ARB能否为患者带来与ACEI等同的临床获益

1、ACEI与ARB的异同从机制到疗效的来龙去脉.中国高血压病学现状中国高血压病学现状2013-06 公共科学图书馆-综合Plos One 纳入46239名年龄20岁中国受试者，以血压140/90mmHg或服用降压药作为高血压诊断标准成年人高血压总体发病率：26.60% 知晓率：45.00% 治疗率：36.20% 达标率：11.10%. 19501950利血平（利血平（19491949） 19601960 19701970 19801980 1990199020002000AT1AT1受体拮抗剂受体拮抗剂氢氯噻嗪（氢氯噻嗪（19581958）维拉帕米（维拉帕米（19631963）呋塞米（呋塞米（1

2、9641964）普奈洛尔（普奈洛尔（19651965）硝苯地平（硝苯地平（19751975）哌唑嗪（哌唑嗪（19771977）卡托普利（卡托普利（19811981）氯沙坦（氯沙坦（19951995）缬沙坦（缬沙坦（19971997）利尿剂利尿剂受体阻滞剂受体阻滞剂钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂ACEIACEI抗高血压药物的发展抗高血压药物的发展.常用的五大类降压药物钙通道阻滞剂CCB血管紧张素转换酶抑制剂ACEI受体阻滞剂BB血管紧张素受体拮抗剂ARB利尿剂Diuretic高血压.高血压类型 高血压二种类型: 肾素过多型(RAS激活)占人口总65% 钠-容量-占35%一种药物对某

3、种类型高血压有效,但此种药物如果用到另一种类型的高血压则无效相应的降压药物相应的降压药物RAS抑制剂抑制剂- ACEI, ARB, BB利尿减容剂利尿减容剂-利尿剂利尿剂, CCBRAS抑制剂对抑制剂对65%的大多数高血压患者有效的大多数高血压患者有效.高血压的病理机制交感神经系统交感神经系统肾素血管紧张素系统肾素血管紧张素系统总的人体水钠系统总的人体水钠系统病人一病人一病人二病人二病人三病人三. 高血压是一种心血管综合症，降压的同时，需要干预所有可逆性心血管危险因素、亚临床靶器官损害以及各种并存的临床情况。 2010年版中国高血压防治指南年版中国高血压防治指南.危险因素、靶器官损害的定义用于

4、分层的心血管危险因素用于分层的心血管危险因素靶器官损害（靶器官损害（TOD）收缩压和舒张压水平男性 55岁女性 65岁吸烟血脂异常（TC 6.5mmol/l, 250mg/dl或LDL-C 4.0mmol/l, 155mg/dl或HDLC 男性 1.0mmol/l, 女性 1.2mmol/l, 男性 40mg/dl, 女性 48mg/dl）早发心血管病家族史（男性 55岁，女性 38mm; Cornell 2440mm/ms;超声心动图：LVMI男性125g/m2, 女性110g/ m2）动脉壁增厚动脉壁增厚（颈动脉（颈动脉IMT0.9mm）或存在动脉粥样硬化斑块的超声证据或存在动脉粥样硬化斑

5、块的超声证据血肌酐轻度升高血肌酐轻度升高（男性115133mol/l，女性107-124mol/l男性1.3-1.5mg/dl，女性1.2-1.4mg/dl）微量白蛋白尿微量白蛋白尿（30-300mg/24h；白蛋白肌酐比值男性22mg/g，女性31mg/g男性2.5mg/mmol，女性3.5mg/mmol）糖尿病糖尿病并存临床情况（并存临床情况（ACC）空腹血糖7.0mmol/l（126mg/dl）餐后血糖11.1mmol/l（198mg/dl）脑血管病缺血性脑卒中脑出血短暂性脑缺血发作心脏病心肌梗死心绞痛冠状动脉血运重建充血性心力衰竭肾脏疾病 糖尿病肾病肾功能不全（血清肌酐男性133mol

6、/l，女性124mol/l，男性1.5mg/dl，女性1.4mg/dl）蛋白尿（300mg/24h）外周血管病变重度视网膜病变出血或渗出视乳头水肿.Willenheimer R et al. Eur Heart J. 1999;20:997 1008; Dahlf B. J Hum Hypertens. 1995;9(suppl 5): S37 S44; Daugherty A et al. J Clin Invest. 2000;105:1605 1612; Fyhrquist F et al. J Hum Hypertens. 1995;9 (suppl 5): S19 S24; Booz

7、 GW et al. Heart Fail Rev. 1998;3:125 130; Beers MH et al. eds The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories. 1999: 1682 1704; Anderson S.Exp Nephrol. 1996;4(suppl 1):34 40; Fogo AB. Am J Kidney Dis. 2000;35:179 188.肾小球滤过率蛋白尿醛固酮分泌肾小球硬化动脉粥样硬化血

