激活。B 17183）非非ERE依赖的基因组模式依赖的基因组模式 雌激素受体还可以调节雌激素受体

11、还可以调节不含不含ERE的靶基因的靶基因的的转录，研究发现这些基因启动子中含有转录，研究发现这些基因启动子中含有AP1、SP1、NF-B等蛋白结合位点，等蛋白结合位点， 提示提示nER可能通过与可能通过与AP1、SP1、NF-B等发生蛋白质等发生蛋白质- 蛋白质的相互蛋白质的相互作用，进而调节靶基因转录。作用，进而调节靶基因转录。C1920 Various signaling pathways are potentially activated by binding of E2 to membrane ERs. These include Ca2+ flux, cAMP , MAPK ,PKA

12、 ,PKC ,PI3K, and Src kinase .These activating events can be classified into three main signaling pathways, the Ras- Raf-MEK-MAPK,Src-PI3K-Akt-eNOS, PLC-PKC-cAMP-PKA modules , though there are numerous potential interactions among these pathways.2.3.2 mER介导的信号通路介导的信号通路2122ER在肿瘤发生中的作用在肿瘤发生中的作用3这些肿瘤可以归

13、纳为这些肿瘤可以归纳为4 类类:乳腺癌乳腺癌和妇科肿瘤和妇科肿瘤(子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌) 内分泌肿瘤内分泌肿瘤(肾上腺皮质肿瘤、卵巢癌、胰腺癌、前肾上腺皮质肿瘤、卵巢癌、胰腺癌、前 列腺癌和甲状腺癌列腺癌和甲状腺癌) 消化系统肿瘤消化系统肿瘤(结肠癌、食管癌、肝癌和胰腺癌结肠癌、食管癌、肝癌和胰腺癌) 肺癌肺癌 这些肿瘤大多数都表达这些肿瘤大多数都表达ER和和ER。233.1 乳腺癌和妇科肿瘤乳腺癌和妇科肿瘤 大量研究显示，乳腺癌组织具有高水平的芳香酶大量研究显示，乳腺癌组织具有高水平的芳香酶表达水平，所以能够局部合成表达水平，所以能够局部合成E2。所以乳腺

14、组织的。所以乳腺组织的E2水平比循环水平高很多，使用水平比循环水平高很多，使用芳香酶抑制剂芳香酶抑制剂或者或者siRNA干扰芳香酶表达干扰芳香酶表达能够抑制乳腺肿瘤细胞的生长。能够抑制乳腺肿瘤细胞的生长。这就进一步证明雌激素在乳腺癌生长和增殖中的作用。这就进一步证明雌激素在乳腺癌生长和增殖中的作用。 和乳腺癌相似，妇科肿瘤也具有局部合成雌激素和乳腺癌相似，妇科肿瘤也具有局部合成雌激素的能力。的能力。24归纳归纳雌激素的致癌作用雌激素的致癌作用，可以通过以下三个途径。，可以通过以下三个途径。第一：是雌激素通过第一：是雌激素通过ERs 发挥的发挥的基因组途径或非基基因组途径或非基 因组途径因组途径

15、来促进细胞生长。来促进细胞生长。第二：雌激素通过第二：雌激素通过对细胞膜上分子的磷酸化对细胞膜上分子的磷酸化途径促途径促 进细胞生长。进细胞生长。第三：第三：E2 代谢产物代谢产物对对DNA 的直接损伤的直接损伤作用，能够作用，能够 导致基因突变，而这一过程中并无导致基因突变，而这一过程中并无ERs 的参的参 与。与。25 雌激素受体雌激素受体ER和和ER的表达是影响乳腺癌的表达是影响乳腺癌和妇科肿瘤发展和治疗的重要因素。和妇科肿瘤发展和治疗的重要因素。 从功能上来看，从功能上来看，ER促进肿瘤细胞的生长和促进肿瘤细胞的生长和增殖，而增殖，而ER促进细胞凋亡，抑制肿瘤进展。促进细胞凋亡，抑制肿

16、瘤进展。263.2 内分泌肿瘤内分泌肿瘤 与乳腺癌和妇科肿瘤相同，大部分内分泌肿瘤在与乳腺癌和妇科肿瘤相同，大部分内分泌肿瘤在肿瘤局部具有高水平芳香酶表达，能在局部合成雌激肿瘤局部具有高水平芳香酶表达，能在局部合成雌激素。素。 雌激素在内分泌肿瘤中的致癌作用，仍然是通过雌激素在内分泌肿瘤中的致癌作用，仍然是通过基因组、非基因组途径和雌激素本身的遗传毒性作用基因组、非基因组途径和雌激素本身的遗传毒性作用介导的。介导的。27 各种研究说明，在内分泌肿瘤（前列腺肿瘤，各种研究说明，在内分泌肿瘤（前列腺肿瘤，甲状腺肿瘤，肾上腺癌，胰腺癌）中甲状腺肿瘤，肾上腺癌，胰腺癌）中ER和和ER 的的作用是相反的

