药物制剂分析

1、Pharmaceutical Analysis.第十八章 药物制剂分析 .123熟悉熟悉了解了解掌握掌握u片剂和注射剂的分析片剂和注射剂的分析u复方制剂分析复方制剂分析u药物制剂类型及其分析特点药物制剂类型及其分析特点学习要求学习要求Pharmaceutical Analysis.1 药物制剂分析特点Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipisicing elit, sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua. Ut enim ad minim veniam,

2、 quis nostrud exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip ex ea commodo consequat.Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipisicing elit, sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua. Ut enim ad minim veniam, quis nostrud exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip ex ea com

3、modo consequat.v 药物制剂性状分析特点v 药物制剂鉴别特点v 药物剂型检查特点杂质检查剂型检查及安全性检查v 药物制剂含量测定特点Pharmaceutical Analysis.药物制剂 原料药物或与适宜辅料制成的供临床使用的剂型; 活性药物成分的临床使用形式。药物制剂类型 片剂：口服普通片为主, 还有含片、咀嚼片、分散片、 泡腾片、缓释片、肠溶片等； 注射剂药物制剂类型药物制剂类型注射液注射液注射用无菌粉末注射用无菌粉末注射用浓溶液注射用浓溶液Pharmaceutical Analysis.药物制剂分析特点药物制剂分析特点 药物制剂药物制剂组成复杂组成复杂(含辅料含辅料),

4、需样品预处理需样品预处理 排除辅料对分析的干扰；排除辅料对分析的干扰； 药物制剂中活性药物成分药物制剂中活性药物成分含量低含量低, 需更灵敏需更灵敏 的方法；的方法； 药物制剂需药物制剂需剂型检查剂型检查； 剂型不同剂型不同, 质量控制项与质量指标及排除辅质量控制项与质量指标及排除辅 料干扰的方法也不同料干扰的方法也不同药物制剂分析比原料药物分析更困难药物制剂分析比原料药物分析更困难Pharmaceutical Analysis.药物制剂分析与原料药分析对比（醋酸氢化可的松为例）药物制剂分析与原料药分析对比（醋酸氢化可的松为例）感观感观Pharmaceutical Analysis.药物制剂分

5、析与原料药物分析相比Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipisicing elit, sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua. Ut enim ad minim veniam, quis nostrud exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip ex ea commodo consequat.Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipisicing elit,

6、sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua. Ut enim ad minim veniam, quis nostrud exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip ex ea commodo consequat.v性状: 原料药: 感观、溶解性及理化常数; 药物制剂: 感观;l鉴别: 原料药: 方法较多; 药物制剂: 经样品预处理后选用部分原料药鉴别试验;l检查: 原料药: 有关物质和干燥失重; 药物制剂: 剂型检查;l含量测定: 原料药: 无样品处理； 药物

7、制剂: 须样品预处理。Pharmaceutical Analysis.不同制剂类型对比不同制剂类型对比Pharmaceutical Analysis.不同的药物制剂相比Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipisicing elit, sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua. Ut enim ad minim veniam, quis nostrud exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip ex ea co

8、mmodo consequat.Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipisicing elit, sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua. Ut enim ad minim veniam, quis nostrud exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip ex ea commodo consequat.v给药方式及给药部位不同, 药物制剂的质量控制强度不同, 口服片剂最弱, 注射剂最强；v剂型不同，药物制

9、剂的剂型检查项目及样品预处理方法不同Pharmaceutical Analysis.药物制剂质量控制的组成部分；一定程度上综合表征药品质量。一一.药物制剂性状分析特点药物制剂性状分析特点Pharmaceutical Analysis. 以原料药鉴别方法为基础u 采用原料药鉴别实验:辅料不干扰药物鉴别；u 样品预处理方法排除干扰; 取消该鉴别方法； 改用分离分析方法；辅料干扰药物鉴别辅料干扰药物鉴别二二.药物制剂鉴别特点药物制剂鉴别特点Pharmaceutical Analysis.阿司匹林及普通片的鉴别阿司匹林及普通片的鉴别阿司匹林阿司匹林: +FeCl3紫堇色紫堇色; IR; +Na2CO3

