杂环化合物的合成

1、杂环化合物：杂环化合物： 构成环的原子除碳原子外还有O、S、N、P等杂原子的一类环状化合物常见的分类有两种： 1. 按骨架分类 2.按芳香性分类单杂环（五元、六元、一杂、二杂等）稠杂环（环数、杂原子数等）非芳香性杂环芳香性杂环五元多芳杂环六元缺芳杂环ONOO非芳香性杂环非芳香性杂环: :OOO四氢呋喃 1,4二氧六环四氢吡咯 六氢吡啶 奎宁环 NNNHH(1氮杂二环2.2.2辛烷) 芳杂环化合物芳杂环化合物 : :五元杂环： 呋 喃 噻 吩 吡 咯furan thiophene pyrrole OSNH吡唑 咪唑 噁唑 噻唑pyrazole imidazole oxazole thiazole

2、NNNNONSNHH六元杂环： 吡啶 哒嗪 嘧啶 吡嗪pyridine pyridazine pyrimidine pyrazine NNNNNNNOSNH 苯并呋喃 苯并噻吩 吲哚(苯并吡咯)benzofuran thionaphthene indole 稠杂环：苯并咪唑 苯并噁唑 苯并噻唑 嘌呤benzomidazole benzoxazole benzothiazole purine NNHONSNNNNNHNNN 喹 啉 异 喹 啉 吖 啶quinoline isoquinoline acridine 常见杂环的合成常见杂环的合成 OSNH糠醛TsOH:对甲苯磺酸 2.Yurev（佑尓

3、业夫）法（佑尓业夫）法以氧化铝为催化剂，可以使吡咯、呋喃和噻吩的环系互变。 3.Paal-Knorr(帕路帕路-诺尔）合成法诺尔）合成法用l,4-二羰基化合物为原料，在无水酸性条件下脱水得呋喃及其衍生物，与氨或胺物质反应成吡咯及其衍生物，与硫化物反应得噻吩及其衍生物。 4.Knorr（诺尔）合成法（诺尔）合成法用氨基酮与具有更强-活泼氢的-酮酯或-二酮类化合物进行缩合来制备吡咯及其衍生物。一般，氨基酮应做成盐酸盐，或原位生成后立即参加反应，以防止-氨基酮发生自缩合反应。7.2 吡啶环系的合成吡啶环系的合成 吡啶同系物最重要的合成方法是Hantzsch A（韩奇）合成法（韩奇）合成法用两分子-羰

4、基酸酯（如乙酰乙酸乙酯）、一分子醛和一分子氨发生缩合作用制备吡啶及其衍生物。这是一个很普遍的反应，应用范围很广，利用不同的醛及不同的-羰基酸酯可以制备不同的取代吡啶。 类似的另一种方法是用-二羰基化合物与氰乙酰胺，在碱的作用下合成3-氰基-2-吡啶酮，然后互变异构转为吡啶环，此方法也被广泛应用。互变异构互变异构 取代吡啶也可以用-二羰基化合物和-氨基-，-不饱和羰基化合物合成，例如：乙酰丙酮酸酯和-氨基巴豆酸酯在冷时缩合，得到取代的吡啶羧酸酯： 1,2-唑可以用1,3-二羰基化合物二羰基化合物反应制取： 1,2-唑也可以用腈类氧化物腈类氧化物来制取：腈类氧化物可通过肟(w)氯化后再用碱反应得到

5、，或用硝基烷在异氰酸酯作用下脱水得到。需要注意的是，腈类氧化物很不稳定，制得后需在原位立即反应。7.3 1,2-唑和唑和1,3-唑环系的合成唑环系的合成1，3，5-三苯基吡唑3，5-二甲基异噁唑3,4-二苯基-5-异噁唑甲酸 1,3-唑可以用链中带有杂原子的链中带有杂原子的1,4-二羰基化合物二羰基化合物，在合适的条件下环化得到：链中带杂原子的1,4-二羰基化合物可用-卤代酮氨解得-氨基酮，然后再与相应酸酐和酰氯反应制得。2，5-二苯基噁唑2,4,5-三苯基咪唑2,5-二甲基噻唑7.4 二嗪环系的合成二嗪环系的合成 1.哒嗪环的合成哒嗪环的合成哒嗪环最重要的合成方法是用1,4-二羰基化合物二羰