8、管收缩血管过度增生内皮功能障碍左室肥厚纤维化重构细胞凋亡 血管紧张素血管紧张素和靶器官损害和靶器官损害.危险因素危险因素高血压高血压糖尿病糖尿病组织损伤组织损伤(冠心病等冠心病等)重构重构终末期病变终末期病变死亡死亡Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.血管紧张素血管紧张素 IIAng II在心血管事件链中的核心作用在心血管事件链中的核心作用血管功能障碍血管功能障碍血管病变血管病变靶器官功能异常靶器官功能异常(心衰、肾衰心衰、肾衰)氧化应激氧化应激/内皮功能障碍内皮功能障碍 靶器官损害靶器官损害.ACEI2010中国指南推荐最多

9、强适应症的降压药物中国指南推荐最多强适应症的降压药物中国高血压防治指南，中华心血管病杂志，中国高血压防治指南，中华心血管病杂志，2011，（，（39）7：579-616.ACEI与ARB的一些主要临床研究心衰 - ELITE II:治疗心衰，ARB没有比ACEI更多降低死亡率 Val-Haft： ARB在降低总死亡率方面与安慰剂相似, 仅更多 降低心衰住院率 CHARM：ARB治疗不能耐受ACEI的心衰患者有效，对舒张功能不全心衰，ARB不如ACEI心肌梗死 OPTIMAAL:治疗心梗，ARB没有比ACEI更多降低总死亡率，而且ACEI在降低心血管死亡率方面显著优于ARB VALIANT：大剂

10、量ARB取得常规ACEI疗效，ACEI+ARB疗效没有增加，但不良反应增加.ARB能否为患者带来与ACEI等同的临床获益Martin H.Strauss加拿大多伦多大学教授加拿大北约克总医院心脏科第八届询证降压论坛暨中外专家交流会。上海.“降低患者心血管死亡风险无疑是降压治疗的最主要终点。” Strauss 教授.ACEI的心血管保护作用优于ARBVALUE研究显示，与CCB相比，ARB类可使心梗相对风险上升19%。ARB-心梗悖论BPLTTC（降压治疗试验协作组），在欧洲高血压年会-2005上公布的荟萃分析结果表明，ACEI可使患者心梗及心血管死亡风险降低9%，而ARB则使此类事件风险增加7

11、%（）.ACEI的心血管保护作用优于ARBStrauss教授等对39项使用ACEI和11项使用ARB的临床试验进行了荟萃分析，结果表明，二者在显著降低卒中发生方面表现接近；ACEI可显著降低患者全因死亡、心血管死亡和心梗发生率，ARB没有上述作用且可使心梗发生率上升8%。（Circulation2006,114:838）.ACEI的心血管保护作用优于ARB一项纳入147020例患者荟萃分析结果显示，与安慰剂相比，ARB并不能给患者带来心梗以及心血管死亡终点的获益。（BMJ2011,342:2234）一项纳入108212例非心衰患者荟萃分析结果表明，与安慰剂相比，ACEI可使患者全因死亡风险降低

12、8.3%（），而ARB则没有此作用（）（JACC2013,61:131）.ACEI的心血管保护作用优于ARB一项纳入158998例高血压患者的荟萃分析结果显示，ACEI和ARB对高血压患者全因死亡率下降几乎完全源于ACEI这类药物带来的获益（总死亡率下降10%）。（Eur Heart J 2012,33:2088）.肾素-血管紧张素系统抑制剂作用机理阻阻断断ARBPepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. 肽链肽链内切酶内切酶血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖无活性肽无活性肽Ang-(1-7)Ang-(1-7)AT(1-7)受体受体AT1受体受体

13、血管紧张素原血管紧张素原肾素肾素 Ang IAng IIAT2受体受体AT3受体受体AT4受体受体血管收缩血管收缩增殖增殖基质形成基质形成醛固酮分泌醛固酮分泌血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖凋亡凋亡血管完整性血管完整性 PAI-1？血管舒张血管舒张 一氧化氮一氧化氮 前列腺素前列腺素 EDHF无活性肽无活性肽激肽原激肽原缓激肽缓激肽激肽释放酶激肽释放酶BK B2受体受体ACEACE ACEI ACEI抑抑制制抑抑制制.缓激肽缓激肽升高升高Ang-(1-7)Ang血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖纤溶增强纤溶增强抗氧化应激抗氧化应激血管收缩血管收缩增殖增殖纤溶减弱纤溶减弱氧化应激氧化应激 ACEI药理学机

14、制上多效性药理学机制上多效性 I 抑制缓激肽降解、促成抑制缓激肽降解、促成Ang(1-7)生成生成.缓激肽介导的缺血预适应助力ACEI心血管保护作用缓激肽是具有血管扩张作用的肽类物质。在人体缺血预适应过程中扮演重要的角色。有研究在患者进行心脏搭桥手术前，采用远端缺血的方法升高其体内缓激肽等保护性递质水平，随访年后发现，远端缺血预处理患者肌钙蛋白水平较未处理患者降低17%，死亡率也有降低趋势（）。（Lancet 2013 ,9892:597）. ACEI药理学机制上多效性药理学机制上多效性 II 对对AT2受体和受体和AT4受体的作用受体的作用阻阻断断ARBACE血管紧张素原血管紧张素原AngI

