质量风险管理程序子

1、目 录1 目的22 范围23 依据标准、法规与指南24 术语25 职责26 程序37 文件发放范围及数量78 附录79 记录（附后）710 文件变更历史7受控级别：机密起草人审核人审核人审核人批准人部门姓名签名日期复审日期 年 月 日前发放编号1 目的规范公司产品质量风险评价的启动、评估、控制、通报和回顾，减少产品质量风险，确保产品质量。2 范围本程序适用于公司内与质量有关的风险管理。3 依据标准、法规与指南药品生产质量管理规范兽药生产质量管理规范ICH Q7ICH Q94 术语4.1 产品生命周期（product lifecycle）：一个产品从初期研发、批准上市前后、直到产品终止的所有阶段

2、。4.2 质量风险管理（quality risk management）:贯穿产品生命周期的药品质量风险的评估、控制、通报和回顾的系统化过程。4.3 风险（risk）：危害发生的可能性及其严重性的组合。4.4 风险认可（risk acceptance）:接受风险的决策。4.5 风险分析（risk analysis）：和被确定的危害源有关的风险的分析。4.6 风险评估（risk assessment）：对信息进行综合处理的系统化过程，支持风险管理过程中的风险决策。4.7 风险通报（risk communication）:在决策者和其他利益相关者之间关于风险和风险管理方面信息的交换或共享。4.8

3、风险控制（risk control）:实施风险管理决策的行为。4.9 风险评价（risk evaluation）:用定性或定量的方法，将被评估的风险与即定的风险标准进行比较，以确定风险的显著性。4.10 风险鉴定（risk identification）：根据风险提问或问题描述，系统地使用信息来鉴定潜在危害源。4.11 风险管理（risk management）：系统地运用质量管理的政策、程序和方法进行风险评价、控制和通报。4.12 风险降低（risk reduction）：采取措施减少危害发生的可能性和严重程度。4.13 风险回顾（risk review）：在风险管理过程中，考虑新的知识和经

4、验的一个步骤。5 职责5.1 QA部负责组织各单位进行产品的质量风险分析和评估。5.2 各生产单位负责所生产产品的质量风险的控制、通报、回顾和再评估。6 程序6.1 质量风险管理适用于产品的整个生命周期的各个环节和时间节点。6.2 质量风险管理的原则是：制药企业质量风险评估的最终目的在于保护患者的利益；质量风险管理程序实施的力度、形式和文件的要求应科学合理，并与风险的程度相匹配。6.3 质量风险管理的基本流程:启动质量风险管理过程风险评估风险识别风险分析风险评价风险控制风险降低风险接受风险管理工具风险通报风险通报风险管理程序的输出/结果风险回顾风险认可风险事件不可接受可接受6.4 质量风险管理

5、启动6.4.1 质量风险管理启动的时机。a. 引入新的产品时；b. 出现偏差并采取纠正预防措施时；c. 出现变更时；6.4.2 收集并确定显在及潜在的风险及风险假设。6.4.3 收集并确定显在及潜在的危害源的信息和资料。6.4.4 确定评估方法和可接受标准。6.4.5 建立风险评估的领导机构并提供必要的资源。6.4.6 制定风险管理的日程计划和预期结果。6.5 质量风险评估 质量风险评估包括对危害源的识别、鉴定和这些危害源造成的风险的分析和评价。6.5.1 质量风险的识别和鉴定对质量风险评估的对象分正常和故障两种状态分别进行明确的问题描述和风险疑问，确定可能的风险并形成风险清单。为清楚地确定风

6、险，至少但不仅限于以下四个问题应被提及：a. 什么可能出错；b. 出错的可能性有多大；c. 结果是什么（严重程度）d. 有时，应明确监测发现的难易程度（可预知性）6.5.2 风险分析根据风险清单，对可能造成风险的每个事件进行定量或定性分析，风险分析时包括但不仅限于以下方面：a. 能量危害和形成因素² 电力² 压力² 真空² 蒸汽² 热水² 冷媒² b. 生物学危害及其形成因素² 生物污染² 不正确的配方² 毒性² 降解² c. 环境危害及其形成因素² 生产、储存或运

