病毒性肝炎研究进展

1、施光峰施光峰复旦大学附属华山医院传染科复旦大学附属华山医院传染科 慢性乙肝病毒感染的全球分布情况慢性乙肝病毒感染的全球分布情况在亚洲在亚洲 50% 的的 HBeAg阳性慢乙肝患者有前阳性慢乙肝患者有前C区变异区变异19%21%16%11%20% 感染率高。感染率高。 通常为围产期或幼儿期感染。通常为围产期或幼儿期感染。 同时感染其它嗜肝病毒同时感染其它嗜肝病毒。亚太地区慢性乙肝病毒感染的特点亚太地区慢性乙肝病毒感染的特点慢性乙肝病毒感染的自然史慢性乙肝病毒感染的自然史30 - 50 年年死亡死亡Adapted from Feitelson, Lab Invest 1994冰山疾病冰山疾病潜伏期

2、长潜伏期长发病率高发病率高危害大危害大哪些人群需要筛查哪些人群需要筛查HBV感染感染? ?出生出生于高于高发地发地区的区的人群人群同性恋患者吸吸毒毒者者血血液液透透析析患患者者HIVHIV感感染染患患者者妊妊娠娠妇妇女女有家有家属史属史的家的家庭成庭成员员与乙与乙肝患肝患者有者有性接性接触者触者上述人群中上述人群中HBV血清标志物的发生率血清标志物的发生率人人 群群HBVHBV血清标志物的发生率血清标志物的发生率(%)(%)HBsAg（）（）所有标志物出生于高发地区的人群出生于高发地区的人群 13 70-8513 70-85同性恋患者同性恋患者 6 35-806 35-80吸毒者吸毒者 7 6

3、0-80血液透析患者血液透析患者 3-10 20-80HIV HIV 感染患者感染患者 8-11 89-908-11 89-90妊娠妇女妊娠妇女 0.4-1.5 有家属史的家庭成员以及有家属史的家庭成员以及 与乙肝患者有性接触者与乙肝患者有性接触者 3-6 30-603-6 30-60 HBV 感染的定义感染的定义 与诊断标准的共识与诊断标准的共识 (NIH)定定 义义1 1、慢性乙肝、慢性乙肝: : HBVHBV持续感染引起肝内慢性坏死炎症，持续感染引起肝内慢性坏死炎症，分为分为eAg+eAg+和和eAg-eAg-的慢性乙肝。的慢性乙肝。2 2、非活动的、非活动的HBsAgHBsAg携带状态

4、携带状态: : 肝内持续肝内持续HBVHBV感染但感染但没有明显进行性坏死炎症。没有明显进行性坏死炎症。3 3、缓解乙肝、缓解乙肝: : 先前有先前有HBVHBV感染但目前没有活动性病感染但目前没有活动性病 毒感染和疾病的病毒学、生化学或组织学的依据。毒感染和疾病的病毒学、生化学或组织学的依据。4 4、乙肝的急性恶化或复发、乙肝的急性恶化或复发: :ALTALT间隙性升高超过正常间隙性升高超过正常上限的上限的1010倍和超过基线的倍和超过基线的2 2倍倍. .5 5、乙肝的再活动、乙肝的再活动: :原来认为是静止的原来认为是静止的HBsAgHBsAg携带状态携带状态 或缓解乙肝的患者肝内再次出

5、现活动性坏死炎症或缓解乙肝的患者肝内再次出现活动性坏死炎症. .6 6、HBeAgHBeAg清除清除: : 先前先前HBeAg+HBeAg+者者HBeAgHBeAg丢失丢失7 7、HBeAgHBeAg血清转换血清转换: :先前先前HBeAg+HBeAg+和抗和抗HBe-HBe-者出现者出现 HBeAgHBeAg丢失和抗丢失和抗HBe+, HBe+, 血清血清HBV DNAHBV DNA下降至下降至 106 1. HBsAg+ 6月月 2. 2. 血清血清HBV DNA 10HBV DNA 105 5copies/mlcopies/ml 3. 3. 持续或间隙性持续或间隙性ALT/ASTALT/