10、+H2SO4(过过) 白白+HAc臭气臭气阿司匹林片阿司匹林片: +FeCl3紫堇色紫堇色; HPLC;例例二二.药物制剂鉴别特点药物制剂鉴别特点片剂鉴别采用原料药鉴别试验片剂鉴别采用原料药鉴别试验，取消鉴别试，取消鉴别试 验验和和，增加，增加HPLCPharmaceutical Analysis.杂质检查 制剂制备和贮藏过程中可能产生的杂质； 制剂制备和贮藏过程中可能增加的特殊杂质。剂型检查及安全性检查(保障药物制剂安全、有效和均一性) “制剂通则”收载的不同剂型的常规检查项目； 各品种项下规定的其他剂型检查与安全性检查。三三.药物剂型检查特点药物剂型检查特点预处理方法预处理方法Pharma

11、ceutical Analysis.例例 葡萄糖及其注射液的检查葡萄糖及其注射液的检查 葡萄糖检查项：酸度、葡萄糖检查项：酸度、微生物限度；、微生物限度； 葡萄糖注射液：葡萄糖注射液：pH值、值、5-羟甲基糠醛、重金属羟甲基糠醛、重金属、无菌、细菌内毒素、其他（注射剂项下规定）、无菌、细菌内毒素、其他（注射剂项下规定）葡萄糖葡萄糖: 杂质检查，安全性检查杂质检查，安全性检查(微生物限度微生物限度)三三.药物剂型检查特点药物剂型检查特点 杂质检查杂质检查 剂型检查（其他）剂型检查（其他） 安全性检查（无菌、细菌内毒素）安全性检查（无菌、细菌内毒素）pH （更精确）（更精确）5-羟甲基糠醛（生产中

12、产生）羟甲基糠醛（生产中产生）重金属（生产中增加）重金属（生产中增加）葡萄糖葡萄糖注射液注射液Pharmaceutical Analysis. 药物制剂多与原料药的含量测定方法不同采用原料药含量测定方法:辅料不干扰药物含量测定；过滤、提取、分离法排除干扰再测定或选择性强法:辅料干扰药物含量测定；浓缩法提高供试液浓度再测定或灵敏度高法:小剂量制剂；超声等法使药物完全释放再测定:缓、控释制剂；专属性强分离分析方法:复方制剂。四四.药物制剂含量测定特点药物制剂含量测定特点Pharmaceutical Analysis. 硫酸沙丁胺醇及其制剂的含量测定硫酸沙丁胺醇及其制剂的含量测定 硫酸沙丁胺醇硫酸沙

13、丁胺醇: 非水溶液非水溶液滴定法；滴定法； 硫酸沙丁胺醇胶囊硫酸沙丁胺醇胶囊: HPLC法法，内容物，内容物用流动相振用流动相振摇摇使其溶解使其溶解 硫酸沙丁胺醇缓释胶囊硫酸沙丁胺醇缓释胶囊: HPLC法法，内容物，内容物用用0.1mol/L盐酸超声盐酸超声使其溶解使其溶解四四.药物制剂含量测定特点药物制剂含量测定特点例例制剂与原料药含量测定方法不同制剂与原料药含量测定方法不同: 排除辅料干扰后，排除辅料干扰后， 用灵敏度高、专属性强的用灵敏度高、专属性强的HPLC; 不同剂型含量测定方法相同，但样品预处理方法不同不同剂型含量测定方法相同，但样品预处理方法不同Pharmaceutical An

14、alysis.片剂（tablet）: 原料药物或与适宜的辅料混匀压制而成的圆形或异形的片状固体制剂。口服普通片为主Pharmaceutical Analysis.片剂分析性状分析鉴别试验剂型检查含量测定重量差异与含量均匀度重量差异与含量均匀度崩解时限与溶出度崩解时限与溶出度糖类干扰及其排除糖类干扰及其排除硬脂酸镁干扰及其排除硬脂酸镁干扰及其排除Pharmaceutical Analysis.“制剂通则”片剂下规定圆形或异形片状固体制剂圆形或异形片状固体制剂外观完整光洁外观完整光洁色泽均匀色泽均匀一一.性状性状 符合正文各品种项下的性状描述符合正文各品种项下的性状描述Pharmaceutical