7、输偏离预定的环境条件² 意外的机械破坏² 污染² d. 与产品使用有关的危害和形成因素² 不适当的标记² 不适当的操作说明² 不适当的先决条件技术说明² 由不熟练/非专业人员使用² 合理可预见的误用² 与其它的不相容性² e. 功能性失效引起的危害和形成因素² 不适当的包装，引起产品的污染和变质² 稳定性问题（在储存中、运输中、使用中、容器第一次打开后）² 批次的不均匀性，批次与批次之间的不一致² 过有效期² 进行质量风险分析时，对于任何一个风险

8、，可从5M1E（人、机、料、法、环、测）六个方面进行分析。6.5.3 风险评价对每个已判定的危害，应使用风险管理计划中规定的准则，决定一个或多个风险是否可接受，风险评价的结果应有记录。风险评价可采用定量或定性的方法。在进行风险分析的过程中，数据收集的可靠性决定了风险评价的质量。数据收集过程中的不确认性的来源主要有：认识上的差距（如：对工艺理解上的差距）；危害来源判断上的差距（如：工艺的失败模式、变异源）；问题发现概率判断上的差距（如：因经验或熟练程度不同造成的对发生概率的认识差异）。6.6 质量风险控制6.6.1 根据对风险严重程度的评估结果，分别采取措施进行控制，以降低风险至可接受水平。风险

9、控制可集中在以下问题：a. 风险是否在可以接受的水平以上？b. 怎样才能降低、控制或消除风险？c. 在利益、风险和资源间合适的平衡点是什么？d. 作为鉴定风险结果而引入的新的风险是否处于受控状态或可接受状态？6.6.2 当质量风险超过了可接受水平时，降低质量风险的措施可从降低危害发生的可能性和危害发生的严重性入手，提高危害发现能力的过程也可作为风险控制的一部分。6.6.3 降低质量风险的措施有：a. 通过产品的开发和设计取得固有安全性b. 产品本身或在生产过程中的防护措施c. 告知安全性信息6.6.4 对于所采取的质量风险控制措施及其实施的有效性，应采用验证的方式进行确认。6.6.5 采取质量

10、风险控制措施后的任何剩余风险，都应使用风险管理计划中规定的准则进行评价，确认在可接受的范围内，如果剩余风险仍不在可接受范围内，则应采取进一步的风险控制措施。 如果剩余质量风险不可接受，且本公司无其它控制措施，则应收集和评审有关预期受益，以便决定受益是否超过剩余风险。如果受益超过剩余风险，可以认为已经采取了最佳的质量风险管理策略，质量风险已降低到可接受水平。6.6.7 在采取降低质量风险的措施中，可能会引入新的风险或增加已有风险的严重性或发生的可能性，因此需要对新增加的风险和风险发生的可能性或严重性造成增加的原有风险重新进行评价。6.7 质量风险通报在质量风险管理过程中，对于影响产品质量的任何风

11、险，参与者应在公司内部进行通报，以便更好地对风险进行控制。当与相关方有约定或有必要时，应将质量风险及时通报给相关方。当发生法律法规规定的需要向药政管理当局通报的风险时，应根据相关规定和程序进行通报。质量风险通报的内容至少包括：质量风险是否存在及其本质、形式、可能性、严重性、可接受性、处理方法、检测能力或其它。6.8 质量风险回顾6.8.1 每年应接合新的知识和经验对所有产品的质量风险进行回顾。6.8.2 质量风险回顾的信息来源有：a. 生产过程中的新知识、新经验和新趋势；b. 发布的新标准；c. 科学技术资料；d. 已在使用中的类似产品的资料（包括已公布的事故报告）；e. 由典型使用者进行的适