6、AST水平的升高水平的升高 4. 4. 肝活检提示慢性肝炎肝活检提示慢性肝炎( (坏死炎症评分坏死炎症评分4)4)非活动的非活动的HBsAgHBsAg携带状态携带状态: : 1. HBsAg+ 6 1. HBsAg+ 6月月 2. HBeAg-,2. HBeAg-,抗抗HBe+HBe+ 3. 3. 血清血清HBV DNA 10HBV DNA 105 5 copies/mlcopies/ml 4. ALT/AST 4. ALT/AST水平持续正常水平持续正常 5. 5. 肝活检证实无明显的肝炎肝活检证实无明显的肝炎( (坏死炎症评分坏死炎症评分4)10HBeAg+, HBV DNA105 5co

7、pies/mlcopies/ml但但ALTALT正常者正常者: : ALT 1 ALT 1次次/3-6m/3-6m 若若ALT1-2xULN,ALT1-2xULN,复查复查ALT 1ALT 1次次/1-3m/1-3m 若若ALT2xULNALT2xULN达达3-6m, HBeAg+, HBV DNA103-6m, HBeAg+, HBV DNA105 5copies/mlcopies/ml者者, , 需要肝活检和治疗需要肝活检和治疗 在这些人群中需要筛查在这些人群中需要筛查HCCHCC 不活动的不活动的HBsAgHBsAg携带者携带者: : ALT 1 ALT 1次次/6-12m/6-12m

8、若若ALT1-2xULN,ALT1-2xULN,检查血清检查血清HBV DNAHBV DNA水平并排除其他肝病水平并排除其他肝病 在这些人群中需要考虑筛查在这些人群中需要考虑筛查HCCHCCHBVHBV感染的预防感染的预防对携带者就如何防止对携带者就如何防止HBVHBV传播的问题给予咨询传播的问题给予咨询与携带者有性接触或家庭接触者应该检测与携带者有性接触或家庭接触者应该检测HBVHBV (HBsAg (HBsAg 和抗和抗HBs)HBs)，如果阴性，接受乙肝疫苗。，如果阴性，接受乙肝疫苗。HBVHBV感染母亲的新生儿应接受感染母亲的新生儿应接受HBIGHBIG、出生时接受、出生时接受乙肝疫苗

9、并全程接种。乙肝疫苗并全程接种。处于处于HBVHBV感染的高危人群，如感染的高危人群，如HBsAg+HBsAg+母亲的新生儿、母亲的新生儿、 健康护理人员和血透患者应接受对疫苗反应的检测。健康护理人员和血透患者应接受对疫苗反应的检测。 新生儿：新生儿：3-93-9月月 健康护理人员：健康护理人员：1-61-6月月 血透患者：每年一次血透患者：每年一次 慢性乙肝的治疗慢性乙肝的治疗关键问题关键问题治疗的疗程治疗的疗程治疗的目标治疗的目标评估临床反应评估临床反应的标准化的标准化治疗反应的定义、治疗反应的定义、提供优化的治疗方案提供优化的治疗方案抗病毒治疗应答的定义抗病毒治疗应答的定义应答类型应答类

10、型 指指 标标生化学应答生化学应答(BR) ALT下降至正常下降至正常病毒学应答病毒学应答(VR) 血清血清HBV DNA下降至下降至105 copies/ml， HBeAg消失消失组织学应答组织学应答(HR) 组织学活性指数下降组织学活性指数下降2点点完全应答完全应答(CR) 生化学应答生化学应答+病毒学应答病毒学应答 +组织学应答组织学应答+HBsAg消失消失主要目标主要目标 清除或永久性抑制清除或永久性抑制HBVHBV。短期目标短期目标 减轻肝脏炎症，防止肝脏失代偿的发生。减轻肝脏炎症，防止肝脏失代偿的发生。 确保治疗结束时或治疗结束后确保治疗结束时或治疗结束后6 61212个月个月 H

