老年性痴呆中药新药有效性研究和评价的思考

1、老年性痴呆中药新药有效性研究和评价的思考    老年性痴呆中药新药有效性研究和评价的思考 老年性痴呆是现在中老年人的常见疾病，由于其发病率高，缺乏有效的治疗方法，社会负担重，因此，已经成为现代社会和医学研究关注的热点。但由于缺乏成熟的评价中医药治疗老年性痴呆的方法和经验，因此，如何规范治疗老年性痴呆中药新药的有效性研究和评价，是新药研发者和审评者值得关注的问题，下面结合老年性痴呆的研究进展和近年来该类适应症的中药新药研究的现状，提出以下考虑，以期对该类适应症中药新药的研究开发有所帮助。 由于老年性痴呆 (AD)是中老年人中常见的一种神经退行性疾病，AD的

2、病理变化主要为弥散性和对称性脑萎缩。淀粉样蛋白的沉积造成神经原纤维缠结(NFT)，神经细胞外的神经变性斑，又称老年斑(SP)，以及胆碱能神经元缺失等。临床表现为持续进行性的记忆、智能障碍,伴有言语、视空间技能障碍及人格改变等。根据已知的本病的发病机制，其有效性的评价主要依据其病理改变、认知功能的改变来进行研究和评价。 老年性痴呆(AD)的临床前有效性研究和评价 根据现在对老年性痴呆(AD)的研究进展，用于老年型痴呆的主要药效学研究的动物模型和方法主要包括5类： APP转基因痴呆小鼠：该模型在病理学、免疫学、行为学等方面均获得了较理想所拟人结果，是一种较为理想的、全面的老年性痴呆模型。 A 造成

3、的痴呆模型：该模型属于现在国内外应用较多，也是现在较为公认AD的主要模型，根据其造模方法主要有以下几种： APP转基因痴呆小鼠；A脑室注射致痴呆模型；A海马注射致脑内神经炎性反应模型； 胆碱能损伤致痴呆模型：该模型是痴呆的经典模型，虽然不如A造成的痴呆模型，但作为用于AD的药物有效性筛选和评价，仍然具有十分重要的作用，根据其造模方法主要有以下几种：基底前脑注射鹅蒿蕈氨酸（IBO）致痴呆模型；穹隆海马伞切断致痴呆模型；东莨菪碱致胆碱能损伤拟痴呆模型。 ; 老化致痴呆模型：由于AD的形成与大脑的老化有直接的关系，因此，老化致痴呆模型也是AD的重要研究模型：根据其造模方法主要有以下几种：自然衰老动物

4、；D-半乳糖皮下注射致脑老化模型；快速老化动物等； 慢性脑缺血及高胆固醇致痴呆模型：由于现代研究认为，AD的形成与慢性脑缺血和高胆固醇血症有一定的关系，因此，应用慢性脑缺血致痴呆模型和高胆固醇致痴呆模型进行痴呆的药物有效性筛选和评价，也有一定的意义。 常用的模型和试验具体方法为： 1. APP转基因痴呆小鼠 本模型是根据分子遗传学和胚胎学理论和技术，利用显微注射的方法，将APP基因或基因片断整合入小鼠的基因组中，使得小鼠脑部表达人APP基因。通过APP蛋白在大脑中积累，从而造成小鼠AD转基因动物模型。如较为常用的APP V717F 转基因小鼠，其病理表现为脑内APP水平明显增多，出现明显的海马

5、萎缩，海马、皮层出现A沉积，A染色聚集，斑块密度增加，胶质细胞增生，神经炎斑，突触丢失。行为上表现为学习记忆功能受损。该模型是目前国际承认的主要AD动物模型。 以此模型进行的药效学试验主要包括病理和行为学等指标，包括药物对模型鼠应用Morris水迷宫游出时间测定，药物对对APP转基因小鼠颞叶皮层淀粉样斑块、大脑皮层可溶性A含量、不溶性A含量、海马CA1区PS-1表达等影响。 2. A1-40脑室注射致痴呆小鼠模型 AD发病尤其是早期主要引起细胞毒性作用的物质是可溶性寡克隆A。通过A 注入脑室，可模拟AD脑内A 的毒性作用过程。造成小鼠的痴呆模型。以此模型进行的药效学试验可以包括对模型小鼠皮层

6、IL-1和IL-6含量的影响、模型小鼠海马神经元超微结构的影响以及对模型小鼠大脑皮层的 MDA含量的影响试验。 3.基底前脑注射鹅蒿蕈氨酸（IBO)致痴呆大鼠 AD突出的病理表现是基底前脑胆碱能神经元的退行性病变，出现胆碱能功能缺损。因此，通过兴奋性氨基酸注入基底前脑后能特异地激动胆碱能神经元，并过度兴奋引发钙超载等一系列反应，导致神经元死亡，造成痴呆大鼠。出现类似痴呆的行为学特征。以此模型进行的药效学试验可以包括药物对模型大鼠Morris水迷宫游泳时间、水迷宫错误次数的影响以及对模型大鼠皮层M-受体结合力的影响。 4. D-半乳糖致脑老化小鼠模型 ; 根据细胞内D-半乳糖浓度增高，在醛糖还原