17、，大部分肿瘤中作用是相反的，大部分肿瘤中，通过通过ER途径能够使途径能够使细胞异常增生和恶性分化细胞异常增生和恶性分化，而通过，而通过ER途径与抑制途径与抑制细胞增殖有关。细胞增殖有关。283.3 消化道肿瘤消化道肿瘤 雌激素在如食管癌、肝癌和结肠癌中的作用似雌激素在如食管癌、肝癌和结肠癌中的作用似乎和上述两类肿瘤有所乎和上述两类肿瘤有所不同不同。流行病学研究证明，。流行病学研究证明，雌激素雌激素对消化道肿瘤具有对消化道肿瘤具有保护作用保护作用。 研究发现研究发现: E2可通过可通过ER途径诱导结肠癌细胞系途径诱导结肠癌细胞系凋亡凋亡。该途径通过增加。该途径通过增加TNF-表达来激活表达来激活

18、caspase-8，-9 和和caspase-3，继而诱导细胞凋亡。，继而诱导细胞凋亡。293.4 肺肿瘤肺肿瘤 ERs在肺癌细胞系和组织中都有表达。目前证在肺癌细胞系和组织中都有表达。目前证实实ER是表达于非小细胞肺癌的是表达于非小细胞肺癌的主要雌激素受体主要雌激素受体，而而ER在肺肿瘤的作用目前尚不清楚。在肺肿瘤的作用目前尚不清楚。 关于关于ER的研究发现，的研究发现，ER在非小细胞肺癌中在非小细胞肺癌中高表达高表达，且与，且与细胞增殖细胞增殖有关。有关。304植物雌激素的研究进展植物雌激素的研究进展4.1 植物雌激素概述植物雌激素概述4.2 植物雌激素分类植物雌激素分类4.3 植物雌激素

19、作用机制植物雌激素作用机制4.4 补骨脂及提取物的雌激素样作用补骨脂及提取物的雌激素样作用314.1 植物雌激素概述植物雌激素概述 植物中一类具有植物中一类具有雌激素样或抗雌激素作用雌激素样或抗雌激素作用的活的活性成分被称为植物雌激素（性成分被称为植物雌激素（phytoestrogen，PE），），其其杂环多酚类结构杂环多酚类结构类似于内源性雌激素，能够与哺类似于内源性雌激素，能够与哺乳动物或人的雌激素受体（乳动物或人的雌激素受体（estrogen receptor，ER）结合，起到微弱的结合，起到微弱的雌激素样雌激素样或或抗雌激素样抗雌激素样活性效应。活性效应。324.2 植物雌激素分类植物

20、雌激素分类 植物雌激素与内源性雌二醇结构类似，含有植物雌激素与内源性雌二醇结构类似，含有杂环酚羟基杂环酚羟基。 根据其化学结构主要分为根据其化学结构主要分为4 4大类大类： 异黄酮类：异黄酮类：包括染料木黄酮，大豆苷元等包括染料木黄酮，大豆苷元等 香豆素类：香豆素类：香豆雌酚香豆雌酚 木酚素类：木酚素类：开环异落叶松脂酚开环异落叶松脂酚 芪芪 类：类：白藜芦醇白藜芦醇 此外，尚有醌类、三萜类、甾醇类以及真菌此外，尚有醌类、三萜类、甾醇类以及真菌雌激素类等。雌激素类等。334.3 植物雌激素的作用机制植物雌激素的作用机制1）直接与）直接与ER结合：结合： 一些中药雌激素可以直接结合胞内或胞膜一些

21、中药雌激素可以直接结合胞内或胞膜ER，激活核内雌激素调控基因的表达，从而发挥其生激活核内雌激素调控基因的表达，从而发挥其生物学效力。物学效力。 中药植物雌激素与中药植物雌激素与ER结合有别于内源性雌激结合有别于内源性雌激素，具有独特的组织或器官靶向作用，其雌激素素，具有独特的组织或器官靶向作用，其雌激素样作用与机体内源性雌激素状态、组织或靶器官样作用与机体内源性雌激素状态、组织或靶器官细胞中细胞中ER 数量和类型（数量和类型（ER与与ER）有关。）有关。342）激活）激活ER： 影响影响ER表达而不直接与表达而不直接与ER结合：一些中药植结合：一些中药植物雌激素可能物雌激素可能通过其他信号通路通过其他信号通路活化活化ER介导