11、BV-DNAHBV-DNA阴转（阴转（HBeAg+HBeAg+者，者，HBeAgHBeAg血清血清 转换），转换），ALTALT恢复正常。恢复正常。长期目标长期目标 防止肝炎复发导致肝脏失代偿，防止肝硬化防止肝炎复发导致肝脏失代偿，防止肝硬化 进展和肝癌发生，延长生存期。进展和肝癌发生，延长生存期。慢性乙肝治疗的目标慢性乙肝治疗的目标应答时限应答时限治疗治疗On-therapy维持应答维持应答Off-therapy治疗结束治疗结束6M持久应答持久应答12M持久应答持久应答SR-6SR-12治疗结束时应答治疗结束时应答End of TreatmentMaintained目前被世界医学界公认的慢性

12、乙肝治疗途径为：目前被世界医学界公认的慢性乙肝治疗途径为： 抗病毒抗病毒 免疫调节免疫调节 保肝保肝 抑制胶原活动（抗纤维化）抑制胶原活动（抗纤维化） 上述四种途径的综合疗法上述四种途径的综合疗法关键：关键：抗乙肝病毒（），抗乙肝病毒（）， 有效抑制的复制，阻止病情的发展有效抑制的复制，阻止病情的发展治疗药物-干扰素干扰素核苷类似物核苷类似物1-胸腺素和其它免疫调节药物胸腺素和其它免疫调节药物传统中药和中药制剂传统中药和中药制剂 -干扰素干扰素抗病毒、抗增殖和免疫调节作用。抗病毒、抗增殖和免疫调节作用。推荐剂量和疗程：推荐剂量和疗程：5mu,5mu,或或10mu10mu，tiw, 4-tiw,

13、 4-6m6m。-干扰素对抑制干扰素对抑制HBVHBV复制以及缓解肝脏疾复制以及缓解肝脏疾病是有效的。病是有效的。各类慢性乙肝患者对各类慢性乙肝患者对-干扰素的疗效是不干扰素的疗效是不同的。同的。 1515项临床试验用项临床试验用IFNIFN治疗后持续反应率治疗后持续反应率0%5%10%15%20%25%30%35%40%37%17%33%12%8%2%HBV DNAHBeAgHBsAgIFN对照组对照组(Adapted from Wong et al)对干扰素治疗无反应者对干扰素治疗无反应者对对IFNIFN无无反应者反应者再单独再单独 用用IFNIFN，治疗反治疗反应率低应率低对对IFN治疗

14、无反应的预测因素治疗无反应的预测因素血清血清ALT水平正常水平正常血清血清HBV DNA水平高水平高核心启动子或前核心启动子或前C区变异区变异(HBeAg-)儿童期感染儿童期感染失代偿性肝病失代偿性肝病疾病或治疗引起的免疫抑制疾病或治疗引起的免疫抑制合并合并HDV或或HIV感染感染男性男性轻到中度肝病轻到中度肝病亚州人亚州人核苷类似物核苷类似物泛昔洛韦能抑制HBV的复制，但期临床试验发现其作用有限。拉米夫定已被证实抑制HBV复制非常有效。阿德福韦和恩替卡韦也显示出抑制HBV复制的有效性和安全性。依曲西他平(emtricitabine)、克拉夫定(clevudine)、L-脱氧胸腺嘧啶(Ldt)