15、 Analysis.过滤、离心、提取方法等排出辅料干扰；参考其原料药鉴别方法；一组鉴别试验: 24种不同原理(化学、光谱、色谱和其他方法)。二二.鉴别试验鉴别试验Pharmaceutical Analysis. ChP2015四部“制剂通则”片剂项下规定口服普通片剂型检查:重量差异和崩解时限;原料药与辅料难混匀:含量均匀度替代重量差异；片剂中活性药物成分难溶于水:溶出度替代崩解时限。三三.剂型检查剂型检查Pharmaceutical Analysis.药物片剂各片中活性药物成分的含量因制剂生产中的多种原因而产生差异；需要控制药物制剂的剂量单位均匀度；重量差异或含量均匀度表示三三.剂型检查剂型检

16、查Pharmaceutical Analysis.1.【重量差异】(weight variation)定义定义: 片重与平均片重之差异片重与平均片重之差异 Mg2+-EDTA，不干扰，不干扰 pH6.07.5, 酒石酸酒石酸(草酸草酸)可掩蔽。可掩蔽。（二）硬脂酸镁的干扰和消除（二）硬脂酸镁的干扰和消除Mg2+干扰干扰EDTA配位配位滴定；滴定；硬脂酸根干扰高氯酸硬脂酸根干扰高氯酸非水非水滴定。滴定。u干扰作用干扰作用u消除方法消除方法l被测药物含量被测药物含量硬脂酸镁含量，干扰可以忽略；硬脂酸镁含量，干扰可以忽略； 脂溶性有机碱性药物，碱化萃取分离后，脂溶性有机碱性药物，碱化萃取分离后， 非

17、水滴定非水滴定。Pharmaceutical Analysis.性状鉴别试验剂型检查及 安全性检查含量测定装量装量渗透压摩尔浓度渗透压摩尔浓度可见异物可见异物不溶性微粒不溶性微粒无菌无菌细菌内毒素与热原细菌内毒素与热原溶剂水干扰溶剂水干扰溶剂油溶剂油干扰干扰抗氧剂干扰抗氧剂干扰Pharmaceutical Analysis.一.性状Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipisicing elit, sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua. Ut enim

18、ad minim veniam, quis nostrud exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip ex ea commodo consequat.Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipisicing elit, sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua. Ut enim ad minim veniam, quis nostrud exercitation ullamco laboris nisi ut a

19、liquip ex ea commodo consequat.l “制剂通则”注射液项下规定 溶液型注射液: 澄明; 混悬型注射液: 若可见沉淀, 振摇易分散均匀; 乳状液型注射液: 稳定, 无相分离现象。l 正文各品种项下的性状描述Pharmaceutical Analysis.二.鉴别试验Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipisicing elit, sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua. Ut enim ad minim veniam, qui

20、s nostrud exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip ex ea commodo consequat.Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipisicing elit, sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua. Ut enim ad minim veniam, quis nostrud exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip ex ea commodo

21、 consequat.v 参考原料药鉴别方法: 辅料不干扰药物鉴别;v 一组鉴别试验: 24种不同原理(化学、光谱、色 谱和其他方法)v 排出辅料干扰: 辅料干扰药物鉴别;Pharmaceutical Analysis.u 2ml或以下或以下: 5支支; 2ml50ml: 3支支;u 内容物用相应体积的干燥注射器及注射针头抽尽内容物用相应体积的干燥注射器及注射针头抽尽, 注注入标化的量具内入标化的量具内, 室温下检视；室温下检视；u 测定油溶液或混悬液的装量时测定油溶液或混悬液的装量时, 加温摇匀加温摇匀, 同法操作同法操作;u 每支注射液装量不得少于其标示量。每支注射液装量不得少于其标示量。

22、检查方法装量三三. .剂型检查及安全性检查剂型检查及安全性检查Pharmaceutical Analysis.可见异物l定义定义: 存在于注射液等中存在于注射液等中, , 规定条件下目视可观察到规定条件下目视可观察到 的不溶性物质的不溶性物质, , 其粒度或长度其粒度或长度50mm。v 灯检法灯检法: : 常用常用vv 光散射法光散射法: : 深色透明容器包装或液体色泽较深深色透明容器包装或液体色泽较深 l结果判断 2020支支( (瓶瓶) )供试品中供试品中, , 均不得检出可见异物均不得检出可见异物l检查法检查法: : 随机抽样随机抽样Pharmaceutical Analysis. 不溶