12、用性报告；f. 临床证据；g. 适当的调研结果；h. 专家意见；i. 外部质量评定。6.8.3 对质量风险回顾周期内的信息进行评价，包括：a. 是否有事先未认知的危害出现；b. 是否有某项危害造成先前被估计的一个或多个风险不再是可接受的；c. 先前的评定是否失效。如果出现以上任何一种条件，则质量风险回顾的结果应作为风险再评价过程的输入，进行质量风险的再评估。6.9 质量风险管理的过程应进行记录。应对每个危害提供风险分析、风险评价、风险控制措施的实施和验证，以及剩余风险的接受评定的全部可追溯性。6.10 质量风险的评价方式质量风险评价可以采用定性法及定量法进行评价。定性评价是由具有一定经验的人对

13、所面临的风险进行感性评价，确定风险的大小并采取一定的措施。定量评价是指利用风险管理工具对所面临的风险进行定量评价，以确定风险的大小并采取一定的措施。6.11 质量风险评价方案/报告 质量风险评价方案编码（Risk Analysis Program，RAP）XXXX-RAP-XXXX-XX序列号单位代码 质量风险评价报告编码（Risk Analysis Report，RAR）XXXX-RAR-XXXX-XX序列号单位代码7 文件发放范围及数量共印刷31份。8 附录8.1 风险管理工具8.1.1 失败模式与影响分析（FMEA）（附录一）8.1.2 过失树分析（FTA）（附录二）8.1.3 危害分析

14、和关键控制点（HACCP）（附录三）8.2 进行质量风险管理的潜在机会（附录四）8.3 质量风险管理计划（附录五）9 记录（附后）XXX质量风险评价一览表（XXXX-QA-047-01）10 文件变更历史版本号实施日期变更描述变更人00附录一： 失败模式与影响分析（FMEA）失败模式与影响分析（FMEA）是一种对工艺的失败模式及其对结果/或产品性能的可能产生的潜在影响的评估。一旦失败模式被建立，风险降低就可被用来消除、减少或控制潜在的失败，这有赖于对产品和过程的理解。FMEA合理地对复杂过程进行分析，将其分解为可操作的步骤。在总结重要的失败模式、引起这些失败的因素和这些失败的潜在后果方面，FM

15、EA是一个强有力的工具。潜在的应用领域：FMEA可被用来排列风险的优先次序，监控风险控制行为的效果。FMEA可被用于设备和设施中，也可用于分析生产过程以确定高风险步骤或关键参数。FMEA的评价结果是每一种失败模式的相对的风险性“分数”，这种“分数”被用于评价风险模式的等级。基于FMEA模式的定量风险评估工具（风险评估定级）：风险程度计算公式： = F x D x IF,D,I: 15级，其中：F 发生的概率:经常发生？多长时间发生一次？1为概率低，5为概率高。1 稀少，发生频次小于1次/10年 2 不太可能发生，发生频次1次/5年1次/10年 3 可能发生，发生频次1次/年1次/5年 4 很可

16、能发生，发生频次1次/季度1次/年 5 经常发生，发生频次小于1次/季度D 监测或发现的难易程度：1为易发现，5为难发现。 1 直观就能发现 2 需要凭经验才能发现 3 需要借助检测才能发现 4 借助检测较难发现 5 难以发现I 质量影响程度：1为质量影响低，5为质量影响严重。 1 可忽略 2 微小 3 中等4 严重5 毁灭性当FDI均参与值计算时，=（18）低风险；=（935）中等风险；=（36125）高风险；当FI参与值计算，D不参与值计算时，=（15）低风险；=（69）中等风险；=（1025）高风险；附录二： 过失树状分析（FTA）过失树状分析（FTA）是对产品或工艺的功能性缺陷进行假设

17、的分析方法。FTA是用于确定引起某种假定错误和问题的所有根本性原因的分析方法，这种方法一次评价一个系统（或子系统）错误，但是它也能通过识别因果链将多个导致失败的原因结合起来。这个结果可以通过失败模式的树状图形式来表示，在树状图的每一级，失败模式的结合方式通过逻辑符合（AND OR等）来描述。FTA依赖于专家们对工艺的理解。潜在应用领域：这种方法可被用于建立一个途径以找到错误的根源，在对投诉或者偏差进行调查时，可以利用FTA充分了解造成错误的根本原因，确保针对性的改进方法能根本性地解决一个问题，而不引起其它问题。过失树状分析是一个评价多种因素如何影响一个既定结果的好方法。FTA的分析结果即包括了