6、基化合物与肼肼（或取代的肼）缩合，然后脱氢制备： 2.嘧啶环的合成嘧啶环的合成嘧啶环可用1,3-二羰基化合物二羰基化合物与下列化合物缩合制备： 常用的1,3-二羰基化合物为丙二酸酯，-酮酸酯，-二酮、氰乙酸酯等，其一般式为：尿 素urea硫脲thiourea胍guguanidine脒amidine 用各种不同的1，3-二羰基化合物二羰基化合物进行反应，可以得到不同的嘧啶衍生物嘧啶衍生物，例如丙二酸二酯与尿素在乙醇钠作用下可得巴比妥酸巴比妥酸：巴比妥酸巴比妥酸是一个平衡体系，可发生互变异构，形成芳香体系，能溶于NaOH,具有酸性，故称巴比妥酸。 将巴比妥酸用三氯氧磷处理，羟基均被氯取代，然后再用

7、HI还原，或用催化剂将氯除掉，即得嘧啶嘧啶本身： 利用这两个反应，可以使环上的羟基转为氯后还原除掉。 3.吡嗪环的合成吡嗪环的合成吡嗪环可以由-氨基酮或醛自行缩合，或邻二胺与1,2-二羰基化合物缩合，先生成二氢吡嗪，然后由空气自动氧化脱氢或催化脱氢，得吡嗪环：空气7.5 吲哚环系的合成吲哚环系的合成 例如： 如果要制吲哚吲哚本身，须用丙酮酸的苯腙反应，形成2-吲哚甲酸，然后脱羧得到吲哚：7.6 喹啉和异喹啉环系的合成喹啉和异喹啉环系的合成 1.Skraup（斯克劳普）合成法（斯克劳普）合成法是喹啉及其衍生物最重要的合成方法将苯胺（或其他芳胺）、甘油、硫酸和硝基苯（相应于所用的芳胺）、氧化剂（五

8、氧化二砷或三氯化铁）放在一起进行反应，所有反应可以在同一体系内完成，产率很高。甘油受到硫酸的作用失水生成丙烯醛丙烯醛和苯胺发生Michael加成生成-苯氨基丙醛，然后通过醛的烯醇式在酸的催化下发生失水作用，关环生成二氢化喹啉二氢化喹啉受到硝基苯的氧化作用，失去一分子氢芳构化得到喹啉。若苯胺环上间位有给电子基团，主要在在给电子基团对位关环，得到7-取代喹啉；若苯胺环上间位有吸电基团，主要在吸电子基团邻位关环，得到5-取代喹啉。硝基苯硝基苯Skraup反应只有当反应剧烈时，才能得到较好的产量，但反应过于猛烈，有时又较难控制，故有很多改进的方法，如加硫酸亚铁等缓和剂可使反应顺利进行。若用，-不饱和醛

9、或酮代替甘油，或用饱和醛先发生羟醛缩合得到，-不饱和醛再进行反应，其结果是一样的：浓浓 2.Combes（康布斯）合成法（康布斯）合成法用芳胺芳胺与1,3-二羰基化合物二羰基化合物反应，首先得到高产率的-氨基烯酮，然后在浓硫酸作用下，羰基氧质子化，然后带正电性的羰基碳原子向氨基邻位的苯环碳原子进行亲电进攻，关环后，再失去水得到喹啉：关环的位置与上法中相同。浓浓 3.Bischler-Napieralski（毕歇尔（毕歇尔-钠皮尔拉斯基）合成法钠皮尔拉斯基）合成法是合成1-取代异喹啉最常用的方法苯乙胺与羧酸或酰氯形成酰胺在失水剂作用下，失水关环脱氢得1-取代异喹啉化合物Pictet-Gams（皮克特-盖穆斯）改进了这个方法，用-甲氧基或-羟基苯乙胺衍生物进行反应，首先酰化，得到的酰胺失去甲醇或水，得到不饱和酰胺，再关环，直接得到异喹啉的衍生物：四氢合萘四氢合萘1907.7 嘌呤环系的合成嘌呤环系的合成嘌呤嘌呤环系可看作是由嘧啶嘧啶和咪唑咪唑并合而成的并环体系是两个平衡异构体形成的平衡体系 Traube（陶贝）合成法（陶贝）合成法是合成嘌呤环系的重要方法以合成尿酸为例：尿素和氰乙酸酯缩合