高三尖杉酯碱的临床药物动力学及其在急性白血病化疗中的意义

1、高三尖杉酯碱的临床药物动力学及其在急性白血病化疗中的意义    摘要目的：对42例使用高三尖杉酯碱的急性白血病患者进行了临床药物动力学的研究，探索血药浓度及代谢动力学过程与疗效的关系。方法：应用HPLC测定患者血清中高三尖杉酯碱的血药浓度。结果：高三尖杉酯碱在体内为二房室分布，药代动力学在不同个体间差异显著，与化疗疗效有关的参数是K12/K21，有效和无效组间差异非常显著，单独给药与联合用药组药代参数无显著差异。结论：分析表明K12/K21与疗效呈负相关(P0.01)。关键词高三尖杉酯碱急性白血病药物动力学Pharmacokinetics of Homo

2、harringtonine and Its Significance in Chemotherapy of Acute LeukemiaAbstractAim： To study the clinical pharmacokinetics of Homoharringtonine (HHT)in chemotherapy of acute leukemia (AL), Methods： The content of HHT in 42 cases of AL were determined. The correlation of potency and drug concentration i

3、n plasma and pharmacokinetic parameters were studied.Results：The distributive model of HHT in vivo was of two-compartment. The pharmacokinetics in different patients were significantly different.The parameter K12/K21 related to the chemotherapeutic efficacy and with very significant difference betwe

4、en effective and non-effective groups. There was no significant difference between single-drug group and the drugs-combination group.Conclusion：The results suggest that parameter K12/K21 correlates negatively with the potency of HHT.Key Words HomoharringtonineAcute leukemiaPharmacokinetics高三尖杉酯碱(Hom

5、oharringtonine,HHT)系从粗榧属植物的总生物碱中分离出的一种生物碱，是我国研制成功的高效抗肿瘤药。临床证明对急性粒细胞白血病，急性单核细胞白血病，红系白血病等，各种急性非淋巴性白血病及慢性粒细胞白血病均有较好疗效1，2，但其具有极强的细胞毒性，亦可导致心脏毒性及骨髓抑制，限制了化疗剂量的增加36。我们对其血药浓度进行了检测，并且将药代参数与疗效的关系进行了研究，现将结果报道如下。1材料与方法1.1仪器及材料1.2方法分析柱：Nova-Pak C18,3.9mm×150mm，4m。检测波长：230nm。流速：1.0ml/分钟。柱温：室温。流动相：甲酸氨(0.1moL/L

6、)和甲醇21(V/V)混合，混匀后用过滤膜滤过脱气。2结果2.1高三尖杉酯碱的临床药代动力学高三尖杉酯碱在体内为二房室分布，药代动力学在不同个体间差异显著(表1)。表1高三尖杉酯碱的药代参数 A B T1/2  K12 K21 CL 参数    K12/K21 (ng/ml) (ng/ml) (min) (L/min) (L/min) (ml/min) 平均 222.7 157.5 193.9 0.18 0.18 1.66 421 标准差 128.5 87.5 79.9 0.21 0.08 1.83 464 最小值 10.7 1.3

7、52.2 0.03 0.02 0.05 23.3 最大值 697.6 380.2 427.8 0.76 1 7.83 636.9(n=41)因有1例患者，P170、mdrl及增敏等有关检测均为阳性，表明该患者耐药，未加入本项统计2.2化疗效果与药代动力学的关系A、B为分布相与消除相的0时血药浓度，T1/2为消除相半衰期，K12，K21为周边 (2)及中央室(1)的转运参数，CL为清除速率与化疗疗效有关的参数是K12/K21，有效和无效组间差异非常显著(P0.01)，见表2。表2药代参数和疗效的相关性 参数 平均值 相关系数 NR组平均值 CR组平均值 K12/K21 1.89 0.9

8、1 2.6 1.52(n=41)因1例患者，P170、mdrl及增敏等有关检测均为阳性，表明该患者耐药，未加入本项统计2.3完全缓解与无效组之间的关系通过对42例急性白血病患者的化疗疗效与K12/K21的比较分析，我们发现当K12/K21小于2时化疗预后则完全缓解(n=25)，当K12/K21大于2.5时化疗预后无效(n=12)。无效组中有1例K12/K21为1005，我们又做了一系列有关耐药方面的检查，发现该患者耐药。在22.5的交叉区有5例，但倾向于无效(3/5)，缓解的2例患者其AUC值接近完全缓解组的平均值，仍有区别的，但病例较少，统计学上无意义。1例患者K12/K21等于1260，未

9、缓解。经查，该患者为一耐药病例，但由于只有1例，无法进行统计。我们对不同给药方式中单独给药及联合用药以及不同分型中ALL、ANLL分别进行药物动力学分析，将药代参数作比较，结果显示：单独给药与联合用药组的药代参数无显著差异(P0.05)。在对ALL和ANLL病例之间分析比较也未发现规律。3讨论通过对急性白血病患者HHT用药后的血药浓度监测，分析药代参数，为了临床应用简便我们引入了K12/K21这个参数，并找到当K12/K21小于2时化疗预后则完全缓解，当K12/K21大于2.5时化疗预后无效这一规律，但因大部分病例为联合用药，且病型有异，各类型病例较少，故只能提取其共有因素进行统计分析，但仍在

10、一定程度上反映了其药物代谢的特点，可为急性白血病的个体化给药提供依据。参考文献：3，Legha SS,Keating I,Picket S,et al.Phase 1 Clinical investigation of Homoharringtonine.Cancer Treat Rep, 1984;68(9)：10854，Ajani JA,Dimery I,Chawla SP,et al.Phase II Studies of Homo-harringtonine in patients with advanced malignant melanoma：Sarcoma and head and neck，breast and colorectal carcinomas.Cancer Treat Rep,1986;70(3)：3756，Han Jui and John Roboz.quantitation of harringtonine a