18、对错误模式的一种形象化描述，又包括了对每一个错误模式发生可能性的量化评估。附录三： 危害分析和关键控制点（HACCP）HACCP是一个系统的、前瞻性的和预防性的用于确保产品质量、可靠性和安全性的方法。它是一个结构化的方法，应用了技术和科学的原理来分析、评估、预防和控制风险或与设计、开发、生产和产品使用有关的危害的风险效应。HACCP由下述七步组成：1) 进行危害源分析并为过程的每一步确定预防性措施；2) 确定关键控制点；3) 设立关键控制限度；4) 建立关键控制点的监控体系；5) 建立相应的整改措施，以便当监控体系发现关键控制点超出受控状态时采取必要的行动；6) 建立体系，证实HACCP系统有

19、效运行（程序化）；7) 建立文件保存系统。潜在应用领域：HACCP可以用来确定和管理与物理、化学和生物学危害源（包括微生物污染 ）有关的风险。当对产品和工艺的理解足够深刻、足以支持风险控制点的设定时，HACCP是最有效的。HACCP分析的结果是一种风险管理工具，有助于监控生产过程中的关键点。附录四 进行质量风险管理的潜在机会1) 全面质量管理中的质量风险管理a. 文件记录回顾现有的管理要求的诠释和应用。确定是否需要SOP和/或扩展SOP内容，指南等的内容。b. 培训及教育根据员工的教育背景、工作经历和工作习惯，以及以往培训的定期回顾（如：有效性），以确定初始培训或继续培训的需求。确定员工能可靠

20、地实施某一操作，并不会对产品质量产生负面影响所需要的教育背景，工作经历，资格和身体条件。c. 质量缺陷提供依据，以确定、评价、沟通可疑的质量缺陷、投诉、趋势、偏差、调查、OOS结果等对质量的潜在影响，投诉、趋势、偏差、调查以及超标数据结果等的基础。对重大质量缺陷，和药政部门一起进行风险沟通，并决定采取适当的措施(如召回)。d. 审计/检查考虑以下因素，决定内部和外部审计的频率和范围ü 现有的法规要求；ü 企业整体的合规性及其历史情况；ü 企业的质量风险管理的结果；ü 企业的复杂性；ü 生产工艺的复杂性；ü 产品的复杂性和临床意义的显著

21、性；ü 质量缺陷的数量和严重程度(如：召回)；ü 以往审计/检查的结果；ü 建筑、设施设备、工艺、关键人员的重大变动；ü 某一产品生产历史(如：频率、产量、批数)；ü 官方实验室的检测结果。e. 定期回顾ü 在产品质量回顾中对数据的趋势结果进行选择、评价和分析；ü 分析监测数据(如用于评价是否需要再论证和取样变更)。f. 变更管理/ 变更控制ü 根据药品研发和生产过程中积累的知识与信息进行变更研究，根据药政部门的要求进行申报；ü 评价变更对最终产品造成的可能影响；ü 评价厂房设施，设备，物料，生

22、产工艺或进行技术转移的变更对产品质量的影响；ü 决定在变更实施之前所应采取的措施，如附加的检测，(再)确认，(再)验证，与管理者沟通等。2) 研发中的质量风险管理a. 选择最优化的产品设计和工艺设计；b. 全面了解产品性质（如粒度分布，水分，流动性）、工艺选择和工艺参数，以便进一步了解产品特性；c. 评价原料、溶剂、药物活性成份(API)的起始原料，API本身，辅料及包装材料的重要性；d. 建立适当的标准和控制措施；e. 减少质量属性的波动；f. 减少产品及物料的缺陷；g. 减少生产缺陷；h. 减少人为差错；i. 评价是否需要进行与扩大生产和技术转移有关的附加研究（如生物等效性，稳定

