遗传性乳腺癌卵巢癌综合征的筛查与治疗研究进展

1、妇产与遗传（电子版）2012年3月第2卷第1期Obstetrics-Gynecology and Genetics ，March 2012，Vol. 2，No. 1·39·DOI ：10. 3868/j.issn. 20951558. 2012. 01. 011作者单位：100044北京，北京大学人民医院（杨彩虹现单位：750004宁夏医科大学附属医院）通讯作者：崔恒E-mail ：cuiheng20tom. com ·综述·遗传性乳腺癌卵巢癌综合征的筛查与治疗研究进展杨彩虹崔恒卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤。流行病学研究发现，至少10%的卵巢癌表现为

2、家族遗传倾向，与某些遗传基因突变有关，属于遗传性卵巢癌综合征1。遗传性乳腺癌卵巢癌综合征（hereditary breast ovarian cancer syndrome ，HBOCS ）是遗传性卵巢癌综合征最常见的一种临床类型2，是指一个家族中有2个一级亲属或1个一级亲属和1个二级亲属患乳腺癌或卵巢癌，并具有遗传倾向3。据研究80% 90%的HBOCS 有乳腺癌易感基因1（breast cancer 1gene ，BRCA1）和乳腺癌易感基因2（breast cancer2gene ，BRCA2）的突变4。BRCA1、BRCA2基因分别位于染色体17q21和13q1213上，属抑癌基因，编

3、码的蛋白参与DNA 修复、转录、修饰、细胞周期调控，加速DNA 损伤细胞的凋亡，抑制细胞癌变5。现将HBOCS 高发风险的人群的筛查和治疗方面的进展综述如下。一、HBOCS 的筛查1. HBOCS 的风险评估：具有下述特点的患者和家族，在临床上需要考虑遗传倾向的可能，需要进行风险评估：（1）肿瘤发生的年龄早，多在45岁左右或更早；（2）发生双侧乳腺癌，或在同一女性发生乳腺癌和卵巢癌两种肿瘤：（3）有两名或以上亲属患乳腺癌和/或卵巢癌；（4）家族中出现男性乳腺癌。HBOCS 的风险评估是对可疑HBOCS 家系中家族史和个人史进行了解，然后做出评估，以确定个体发生卵巢癌的风险。根据美国临床肿瘤学会

4、（ASCO ）的指南：HBOCS 的风险评估需要遗传学、肿瘤学、心理学多学科相结合，需要收集详细的家族史，并以系谱的方式展示出来，该系谱至少需要涵盖3代人的病史，同时包括受累和未受累亲属。然后，通过基因突变概率预测评估个体或家系携带BRCA 基因突变的概率以及患卵巢癌的概率。一些专家还创建了评估BRCA 突变临床显著性风险的工具和模型，如BRCAPRO ，Manchester ，Penn II ，Myriad II ，FHAT ，IBIS 和BOADICEA 模型，每种模型都有其自身特殊限制和适用范围。Panchal 等通过接受者操作曲线评估得出Penn II 模型最符合标准6。如果风险评估发

5、现HBOCS 家系中个体基因突变概率10%，建议其进行遗传咨询和基因检测。2. HBOCS 的遗传咨询：对于风险评估呈高危的人群，应纳入遗传咨询的范围，2008年NCCN 的指南建议：遗传咨询过程需要和咨询者讨论可能出现的基因测试结果、如何进行监测、预防性药物治疗、预防性手术、测试结果对心理和家庭的影响、基因测试的费用、目前关于基因歧视的立法和基因信息的隐私权等方面的内容。经过遗传咨询，如果患者同意并签署知情同意书就可以进行基因测试。3. HBOCS 的基因测试：基因测试有利于尽早发现遗传性癌症综合症的高危人群，尽早采取预防性措施，改善其预后7。1996年美国首次出现商业用途的基因测定，目前B

6、RCAI /2突变的基因测定已成为有家族史的女性临床处理的一部分。但是BRCA1/2基因均比较大，而突变可以分布于整个基因的编码区，因此使得突变的检测很难，花费很大。直接检测高危女性BRCA 基因突变用于遗传咨询并无临床价值，已发现的BRCA 基因突变位点有数千种之多，以插入或缺失型突变为主，点突变较少，即使发现新的基因突变也难以确定其价值。目前发现首先检测家系中已知恶性肿瘤患者（先证·40·妇产与遗传（电子版）2012年3月第2卷第1期Obstetrics-Gynecology and Genetics ，March 2012，Vol. 2，No. 1者）的基因突变是最适