15、肾素肾素AngIlAT1受体受体AT2受体受体AT3受体受体AT4受体受体？血管收缩血管收缩增殖增殖基质形成基质形成醛固酮分泌醛固酮分泌血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖凋亡凋亡血管完整性血管完整性 PAl-1. ACEI药理学机制上多效性药理学机制上多效性 III 抑制基质金属蛋白酶（抑制基质金属蛋白酶（MMP）活性）活性 MMP可以使直接降解基质而削弱斑块纤维帽的强度，在斑块破裂中起重要作用。通过抑制MMP的活性已被证实可明显改善斑块的稳定性。 ACE和MMP两者的活性中心化学结构相似，都含有锌离子，ACE可以直接结合MMP，从而抑制MMP的活性。 ACEI具有稳定冠状动脉斑块的作用。.0102

16、0304050Higashi Y, et al . J Am Coll Cardiol. 2000;35:284-291.高血压患者高血压患者 (N=296) 未治疗组未治疗组 (N=47)最大前臂血流最大前臂血流(mL/min/100mL组织）组织） 血压正常血压正常 ACEI 钙拮抗剂钙拮抗剂 阻滞剂阻滞剂 利尿剂利尿剂 未治疗组未治疗组 ACEI组组 vs 钙拮抗剂组钙拮抗剂组 阻滞剂组阻滞剂组 利尿剂组利尿剂组 未治疗组未治疗组 ACEI药理学机制上多效性药理学机制上多效性 IV 改善血管内皮细胞功能改善血管内皮细胞功能.如何看待指南中将ARB与ACEI列与同等地位低偏倚临床研究：经过

17、良好设计的随机、双盲临床研究具有较高的证据等级高偏倚临床研究：开放性的临床研究Bangalore 等进行的研究表明，如果对CHARM、ELITE、LIFE等25项使用ARB的低偏倚临床研究进行荟萃分析，会发现ARB能够显著降低患者心衰和糖尿病的发病率，而对全因死亡、心梗等其他心血管事件没有显著影响；而在对另外12项高偏倚临床研究进行的荟萃分析中，ARB表现出更多的心血管保护作用，但仍然没有降低全因死亡、心梗、冠心病等高血压主要终点发生率。.如何看待ONTARGET研究ONTARGET是唯一ACEI和ARB的对比研究，研究结论认为ACEI和ARB在各方面的疗效是“等同”的，但实际上该研究只是统计

18、学上的“非劣效分析”，检验界值的设定仅基于HOPE一项研究结果，与美国FDA的标准计算值（同时考虑同类型的HOPE、EUROPA和PEACE三项研究）有明显差异。如果按照FDA的的标准进行统计分析，则该项研究的主要终点结果为阴性。因此，FDA评审专家并不认可ONTARGET研究的等效结论。对ARB的使用加上“ACEI不能耐受的高心血管风险患者”这一限定，即使获批这一高度限定的适应证也是评审专家综合考虑ACEI不能耐受患者的治疗需求后做出的认步。.ACEI心血管保护作用的剂量依赖性“对于能耐受的患者，我们提倡尽量使用较高剂量的ACEI，以实现更多的心脑获益。” Strauss 教授.Straus

19、s教授总结在降低高血压患者心梗和心血管死亡发生率方面，ACEI较ARB占据绝对优势。. ACEI评价的三个标准评价的三个标准生物利用度生物利用度组织潴留能力组织潴留能力组织蛋白亲和力组织蛋白亲和力. ACEI在血浆和组织中的相对亲和力在血浆和组织中的相对亲和力 血浆血浆 喹那普利拉喹那普利拉贝那普利拉贝那普利拉雷米普利拉雷米普利拉培哚普利拉培哚普利拉赖诺普利赖诺普利依那普利拉依那普利拉福辛普利拉福辛普利拉卡托普利卡托普利 组织组织贝那普利拉贝那普利拉喹那普利拉喹那普利拉雷米普利拉雷米普利拉培哚普利拉培哚普利拉赖诺普利赖诺普利依那普利拉依那普利拉福辛普利拉福辛普利拉卡托普利卡托普利高高低低Dzau VJ, et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L-20L.信达怡盐酸贝那普利盐酸贝那普利深圳信立泰药业股份有限公司深圳信立泰药业股份有限公司生物利用度生物利用度 贝那普利口服吸收迅速，达峰时间为半小时，口服至少吸收37%，进食不影响吸收量蛋白蛋白亲和力亲和力贝那普利和贝那普利拉与血清蛋白的结合率约为95%，对心肌组织、肾脏组织的血管紧张素转换酶的抑制率分别是89%、90%ACEI亲和