7、酶催化下还原成半乳糖醇，堆积在细胞内，影响正常渗透压，导致细胞肿胀，功能障碍，代谢紊乱，最终导致机体衰老的原理。以此模型进行的药效学试验可以包括药物对D-半乳糖小鼠模型皮层MDA含量的影响、模型小鼠皮层总抗氧化能力的影响、对模型小鼠海马CA1区NGF表达的影响以及对模型小鼠海马 CA1区TrkA 表达的影响。 5、慢性脑缺血致痴呆模型 通过大鼠双侧颈总动脉结扎造成的慢性脑缺血致痴呆模型。以此模型的进行的药效学试验可以包括药物对模型大鼠海马区A生成、海马区蛋白磷酸酶（PP-2A）表达海马CA1区微管相关蛋白（ MAP-2）、海马神经元存活情况的影响。 作为用于AD的药物有效性筛选和评价工具，在具

8、体模型和试验的选择上，需要结合药物的作用特点进行设计和研究，模型和方法应该能够反映药物的作用特点，在观察指标方面应该包括行为学变化和病理学变化两个方面，其中，行为学变化应该作为重点观察的内容，但病理学的变化也应该重视。 二、临床有效性的研究与评价 老年痴呆的主要临床表现是认知功能的减退，因此，其疗效的评价主要是针对其认知功能的变化。 1、临床定位： 由于老年痴呆是一种难治性疾病，临床治疗，包括药物治疗只能延缓其发展，尚无法阻止总体趋势，更难于完全治愈，同时，重症患者因为其认知功能过差，疗效评价中的认知功能检查也难于配合完成，因此，现在的药物多数将其适应症定位在轻中度老年性痴呆（AD），也有的开

9、始探索用于轻度认知损害(MCI)方面，但由于轻度认知损害(MCI)在疾病的特点、诊断、疗效评价等方面认识还不成熟，存在争议，因此，也需要充分的论证，充分考虑其存在的难度。 2、临床试验方法 作为新药的有效性和安全性的评价，除了需要遵循新药临床试验的一般性评价原则外，由于适应症的特点，特别需要注意的问题有： 2.1 诊断标准：目前AD的诊断标准主要有美国精神病协会美国精神病学会的精神障碍诊断手册和统计手册标准，第四版，1994年修订（DSM-）痴呆诊断标准；国际疾病分类诊断标准（ICD-10）；NINCDS-ADRDA标准（美国神经病学、语言障碍和卒中研究所老年性痴呆和相关疾病学会标准）等。 2

10、.2 纳入标准：在纳入病例标准中，除了需要符合AD的疾病诊断外，还需要符合根据简易智能状态检查（MMSE）评分、临床痴呆分级量表（CDR）等标准确定疾病病情标准，需要根据一般可选轻度或轻中度患者。另外，还需要根据哈金斯基缺血指数量表（HIS）排除血管性痴呆的可能；还需要根据汉密尔顿抑郁量表（HRSD）排除抑郁症患者。 2.3 临床试验设计：设计原则应该坚持随机、双盲、多中心、平行对照的原则，在伦理学允许的情况下应该坚持安慰剂优效性试验设计，同时，还需要设计与现行公认有效的药物进行对照，以评价其疗效，如安理申等，安理申（Aricept.通用名Donepezil HCL）1996年FDA批准用于阿

11、尔茨海默型轻、中度痴呆，是第二代具有高度选择性、长效、可逆的胆碱酯酶抑制剂。在欧美、加拿大、澳大利亚、南非及亚洲等国家和地区的应用中，体现出较高的有效性和安全性。 2.4 临床试验疗程的问题：按照FDA指南提出AD观察终末点为6个月，根据部分临床研究报道该类药物3个月左右也可以看到其疗效，但作为药物的有效性评价，其疗程的设定需要根据研究目的，进行合理的设定，疗程不宜太短。目前多数国家主张其疗程不应少于6个月。 2.5 疗效评价标准：应该选择与国际接轨的标准和方法。现在针对AD的疗效评价标准主要有：AD评定量表-认知部分（ADAS-cog）；简易精神状态检查表（MMSE）；生活自理：工具性日常生活能力量表（iADL）、临床痴呆分级量表（CDR）等。其中，ADAS-cog是国际上较为公认的AD的疗效评价方法，ADAS-cog量表是一