肿瘤化疗药物的新动向及近期投入国内临床的抗癌药物

1、    肿瘤化疗药物的新动向及近期投入国内临床的抗癌药物        摘要对近年肿瘤化疗研究的热点加以概述，并对近期应用于临床的抗肿瘤药物奥沙利铂、氟胞苷 、多西紫衫醇的作用特点及临床应用进行归纳。关键词肿瘤化疗奥沙利铂氟胞苷多西紫衫醇 肿瘤综合治疗中，以化疗为主的肿瘤内科治疗地位日益突出。目前肿瘤治疗主要存在两大主 要障碍：化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也杀伤正常的组织细胞。尤其是增殖较快的细 胞，产生毒副作用，剂量限制性成为肿瘤化疗的障碍。如同细菌对抗生素产生耐药性，肿

2、 瘤细胞对化疗药物亦产生抗药性，尤其是多药抗药性(MDR)成为肿瘤化疗失效的主要原因。 为克服以上两大障碍，近年的肿瘤化疗研究集中在以下几个方面：开发针对新靶点和新作 用机制的抗肿瘤药物。研究领域包括肿瘤细胞分化诱导剂、细胞凋亡诱导剂、信号传导阻滞 剂及生物反应调节剂1。作用的新靶点有：癌基因与抑癌基因、生长因子及受体 、蛋白激酶和信号传导通路、法尼基蛋白转移酶、端粒及端粒酶、DNA拓扑异构酶和微管蛋 白2。最近研究热点是拓扑异构酶抑制剂和干扰微管蛋白聚合或解聚的药物的设 计 与研究。发展高效低毒的已知抗癌药的衍生物，如亲脂性碘阿霉素(iodoxorubicin) 3和吗啉蒽环类化合物(MX-

3、Z)是正在进行期临床实验的蒽环类抗癌药，去甲氧基柔 红霉素(idarubincin)与阿霉素无交叉抗药性且毒性低。肿瘤多药抗药性的逆转剂的开发 和临床应用。许多肿瘤化疗后表现为对原来敏感的化疗方案变得不敏感，产生了抗药性。体 外实验表明部分钙离子通道阻断剂如维拉帕米、钙调素拮抗剂、环孢霉素及多种亲脂性阳离 子化合物有部分或完全的逆转MDR作用4，但因其毒副作用使逆转剂在病人体内达 不到有效的血药浓度。迄今尚无MDR逆转剂应用于临床。造血干细胞移植与提高化疗剂量 强度。造血干细胞移植支持下的超大剂量化疗，应用于何杰金病、非何杰金淋巴瘤、多发性 骨髓瘤和白血病，使5年生存率显著提高，造血生长因子、

4、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和 粒 细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，为增加细胞毒药物剂量提供了保证。抗癌药物的 敏感试验和化疗药物个体化。体外药敏试验常用的有集落法、同位素法、荧光法、MTT法。 体内药敏试验主要为以裸鼠肾包膜下移植瘤模型进行的体内抗肿瘤试验。较准确地反映肿瘤 对药物的敏感情况，减少盲目性，是指导临床选择有效抗癌药物的方法。改进给药途径和 方法以提高局部药物浓度，如动脉插管化疗或腔内直接注射化疗药物，配合栓塞、热疗等手 段，使肿瘤部位药物浓度或肿瘤细胞对药物敏感性提高。近期投入国内临床应用的几种较新的抗癌药物。1奥沙利铂(oxaliplatin)商品名：乐沙定(

5、eloxatin)。由法国Sanofi Wonthrop公司开发并于1996年在法国上市。199 9年 进入中国临床。为第三代铂类抗癌药物，主要单一或联合用于结、直肠癌或晚期卵巢癌的治 疗。1.1作用特点该药物体现了铂类药物的发展方向：一是改善顺铂的毒副作用，二是克服 了其在瘤体内的耐药性。奥沙利铂中的载伯氨基结构，使其作用机制、活性谱有别于顺铂及 卡铂5，通过与DNA-复合体的形成来介导阻止DNA的复制与转录，诱发DNA一级和 次级损伤，引起人类肿瘤细胞凋亡6。1.2临床应用奥沙利铂对结、直肠癌疗效较好，尤其是对耐5-Fu的结、直肠癌有较好 疗 效，并与5-Fu有协同作用。国内根据GCP指导