7、宜的方式。由于该综合征具有显性遗传特点，基因检测首先检测受累亲属，如果发现该亲属携带某HBOCS 相关突变基因，家系成员就可以进行定向突变基因分析。阳性结果表明该成员携带突变基因，发生相关恶性肿瘤风险增加；阴性结果表明该成员不存在受累亲属所携带的突变基因，发生相关恶性肿瘤的风险与普通人群是相同的。其次，可以利用在特定的种族和特定地理位置的人群有特定的突变位点进行检测。BRCA1和BRCA2的特定位点突变在德系犹太人，法裔加拿大人，冰岛人，瑞典人群中聚集。对于这些特殊人群中的患者及亲属可以进行特定位点突变的监测，有利于用最小成本发现高危女性。目前，关于中国人HBOCS 的突变位点的检测进行的很少

8、，协和医院的陶陶研究发现了一些新的致病性BRCA 基因突变和尚不明意义的变异位点，其中BRCAI5589del8重复出现，并可能具有部分始祖效应，BRCAI 基因在中国HBOCS 的发病中，可能起着更为重要的作用，其中以BRCAI 外显子11最为常见，而非致病性基因变异的热点区域也集中于BRCA1和BRCA2两个基因的外显子11，今后我国相关研究应将外显子11作为BRCA 基因热点区域加以研究。另外，HBOCS 家系中女性成员在2l 岁前发生卵巢癌的概率非常低，因此大多数学者并不推荐对HBOCS 家系中的2l 岁以下女性进行基因检测，除非坚决要求在幼年进行预防干预时，才进行检测8。二、HBOC

9、S 的临床干预对于发现BRCA 基因致病性突变的患者，应在充分的知情同意和遗传咨询后进行适当的临床干预。而对于未发现明确致病性突变或因经济等原因未进行基因检测，但家族遗传倾向明显的患者，也应当进行充分的遗传咨询并选择适当的临床干预方式。1. 加强监测：对于HBOCS 家系高危女性中要求保留生育和卵巢内分泌功能者，以实施密切监测为主。携带BRCA 基因突变的妇女自25岁或者在家族中卵巢癌的最早诊断年龄的前5 10年起应每半年进行1次阴道超声联合血清CA125水平的检查，另外应经常进行乳腺自检并且每年进行1次乳腺摄片。但是近期有研究发现对于HBOCS 家系高危女性进行监测作用有限，并不能提高其生存

10、率降低死亡率9，这需要进一步进行大规模的调查研究。目前还需要探索新的监测方法。2. 预防性药物治疗：对于要求保留卵巢内分泌功能的高危女性可以选择预防性药物治疗。口服避孕药（oral contraceptive ，OCP ）是遗传性卵巢癌预防性药物治疗中惟一被文献报道有效的药物，并被2007美国临床肿瘤学会（American Society of Clini-cal Oncology ，ASCO ）推荐使用。Beral 等10发现使用口服避孕药超过5年可能使有家族史的女性罹患卵巢癌的风险减少50%。Whittemore 等11发现雌孕激素联合制剂可以降低那些有BRCA1或BRCA2基因突变卵巢癌

11、家族病史的女性患卵巢癌的风险，也可以降低普通人群患卵巢癌的风险。然而，一些研究认为使用它可以提高BRCA1突变携带者患乳腺癌的风险12。后来一项基于大样本的研究发现使用当前配方的口服避孕药并没有增高BRCA 突变携带者患乳腺癌的发病风险，甚至可能减少BRCA1突变携带者乳腺癌发病风险13。目前，OCP 预防卵巢癌的同时是否增加乳腺癌的风险尚存在争议。3. 预防性手术：目前预防性卵巢切除术被认为是降低HBOCS 及相关妇科恶性肿瘤发病风险最有效的方法14。Rebbeck 等1516建议高危妇女最好在35岁之前生育完成后立即进行预防性卵巢切除术，来降低卵巢癌发病率。因为卵巢切除术后还可能发生输卵管

12、癌和原发性腹膜癌，所以建议同时切除两侧输卵管及临近的腹膜17。双侧卵巢输卵管切除术使BRCA 突变携带者的卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌症的患病风险下降98%，乳腺癌和卵巢癌患病风险下降54%15。预防性手术的注意事项：手术前必须和患者讨论是否希望保留生育功能及能否接受提前手术绝经，告知其如果术中冰冻考虑癌变，必须行盆腔淋巴结清扫及网膜切除，并且取得知情同意。手术可以选择通过腹腔镜手术也可以选择开腹手术。术中必须完整观察腹膜表面，检查横膈、肝、网膜、肠管、阑尾、结肠旁沟、子宫、附件及盆底，发现异常必须取活检送冰冻，收集腹腔冲洗液进行细胞学检测，要注意完整切除卵巢输卵管，术后要对卵巢输卵管进行连