15、和其它新的核苷类似物正处在不同的评估阶段。拉米夫定对HBeAg +/ HBeAg -，HBV-DNA+患者，拉米夫定在抑制HBV-DNA复制、ALT复常和改善肝组织学方面是有效的。血清转换率HBeAg血清转换率与治疗前ALT水平相关。 HBeAg +， HBV-DNA+患者， 拉米夫定 100mg，qd，12m， 治疗前ALT HBeAg血清转换率（对照组） 5ULN 64%（14%） 2-5ULN 26%（ 5%） 2ULN 5%（ 2%）延长治疗期可增加HBV-DNA消失、HBeAg血清转换的比例。 治疗前ALT2ULN 治疗期 HBeAg血清转换率 3y 65% 5y 77%HBeAg+

16、HBeAg+慢乙肝患者对慢乙肝患者对IFNIFN和拉米夫定和拉米夫定 抗病毒治疗反应的比较抗病毒治疗反应的比较干扰素干扰素拉米夫定拉米夫定12-24 W对照组52W对照组HBV DNA消失 37% 17% HBeAg消失 33% 12% 17-32% 6-11%HBeAg血清转换 18%的差异 16-18% 4-6%HBsAg消失 7.8% 1.8% 1% 0ALT复常 23%的差异 41-72% 7-24%变异拉米夫定治疗69m后，开始出现拉米夫定耐药的HBV变异。耐拉米夫定的HBV株，为多聚酶基因发生突变，称为YMDD变异。变异发生率随着治疗期的延长而升高。治疗5y， YMDD变异发生率约

17、70%。YMDDYMDD变异的发生率变异的发生率1 1年年 14142 2年年 38383 3年年 49494 4年年 66665 5年年 6969 拉米夫定耐药患者的治疗1、疗效（基于临床评价、疗效（基于临床评价、ALT、HBV DNA 水平）稳定时，继续拉米夫水平）稳定时，继续拉米夫定治疗；定治疗；2、终止治疗并监测肝炎爆发；、终止治疗并监测肝炎爆发；3、换用阿德福韦等能够有效抑制拉米夫定、换用阿德福韦等能够有效抑制拉米夫定 耐药性耐药性HBV的其它抗病毒药物。的其它抗病毒药物。慢乙肝抗病毒治疗的慢乙肝抗病毒治疗的趋势与展望趋势与展望 理想的抗乙肝病毒药，至少应具有下列特点：理想的抗乙肝病

18、毒药，至少应具有下列特点：1）具有很强抑制具有很强抑制HBVHBV复制的效力：复制的效力：服药后病人血清内病毒载量至少下降 2 log103 log10以上。2 2）安全性好：）安全性好：长期服用毒性低，药物相关严重不良反应发生率很低，无致癌或致畸作用。3 3）作用持久，停药后发生反跳少。）作用持久，停药后发生反跳少。4 4）耐药性低：）耐药性低：HBV发生耐药性变异株的机率低。5 5）同时具有激活宿主抗病毒免疫应答的能力。）同时具有激活宿主抗病毒免疫应答的能力。6 6）可最终清除体内病毒，）可最终清除体内病毒，特别是能清除肝细胞和单个细胞内HBV的cccDNA。 目前开发的几种核苷类新药与理

19、想的药物目前开发的几种核苷类新药与理想的药物 尚有相当差距，尚有相当差距，但如能合理联合应用，包括： 与其他免疫调节剂的配合，仍可能取得较好的疗效。到2002年底，进入临床试验的核苷类药物有：阿德福韦阿德福韦、恩替卡韦恩替卡韦、依曲西他平、Ly582563(又称MCC-478）、克力夫定、 L-Fd4C、LdT和val LdC、AM365和DAPD。 阿德福韦阿德福韦(Adefovir dipivoxil)已被美国FDA批准(2002年9月)上市，2003年9月在香港上市。 恩替卡韦恩替卡韦(Entecavir)国内已完成I、II期临床试验，现已启动III期临床试验。在国外已基本完成III期临床试验。阿德福韦和恩替卡韦在抑制HBV复制方面显示出其有效性和安全性。能有效地抑制HBV-YMDD变异株的复制。阿德福伟阿德福伟10 mg/day x 48W 组织学组织学 53（25 HBV DNA 210 400 cps/m