23、性试验）。3) 厂房，设备和公用设施的质量风险管理a. 厂房设施和设备的设计厂房和设施设计中合理的分区，如：ü 物流和人流；ü 污染最小化；ü 害虫控制防治措施；ü 防止混批； ü 开放型或密闭型设备；ü 为设备和容器选择与产品直接接触的材料(如不锈钢等级，垫圈和润滑剂的选择)；选择合适的动力(如，蒸汽，气体，电源，压缩空气，加热，空气净化系统(HVAC)及水等)；ü 为相关设备选取合适的维护保养措施(如所建立零部件的库存的要求)。b. 设施卫生ü 防止产品受到包括化学的，微生物的和物理等环境危害的影响(如确定合适

24、的着装和更衣要求及卫生要求)。ü 保护环境(如人员与产品之间潜在的交叉污染)使之免于受到所生产产品的危害源的影响。c. 厂房/设备/设施的确认确定厂房，设施，生产设备和/或实验室仪器(包括适当的校准方法)的确认的广度和深度。d. 设备清洁和环境控制ü 按照预期用途，分别作出不同措施和决定(如多品种对单品种，分批生产对连续生产)ü 确定可接受的清洁验证限度e. 校正和维护保养建立适当的校正和维护保养计划。f. 计算机系统和计算机控制设备选择计算机硬件和软件的设计方案(如模块，结构，容错性)确定验证的广度与深度，如ü 关键性能参数的确定；ü 要求与

25、设计的选择；ü 代码审核；ü 检测范围和测试方法；ü 电子记录和签名的可靠性。4) 物料管理中的质量风险管理a. 供应商和合同生产商的评估 对供应商和合同生产商进行全面的评估(如审计，供应商质量协议)b. 起始物料评估起始物料的波动而引起的差异和可能的质量风险(如放置时间，合成路线)。c. 物料使用ü 确定待检物料是否可以使用(如进入下一步的工序)；ü 确定返工，重新加工、收回退回的产品的使用是否合适。d. 贮存、物流和分销条件ü 对安排的适当性进行评估，以确保维持合适的贮存和运输条件(如温度（冷链管理），湿度和容器设计)；ü

26、; 维持基础设施(如确保适当的运输条件的能力，转运贮存，危险物料和受控制物料的处理和清关)；ü 提供适当信息以便确保产品/物料的可获得性(例如供应链的风险排行)。5) 生产部分的质量风险管理a. 验证ü 采用最差状况来确定验证的范围和程度(如：分析方法，工艺，设备和清洁方法)；ü 确定后续工作程度(如取样，监控以及再验证)；ü 对关键步骤和非关键步骤加以区分，对关键步骤进行验证，关键步骤应在验证范围内进行操作。b. 工序间取样与检验ü 评估生产过程中控制检验的频率和程度(如在受控的条件下减少检验)；ü 结合参数和实时释放来评估和为过程

27、分析技术(PAT)的使用提供依据。6) 实验室控制和稳定性研究中的质量风险管理a. 稳定性研究结合ICH及药政部门的相关指导原则来确定由贮存或运输条件的差异（如冷链管理）带来的对产品/中间体/原料质量的影响；b. 超标结果在超标结果的调查期间，确定可能的根本原因和相应的纠正预防措施。c. 复验期/失效期对中间体，辅料和起始原料适当的贮藏和检测是否足够进行评估。7) 包装和贴签中的质量风险管理a. 包装的设计设计外包装是为了保护内包装的产品(如，为了确保产品的真实性，标签应易识别)。b. 选择容器密闭系统确定容器密闭系统的关键性参数。c. 标签控制根据不同产品的标签以及标签的不同版本有潜在混淆的情况，确定标签控制程序。8) 持续改进中的质量风险管理在整个产品生命周期内确认评审和（再）评估产品的关键参数。附录五： 质量风险评价质量风险评价的文头格式可采用文件管理程序的文头格式质量风险评价方