13、续切片观察以发现隐匿癌。如果行腹腔镜手术，标本需装入标本袋后取出，以免隐匿癌在切口播散。术后除了乳腺癌患者以外需要给于激妇产与遗传（电子版）2012年3月第2卷第1期Obstetrics-Gynecology and Genetics ，March 2012，Vol. 2，No. 1·41·素替代治疗直到50岁。因为据研究乳腺癌患者激素替代治疗增加复发风险18。所有突变携带者有1% 6%的患原发性腹膜癌的累积风险。术后还需要针对原发性腹膜癌进行监测。目前对于预防性手术后监测原发性腹膜癌的意义还没有明确的评估19。4. 阻断HBOCS 向后代传递的措施：据研究携带BRCA1、

14、2基因突变的妇女向其子代传递相同突变的机率达50%，目前阻断这种传递有两种方法：一种是在怀孕早期进行绒毛活检或羊水评估，如果胎儿携带突变则选择流产；第2种方法是进行试管受精，胚胎植入前进行基因诊断，取没有携带突变的受精卵植入宫腔20。5. 针对HBOCS 基因缺陷的靶向治疗：HBOCS 患者的BRCA 基因缺陷细胞，基因转换、单链退火及促发准确的非同源末端重组过程都表现为下调，从而导致了DNA 链损伤后的错误修复倾向及基因组的不稳定性，提高了BRCA 基因缺陷细胞对铂类药物如顺铂、卡铂等DNA 损伤因子的敏感性。目前，铂类尤其是卡铂已经广泛应用于临床BRCA 基因突变癌症患者的治疗。HBOCS

15、 患者BRCA 基因突变所致的DNA 修复缺陷为HBOCS 提供了另一个治疗方案，这一方案主要通过抑制DNA 修复蛋白聚乙烯二磷酸腺苷聚合酶（PARP ）实现。PARP 是参与单链DNA 断裂基础切除修复过程的关键核酶。在HBOCS 肿瘤细胞中因为BRCA 基因缺陷导致DNA 双链修复功能异常，而患者的正常组织中还有一个正常的同位基因，DNA 双链修复功能还具备。PARP 抑制剂可以使单链断裂DNA 聚集，进而导致双链DNA 在复制叉处断裂。正常细胞因为还保留双链修复功能，所以细胞不被破坏，而肿瘤细胞的两个等位基因都已经突变，功能缺失，双链修复功能缺失，肿瘤细胞最终死亡21。这就是利用PARP

16、 抑制剂和BRCA 基因突变功能缺失协同致死性原理来治疗BRCA 缺陷肿瘤，是针对BRCA 突变肿瘤细胞的特异性治疗。目前已经有几种PARP 抑制剂的静脉和口服剂型进入临床实验阶段，其中阿斯利康公司生产的一种口服小分子PARP 抑制剂奥拉派力伯（olaparib ）已经进行了I 期和II 期临床试验。Fong 等22报道Olapa-rib 对于BRCA1或BRCA2突变相关癌症有抗癌性，毒副作用很轻微。关于Olaparib 用于BRCA1或BRCA2基因突变晚期上皮性卵巢癌治疗的I 期和II 期临床实验报道，采用实体瘤评价标准和CA125检测来评价其治疗效果，认为Olaparib 对于BRCA

17、1或BRCA2基因突变晚期上皮性卵巢癌有很好的治疗效果和耐受性2325。三、展望目前，对HBOCS 的遗传咨询、筛查和早期干预，正在引起妇科肿瘤专家们的重视。相信随着遗传学的基础理论和检测技术的不断发展，HBOCS 的患者将会被早期发现，同时根据遗传个体化特点，届时将采取个体化治疗方案，对于提高HBOCS 患者整体生存质量将有重大的意义。并且随着PARP 抑制剂的研究进一步深入，将来PARP 抑制剂有可能用于预防BRCA 突变的高危女性发生HBOCS ，这将是历史性的突破。参考文献1Pal T ，Permuth Wey J ，Betts JA ，et alBRCAl andBRCA2mutat

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