6、原则开展的多中心期临床研究：A组以奥沙 利铂130mg/m2静滴2h,每周1次;疗效观察36例，有效率为13.9%。B组第1天奥沙利铂130m g/m2静滴2h，第15天加甲酰四氢叶酸钙200mg/m2，加5-Fu300mg/m2静滴4h，每3周 1次；观察64例，有效率34.4%。不良反应为恶心、呕吐和感觉神经毒性，对白细胞和血小 板影响较小。结论为奥沙利铂与5-氟尿嘧啶合用有望成为治疗晚期大肠癌的首选方法。基 于 临床前试验表明奥沙利铂与多种抗癌药物有协同作用，在卵巢癌治疗中正在进行其单一用药 、与环磷酰胺联合用药、与顺铂联合用药、与紫衫醇联合用药的研究，对其他类型肿瘤临床 疗效资料尚少。

7、目前，有其单药治疗晚期乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、非何杰金淋巴瘤( NHL)、头颈部鳞癌的资料。2氟胞苷(gencitabine)商品名：健择(gemzar)。由美国礼来公司开发，于1999年投入中国临床应用。为脱氧胞苷类 似物，化学结构中脱氧胞苷糖环确立二个氟原子有别于阿糖胞苷此位置上的氟氢氧根。这一 改变使之产生比阿糖胞苷更强的肿瘤活性。主要应用于非小细胞肺癌的治疗。2.1作用特点属抗代谢类抗癌药。在体内被转化为dfdctp(双氟脱三磷酸胞苷)掺入DNA ，使DNA链断裂，产生掩蔽链DNA终止，发挥其细胞毒作用。2.2临床应用国外临床研究证明对小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌等有

8、效。国内 进行非小细胞肺癌治疗的结果验证：9例健择单药应用，1g/m2静滴，1、8、15天各1次， 每28天为1周期，总缓解率31.5%；8例健择合并顺铂治疗，总缓解率56.1%。结论为健择 加顺铂是治疗非小细胞肺癌较理想的治疗方案。3多西紫衫醇(Docetaxel)商品名：泰索帝。由法国罗纳普朗克公司开发，为作用于微管及微管蛋白系统的紫杉类化合 物。目前进入临床的紫杉类药物有紫杉醇和多西紫衫醇两种。文献报导泰索帝有比紫杉醇更 强的药理作用7。在抗耐药性方面，国外有用于蒽环类耐药的转移性乳腺癌的治 疗的报导8。3.1作用特点泰索帝可促进微管蛋白装配成微管，但抑制微管解聚从而导致微管束排列 异常

9、，使纺锤体失去正常功能，从而导致癌细胞死亡。3.2临床应用主要应用于先期治疗失败的晚期或转移性的乳腺癌，及对以顺铂为主化疗 失效的晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。国内1996年进行的泰索帝对晚期乳腺癌和肺癌单 药治疗的期临床验证，剂量为75mg/m2，静脉滴注1h,1次/3周，二个治疗周期统计疗效 。29例乳腺癌完全缓解(CR)4例，部分缓解(PR)12例，有效率55.2%，非小细胞肺癌32例，P R 7例，有效率21.9%。结论为疗效较好，耐受剂量为75mg/m2。值得注意的是在使用泰素 帝前应以类固醇激素处理。常规使用口服地米片，每天8mg,每日2次，连服3天，以减轻皮肤 反应及潴留的发生

10、率和产生程度。黄红兵（中山医科大学肿瘤医院药剂科广州 510060）鲍辛南（中山医科大学肿瘤医院药剂科广州 510060）李华（中国医药集团广州公司广州 510160）参考文献1，Willians M.Biotechnology in the drug discovery process:strategic and ma nagement issues.Med Res Rev.1993,13:3992，Ansely D.Cancer intitute twins to cell-line screening.The Scientist 19 90,4:33，Diociaiuti M,Calca

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