23、性微粒Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipisicing elit, sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua. Ut enim ad minim veniam, quis nostrud exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip ex ea commodo consequat.Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipisicing elit, sed do

24、eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua. Ut enim ad minim veniam, quis nostrud exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip ex ea commodo consequat.v 比可见异物更小的不溶性微粒的大小和数量v 检查法光阻法显微计数法:光阻法测定结果不合规定; 黏度高、析出结晶、进传感器产生 气泡Pharmaceutical Analysis.无菌u定义: 检查注射剂以及其他要求无菌的药品是否 无菌的一种方法。v 抗菌抗菌供试品

25、 直接接种法v 无抗菌供试品无抗菌供试品 薄膜过滤法u检查法Pharmaceutical Analysis.热原/细菌内毒素v定义定义l热原热原( (pyrogen): ): 能引起动物体温异常升高的物能引起动物体温异常升高的物 质质, , 包括细菌内毒素。包括细菌内毒素。l细菌内毒素细菌内毒素( (bacterial endotoxin): ): 革兰阴性菌革兰阴性菌 细胞壁的脂多糖与蛋白的复合物细胞壁的脂多糖与蛋白的复合物v检查法检查法l热原热原家兔法家兔法l 细菌内毒素细菌内毒素鲎试剂法鲎试剂法Pharmaceutical Analysis.注射剂溶剂溶剂: :注射用油注射用油附加剂附加

26、剂渗透压调节剂渗透压调节剂pH值调节剂值调节剂增溶剂增溶剂抗氧剂抗氧剂:Na2SO3, NaHSO3, Na2S2O5抑菌剂抑菌剂四四. .含量测定含量测定Pharmaceutical Analysis.v溶剂水的干扰与排除v溶剂油的干扰与排除 有机溶剂稀释法萃取法柱色谱法v 抗氧剂的干扰与排除 加掩蔽剂 加酸分解 加弱氧化剂氧化Pharmaceutical Analysis.（一）溶剂油的干扰和消除溶剂油对以水为溶剂的分析方法产生影响溶剂油对以水为溶剂的分析方法产生影响: : 溶液浑浊溶液浑浊, ,影响容量滴定、影响容量滴定、 UVUV和和HPLCHPLC测定。测定。1.有机溶剂稀释法有机溶

27、剂稀释法药物含量高的注射剂药物含量高的注射剂, 用有机溶剂稀释供试品用有机溶剂稀释供试品, 降降低溶剂油对测定的干扰。低溶剂油对测定的干扰。2. 萃取法萃取法用适当溶剂提取药物用适当溶剂提取药物, ,排除溶剂油的干扰排除溶剂油的干扰, ,测定测定Pharmaceutical Analysis.3. 柱色谱法庚酸睾酮注射液为油溶液油溶液庚酸睾酮乙醇稀释UV测定l 选用适宜固定相和流动相选用适宜固定相和流动相, ,通过柱色谱分离通过柱色谱分离, ,排除溶排除溶 剂油干扰剂油干扰, ,再测定再测定固定相固定相: :色谱用硅烷化硅藻土上涂布色谱用硅烷化硅藻土上涂布的色谱溶剂的色谱溶剂( (95%乙醇饱和的正庚烷乙醇饱和的正庚烷););流动相流动相: :正庚烷饱和的正庚烷饱和的95%乙醇乙醇例Pharmaceutical Analysis.（二）抗氧剂的干扰和消除常用抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸常用抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠及维生素钠、硫代硫酸钠及维生素C C等等 OSHSOSOOSHSOSOO碘量法碘量法溴量法溴量法铈量法铈量法亚硝酸钠法亚硝酸钠法Pharmaceutical Analysis.1. 加入掩蔽剂（丙酮或甲醛）NaHSO3COH3CH3CCH3CH3CSO3NaOHCOHHCHHSO3NaOH 维生素维生素C注射液注射液,